saŽetak karakteristika leka · ekstrasistole. prema tome, lek relvar ellipta bi trebalo sa oprezom...

Broj rešenja: 515-01-01592-14-001 od 19.11.2014. za lek Relvar® Ellipta; ® (22mikrograma/92mikrograma) prašak za inhalaciju, podeljen; inhaler, 1x 30 doza

1 od 25

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Relvar® Ellipta®, prašak za inhalaciju, podeljen22 mikrograma + 92 mikrograma

Pakovanje: inhaler, 30 doza

Proizvođač: Glaxo Wellcome Operations

Adresa: Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Velika Britanija

Nosilac dozvole: Predstavništvo GlaxoSmithKline Export Limited

Adresa:Omladinskih brigada 88, 11 070 Beograd (Novi Beograd), Republika Srbija


2 od 25

Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih bezbednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek. Za način prijavljivanja neželjenih reakcija videti odeljak 4.8.

1. IME LEKA

Relvar® Ellipta®, 22 mikrograma + 92 mikrograma, prašak za inhalaciju, podeljen

INN: vilanterol , flutikazonfuroat

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka pojedinačna inhalacija obezbeđuje isporučenu dozu (doza leka koja se oslobodi iz nastavka za usta) od 22 mikrograma vilanterola (u obliku vilanterol-trifenatata) i 92 mikrograma flutikazonfuroata .Navedena količina odgovara odmerenoj dozi od 25 mikrograma vilanterola (u obliku vilanterol-trifenatata) i 100 mikrograma flutikazonfuroata. .

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Svaka oslobođena doza leka Relvar Ellipta sadrži oko 25mg laktoze (u obliku laktoze, monohidrata).

Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, videti Odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za inhalaciju, podeljen

Prašak bele boje u inhaleru svetlosive boje sa poklopcem nastavka za usta svetloplave boje i brojačem doza.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Astma

Lek Relvar Ellipta je indikovan za primenu u redovnoj terapiji astme kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta 12 i više godina, u slučaju kada je opravdana primena kombinovanog leka (dugodelujući beta2-agonist i inhalacioni kortikosteroid):

kod pacijenata kod kojih nije ostvarena adekvatna kontrola simptoma primenom inhalacionih kortikosteroida i primenom kratkodelujućih inhalacionih beta2-agonista "po potrebi"

Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP)

Lek Relvar Ellipta je indikovan za primenu u simptomatskoj terapiji odraslih pacijenata sa HOBP, sa FEV1

<70% od referentne vrednosti (nakon primene bronhodilatatora) i postojanjem egzacerbacija bolesti u anamnezi uprkos redovnoj primeni bronhodilatatorne terapije.

4.2. Doziranje i način primene


3 od 25

Terapiju lekom Relvar Ellipta 22 mikrograma /92 mikrograma treba da započne lekar specijalista (pulmolog, pneumoftiziolog, alergolog, imunolog ili internista u službi pulmologije) sa iskustvom u lečenju astme i HOBP.

DoziranjeAstma

Odrasle osobe i adolescenti uzrasta 12 i više godina

Jedna inhalacija leka Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma /92 mikrograma primenjena jednom dnevno.

Pacijenti obično osete poboljšanje plućne funkcije unutar 15 minuta nakon primene leka Relvar Ellipta. Međutim, potrebno je objasniti pacijentima da je neophodna svakodnevna primena leka Relvar Ellipta u cilju održavanja kontrole simptoma astme, i da svakodnevnu primenu leka nastave i u slučaju da nema simptomaoboljenja.

Ukoliko dođe do pojave simptoma u periodu između primene dve doze, potrebno je primeniti inhalacioni, kratkodelujući beta2-agonist za trenutno ublažavanje simptoma.

Potrebno je razmotriti primenu početne doze leka Relvar Ellipta, jačine 22 mikrograma /92 mikrograma kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta 12 godina i više, kod kojih je neophodna primena male do srednje doze inhalacionih kortikosteroida u kombinaciji sa dugodelujućim beta2-agonistom. Ukoliko se primenom leka Relvar Ellipta, jačine 22 mikrograma /92 mikrograma ne uspostavi adekvatna kontrola simptoma bolesti, može se povećati doza primenom leka Relvar Ellipta, jačine 22 mikrograma /184 mikrograma, što može dodatno poboljšati kontrolu simptoma astme.

Potrebno je da stanje pacijenata bude redovno kontrolisano od strane lekara kako bi se primenila optimalna jačina leka Relvar Ellipta i kako bi se isključivo u skladu sa savetom lekara, promenila doza. Potrebno je podesiti dozu leka na najmanju dozu kojom se održava efikasna kontrola simptoma astme.

Potrebno je razmotriti primenu leka Relvar Ellipta, jačine 22 mikrograma /184 mikrograma kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta 12 godina i više, kojima je neophodna primena veće doze inhalacionih kortikosteroida u kombinaciji sa dugodelujućim beta2-agonistom.

Pacijentima obolelim od astme treba primeniti lek Relvar Ellipta u jačini koja sadrži odgovarajuću dozu flutikazonfuroata i koja odgovara težini oboljenja. Lekari koji propisuju lek pacijentima obolelim od astme, treba da imaju u vidu da je doza od 100 mikrograma flutikazonfuroata primenjena jednom dnevno približno jednaka dozi od 250 mikrograma flutikazonpropionata primenjenoj dva puta dnevno, dok je doza od 200 mikrograma flutikazonfuroata primenjena jednom dnevno približno jednaka dozi od 500 mikrograma flutikazonpropionata primenjenoj dva puta dnevno.

