Tratamientos combinados inhaladospresente y futuro

Pedro García RamosDon Benito 8 de Marzo de 2013

Tratamiento del asma por grado de control

Fenotipo

I(Leve)

II(Moderado)

III(Grave)

IV(Muy grave)

Nivel de gravedad de GesEPOC

Fenotipo mixto EPOC-Asma

( ± agudizac.)B

Fenotipo no agudizador

con enfisema o bronquitis crónica

A

Fenotipo agudizador

con enfisemaC

Fenotipo agudizador

con bronquitis crónica

D

LAMA o LABA LABA o LAMA LABA + LAMA LABA + LAMA+TeofilinasSABA o SAMA* LABA+ LAMA

LABA + CI LABA + CI LABA + LAMA + CI LABA + LAMA+ CIValorar añadir teofilinaValorar añadir IFDE4*

LABA + LAMALAMA o LABA (LABA o LAMA) + CI LABA + LAMA+CiLABA + LAMA + CI

Valorar añadir teofilinaLABA o LAMA

LAMA o LABA

LABA + LAMA

(LABA o LAMA) + (CI o IFDE4)

LABA+LAMA + (CI o IFDE4)(LABA o LAMA) + CI + Roflumilast

Valorar añadir carbo o NAC**

LABA + LAMA + CI + IFDE4LABA+LAMA + CI o IFDE4

Valorar añadir carbo o NAC**Valorar añadir teofilinas

Valorar añadir antibióticosLABA o LAMA

A-I A-II A-III A-IV

B-I B-II B-III B-IV

C-I C-II C-III C-IV

D-I D-II D-III D-IV

Sospecha diagnóstica

SÍNTOMASTos

ExpectoraciónDisnea

EXPOSICIÓN A FACTORES DE RIESGO

Humo del tabacoPolvos/ sustancias químicas

laboralesPolución interior/ exterior

FEV1/FVC ≤ 70% postbroncodilataciónSummary Handout, Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive

Pulmonary Disease Revised 2011, www.goldcopd.org/guidelines-gold-summary-2011.html

Criterios diagnósticos del fenotipo mixto

Soler-Cataluña et al. Arch Bronconeumol 2012;48(9):331-7.

Criterios diagnósticos del fenotipo mixto EPOC-asma (consenso)

Prueba broncodilatadora muy positiva

( aumento del FEV1≥ 15% y ≥ 400ml)

Eosinofilia en esputo

Historia de asma

(diagnóstico antes de los 40 años de edad)

Niveles séricos de IgE elevados

Historia de atopia

Dos o más pruebas broncodilatadoras positivas

( aumento del FEV1≥ 12% y ≥ 200ml)

% consenso

94 %

78 %

89 %

94 %

78 %

78 %

Criterios diagnósticos

2 criterios mayores o

1 mayor + 2 menores

Mayor

Menor

Diagnóstico precoz

Es necesario considerar el diagnóstico en personas mayores de 40 años que presenten una historia de tabaquismo (actual o pasada) superior a los 10 paquetes-año y con síntomas respiratorios.

Este diagnóstico deberá confirmarse mediante espirometría que demuestre la existencia de limitación al flujo aéreo.

Summary Handout, Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Revised 2011, www.goldcopd.org/guidelines-gold-summary-2011.html

ESTEROIDES Y B2- AGONISTAS

receptor Glucocorticoide

Broncodilatación

Corticoide

Efectos Anti-inflamatorios

2-agonista

2-adrenoceptor

Barnes, P.J.. Eur. Respir.J. 2002, 19, 182-191

Combinación esteroide + 2-adrenérgico

Beta-agonistas EsteroidesDisfunción músculo liso

Inflamación via aérea

Síntomas \ Exacerbaciones

Activación céls. inflamatorias

Edema mucosaProliferación celularLesión epitelio Aumento membrana basal

BroncoconstricciónHiperreactividad bronquialHiperplasiaLiberación mediadores

inflamación

Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2011. Available from:http://www.ginasthma.org/.Advice on the management of chronic asthma is based on the recommendations of the British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guidelines Network (updated May 2011); updates available at www.brit-thoracic.org.uk

En la guía publicada por Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2011(update) y la guía del British Thoracic Society and Scottish Intercollegiate Guidelines Network (updated May 2011).

1. Mencionan que los agonistas beta-2 de acción prolongada (su siglas en inglés: LABA) que incluyen formoterol y salmeterol no deben ser usados como monoterapia en el asma ya que estos medicamentos no parecen influir en la inflamación bronquial. Ellos son más efectivos cuando son combinados con glucocorticoides inhalados y esta terapia de combinación es el tratamiento de elección cuando dosis media de un glucocorticoide inhalado no Logran controlar el asma persistente de moderado a grave.

2. La adición de un LABA a un régimen diario de glucocorticoide inhalado mejora los síntomas, disminuye los síntomas de asma nocturno, mejora la función pulmonar, disminuye el uso de agonistas beta-2 de acción corta, reduce el número de exacerbaciones, no incrementa el riesgo de hospitalizaciones relacionadas por asma, y alcanza el control clínico del asma en más pacientes, más rápidamente y con bajas dosis de glucocorticoide inhalados que los glucocorticoides inhalados cuando se administran solos.

y …¿cumplen los tratamientos combinados, corticoides/LABA inhalados, estos objetivos?

0

5

10

15

20

25

30

35

1 5 9 13 17 21

Weeks of treatment

BDP 200µg b.d. + Salmeterol 50µg b.d.

BDP 500µg b.d.

Greening et al: Lancet 1994

Añadir salmeterol vs aumentar dosis de corticoide inhalado en asma leve-modC

han

ge

in P

EF

(L

/min

)

Combinacion de LABA + ICS disminuye la inflamación en la vía aérea

Sue-Chu et al 1999

Biopsia bronquial: número medio de células

Before treatment After 12 weeks

Mast cells

0

2

4

6

8

10

12

14

16

FP200 FP200+ SALM

FP500

Mast cells/mm2

p=0.04

FP500FP200+ SALM

CD4(+) T-cells

0

5

10

15

20

25

30

35

40

FP200

p<0.05

18 50CD4(+) cells/mm2

0

20

40

60

80

100

120

-14 -12 -10 -8 -6 -4[FP], log M

Eo

sin

op

hil

apo

pto

sis

, (%

ma

xim

al)

FP

FP + salmeterol

Anenden et al, 1999

Salmeterol aumenta la apoptosis de eosinófilos inducida por Fluticasona

Razones para la combinación

1. Eficacia clínica y funcional

2. Potenciación mutua receptores

3. Inhibición síntesis mediadores

4. Seguridad

5. Razones prácticas

El estudio GOAL

• Estudio multicéntrico doble ciego de grupos paralelos, con distribución aleatoria y de un año de duración, en el cual, en adultos y adolescentes, se ha efectuado la comparación entre:

– salmeterol + propionato de fluticasona– propionato de fluticasona

• Dosis progresiva hasta lograr el Control total (o hasta que se llega a la máxima dosis)

• 326 centros de 44 países de los 5 continentes

Estructura del estudio GOAL

• Tres grupos de pacientes, según la dosis de corticoesteroide inhalado (CEI) empleada durante los seis meses anteriores al estudio:– Grupo1: sin tratamiento previo con CEI– Grupo 2: pequeñas dosis de CEI

(500 µg BDP diarios o equivalente)– Grupo 3: dosis moderada de CEI

(>500–1000 µg BDP diarios o equivalente)

Grupo 3

Grupos 1 y 2

Diseño del estudioPrednisolona oral

+SFC 50/500

Paso 3

SFC 50/500 or FP 500

Visita

Semana

SFC: salmeterol+ propionato fluticasona; FP: propionato fluticasona

1 2 3 4 5 6 7 8 9

- 4 0 4 12 24 36 52 56

Fase I

Fase II

Valoración del control en 8 semanas

Valoración del controlen 4 semanas

SFC 50/250 o FP 250

Paso 1

Paso 2

SFC 50/250 or FP 250

Paso 1

SFC 50/100or FP 100

SFC 50/500 o FP 500

Paso 2

Control Total durante la fase I y II

Patients (%) SFP Phase II

SFP Phase I

FP Phase II

FP Phase I

GOAL Study

44%*

29%*

50%*

16%

28%

40%

20

80

60

40

0Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)

* P < 0.001

CONTROL TOTAL Efecto de añadir corticoides orales

20

80

0

60

40

Patients (%)

+6%

+5%

+5%

+11%

+10%

+6%

GOAL Study

Seretide and oral corticosteroids

SFP Phase IIFP Phase II

SFP Phase IFP Phase I

Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3)

Dosis ajustable de mantenimiento con Formoterol/Budesonida en comparación con una pauta fija de Salmeterol/Fluticasona en pacientes con

asma

Aalbers et al. Curr Med Res Opin 2004

Meses - 0.5 0 1 4 7

Visita 1 2 3 4 5

Diseño del EstudioExtensión Periodo abierto(pauta fija y pauta flexible)

Periodo doble ciego (sólo pauta fija)

R

Salmeterol/Fluticasona Pauta Fija (DF) (250/50 mg bid)

Forml/Bud Pauta Fija (DF) (160/4.5 mg 2 inh bid)Run-in con tratamiento habitual

Form/Bud Pauta Fija

(DF) (160/4.5 mg 2 inh bid)

Form/Bud Pauta Flexible (DAM) (160/4.5 mg 2 inh bid) #Form/Bud Pauta Flexible (DAM) (160/4.5 mg 1 inh bid) #

Incremento progresivo en SABC en todos los grupos

Porcentaje medio de pacientes con SABC

0

20

40

Semanas desde la aleatorización

10

30

50

60

70

-2 4 8 11 17 20 23 29 32

Salmeterol/Fluticasona DFFormoterol/Budesonida DF

Formoterol/Budesonida DAM

14 26 35

CONCLUSIONES

• El asma es una enfermedad crónica• Precisa de un tratamiento, en principio

indefinido, para obtener un mejor control de la enfermedad

• Este control total se obtiene en mayor numero de pacientes con una combinacion de glucocorticoide inhalado y beta-agonistas de larga acción

• Existen nuevas estrategias terapéuticas que pueden mejorar el CONTROL del asma

Salmeterol and Fluticasone Propionate and survival in Chronic Pulmonary Disease

Claverley et. al.

Sa’ed S. Nemr, MDMemorial Hospital of RI Alpert Medical School

Brown University Journal Club 2007

Aims of the study

• The authors hypothesized that the combination of the long acting B-agonist Salmeterol and the inhaled corticosteroid Fluticasone would reduce mortality in pts. with COPD, as compared with usual care.

Discussion and results

• The reduction in mortality from any cause in the combination-therapy group, as compared with the placebo group, did not meet the predetermined level of statistical significance.

• Treatment with the combination regimen resulted in significantly fewer exacerbations and improved health status and lung function, as compared with placebo.

Caverley et al: the TORCH study, New Engl Med 2007;356:775-789

Propionato de fluticasona/salmeterol

El análisis del número de exacerbaciones que requirieron corticosteroides sistémicos indica que el salmeterol las redujo en 18%; la fluticasona, en 30%; y la combinación SPF, en 40% .

Resumen de la eficacia clínica actualmente disponible para β2-agonistas en la EPOC

Duración de la acción (horas)1

La función pulmonar

Dificultad para respirar

Los ejercicios de resistencia *

Calidad de vida

Las exacerbacio

nes

Salbutamol (albuterol) 4-6 ✓ ✓ ✓ NA NA

Salmeterol ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ( ✓ ‡ ) ✓ ✓

Formoterol ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ‡

✓ evidencia de su eficacia; * Resultado demostrado por todos los broncodilatadores, la falta de evidencia de diferencias significativas entre ellos; ‡ evidencias de mejoras numéricas más corto comparador actuar; NA = evidencia no disponible

•Celli BR, W MacNee y los miembros del comité: Estándares para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con EPOC: un resumen del documento de posición ATS / ERS. Eur Respir J 2004; 23:932-46.•Szafranski W, Cukier A, Ramírez A, G Menga, Sansores R, Nahabedian S, S Peterson, Olsson H: La eficacia y seguridad de budesonida / formoterol en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva Eur Respir J 2003; 21:74-81 .

SALMETEROL FORMOTEROL INICIO DE ACCIÓN 30 minutos 2-3 minutos

TIEMPO VIDA MEDIA 12 horas 12 horas SELECTIVIDAD ß1/ ß2 190 60

POTENCIA 8,5 60

EFICACIA Parcialmente agonista Completamente agonista

Receptores

• 1. Los agonistas parciales aunque modifican la conformación del receptor, no lo activan totalmente, produciendo una respuesta menor a la máxima, esto no se debe a su menor afinidad por los receptores ni a una ocupación parcial de los receptores, sino a que tienen una eficacia disminuida. Farmacológicamente se parecen a los antagonistas competitivos.

• 2. Los agonistas totales son los que producen una respuesta máxima al ocupar todos los receptores y cambiar la conformación del receptor iniciando la acción farmacológica.

BFC vs FSC en EPOC

Partridge, et al. Ther Adv Respir Dis. 2009; 3: 147-157.

LAMA LABA Corticoides

12 horas Aclidinio Darotropio

Salmeterol Formoterol

Beclometasona Budesonida Fluticasona propionat

24 horas Tiotropio Glicopirronio Umeclidinio

Indacaterol Vilanterol Olodaterol Carmoterol

Ciclesonida Mometasona Fluticasona furoato

Triple terapia inhalada.A un paso…..

Proyectos en marcha

Proyectos en marcha

Proyectos en marcha

Conclusiones

• EPOC y ASMA son enfermedades inflamatorias crónicas.

• El tratamiento precoz es deseable porque limita las consecuencias finales de la misma.

• Los objetivos del tratamiento son claros.

• El tratamiento combinado CI/LABA ha demostrado que reduce las exacerbaciones, mejora la calidad de vida y puede ralentizar el ritmo de caída de la función pulmonar así como incidir sobre la supervivencia.

• Aunque aumentan el riesgo de neumonia, se han relacionado con una reducción del riesgo de muerte.

• Los CI/LABA tienen una balance riesgo/beneficio positivo en la EPOC y ASMA.

• Estamos asistiendo a un desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de amas enfermedes

• Estos nuevos fármacos nos plantean mejores posibilidades terapéuticas y nuevos puntos de debate:

– Uso de fármacos de 12 vs 24 horas

– Importancia de la rapidez de inicio de acción

– Doble broncodilatación como tratamiento de inicio

– Impacto pronóstico de nuevos fármacos

• Existen nuevos trabajos en marcha que nos ayudarán a posicionar el uso de estos nuevos fármacos y de las estrategias terapéuticas de se deriven de ellos.

Conclusiones

1 I Eficacia de la combinación de propionato de fluticasona y salmeterol administrados mediante el dispositivo Diskus en el tratamiento de la EPOC. D.A. Mahler, P. Wire, D. Horstman, C.N. Chang, J. Yates, T. Fischer, T. Shah2 I Supervivencia en los pacientes con EPOC después de la utilización regular de propionato de fluticasona y salmeterol en medicina general. J.B. Soriano, J. Vestbo, N.B. Pride, V. Kiri, C. Maden, W.C. Maier3 I Comparación coste-eficacia de salmeterol/propionato de fluticasona frente a montelukast en el tratamiento de pacientes adultos con asma persistente. K. Sheth, R. Borker, A. Emmett, K. Rickard, P. Dorinsky.4 IEvaluación de diversos tratamientos de combinación inhalados (EDICT): comparación aleatoria, doble ciego, de Seretide frente a formoterol y budesonida administrados de forma concurrente (ambos por Turbuhaler) en pacientes con asma moderada-grave. N. Ringdal, A. Chuchalin, L. Chovan, N. Tudoric, E. Maggi, P.J. Whitehead; investigadores EDICT5 I La combinación salmeterol/propionato de fluticasona (50/100 μg) en un inhalador Diskus (Seretide) es eficaz y segura en los niños con asma. N.J. van den Berg, M.S. Ossip, C.A. Hederos, H. Anttilla, B.L. Ribeiro, P.I. Davies6 I Montelukast frente a fluticasona: efectos sobre la función pulmonar, la respuesta de las vías respiratorias y la inflamación en el asma moderada. F. Kanniess, K. Richter, S. Bohme, R.A. Jorres, H. Magnussen7 I Efecto relacionado con la dosis de fluticasona inhalada sobre los cambios inducidos por alergenos en las vías respiratorias de ratas. N.J. Vanacker, E. Palmans, R.A. Pauwels, J.C. Kips8 I Bronquitis crónica en adultos franceses: elevada prevalencia e infradiagnóstico. G.J. Huchon, Vergnenegre A, Neukirch F, Brami G, Roche N, Preux PM.9 I Valor pronóstico del cambio ponderal en la EPOC: resultados del Copenhagen City Heart Study. E. Prescott, T. Almdal, K.L. Mikkelsen, C.L. Tofteng, J. Vertbo, P. Lange

Bibliografía