Deca uzrasta 12 godina i mlađa

Nisu utvrđene bezbednost i efikasnost primene leka Relvar Ellipta u terapiji astme kod dece mlađe od 12 godina.Nema dostupnih podataka.


4 od 25

HOBP

Odrasle osobe uzrasta 18 i više godina

Jedna inhalacija leka Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma /92 mikrograma primenjena jednom dnevno.

Lek Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma /184 mikrograma nije indikovan za primenu kod pacijenata sa HOBP. Ne postoji dodatna korist od primene leka u jačini od 22 mikrograma /184 mikrograma u odnosu na primenu leka jačine 22 mikrograma /92 mikrograma, međutim, postoji mogući povećan rizik od pojave pneumonije i neželjenih dejstava povezanih sa primenom sistemskih kortikosteroida (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Pacijenti obično osete poboljšanje plućne funkcije unutar 16-17 minuta nakon primene leka Relvar Ellipta.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji odgovarajuća primena leka Relvar Ellipta u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji HOBP.

Posebne grupe pacijenata:

Stariji pacijenti (stariji od 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze u navedenoj populaciji (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze u navedenoj populaciji (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Klinička ispitivanja sprovedena kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre pokazala su povećanje sistemske izloženosti flutikazonfuroatu (vrednosti i Cmax i PIK) (videti odeljak 5.2).Potreban je oprez prilikom određivanja doze kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, s obzirom da navedeni pacijenti mogu biti u povećanom riziku od pojave sistemskih neželjenih reakcija povezanih sa primenom kortikosteroida.

Maksimalna doza koja može biti primenjena pacijentima s umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre je 22 mikrograma /92 mikrograma (videti odeljak 4.4).

Način primene:

Lek Relvar Ellipta je namenjen isključivo za primenu inhalacionim putem.

Potrebno je primeniti lek svakog dana u isto vreme.Potrebno je da lekar donese konačnu odluku da li da se lek primenjuje uveče ili ujutru.

Ukoliko pacijent zaboravi da primeni dozu leka, sledeću dozu leka je potrebno primeniti u uobičajeno vreme narednog dana.


5 od 25

Ukoliko se lek čuva u frižideru, potrebno je čuvati inhaler najmanje sat vremena na sobnoj temperaturi pre primene leka.

Nakon inhalacije, potrebno je da pacijenti isperu usta vodom, koja se potom ispljune.

Ukoliko se inhaler primenjuje prvi put, nije potrebno proveriti da li inhaler radi ispravno i nije potrebno posebno pripremiti inhaler za primenu. Potrebno je pridržavati se detaljnih instrukcija za primenu inhalera.

Inhaler Ellipta se nalazi u intermedijernom pakovanju koje sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje u cilju smanjenja vlage. Nakon otvaranja intermedijernog pakovanja, kesicu sa sredstvom za sušenje treba baciti.

Inhaler se nalazi u ' zatvorenom' položaju kada se prvi put izvadi iz intermedijernog pakovanja. Inhaler ne

treba otvarati sve dok pacijent nije spreman za primenu doze leka inhalacionim putem.

U daljem tekstu opisano je detaljno uputstvo za primenu leka Relvar Ellipta.

Uputstvo za upotrebu inhalera

1. Pre primene leka pročitati navedeno uputstvo

Ukoliko se poklopac inhalera otvori i potom zatvori bez inhalacije leka, doza leka će se osloboditi. Oslobođena doza leka će ostati unutar inhalera, međutim neće biti dostupna za inhalaciju. Ne postoji mogućnost slučajnog uzimanja veće količine ili dvostruke doze leka prilikom jedne inhalacije leka.

2. Priprema inhalera za primenu leka

Otvorite poklopac inhalera kada ste spremni da uzmete dozu leka.. Nemojte tresti inhaler.

Nakon svakog otvaranja poklopca, oslobađa se doza leka za inhalaciju Brojač doza pokazuje koliko je doza ostalo u

inhaleru.Pre prvog korišćenja inhalera, brojač doza pokazuje tačno 30 doza.Nakon svakog otvaranja poklopca broj doza se smanjuje za 1.Ukoliko je ostalo manje od 10 doza polovina brojača doza je označena crvenom bojom. Nakon oslobađanja poslednje doze leka, polovina brojača doza je označena crvenom bojom i brojač pokazuje 0. Vaš inhaler je prazan.

Ukoliko ponovo otvorite poklopac brojač doza će biti potpuno obojen crveno.


6 od 25

Povlačite poklopac prema dole sve dok ne čujete ''klik''.

Doza leka je sada spremna za primenu. Broj na brojaču doza će se smanjiti za 1 u znak potvrde pripreme inhalera.

Ukoliko se broj na brojaču doza ne smanji za 1 kada čujete ''klik'', inhaler neće osloboditi dozu leka, te je potrebno potražiti savet farmaceuta.

3. Primena leka

Držite inhalator dalje od usta i izdahnite vazduh koliko je moguće.

Nemojte izdisati u inhaler.

Postavite nastavak za usta između usana i čvrsto ga pritisnite usnama.

Nemojte prstima blokirati otvore za vazduh u toku primene leka.

Udahnite jednom dugo i duboko. Zadržite dah koliko god dugo možete (najmanje 3-4 sekunde). Izvadite inhaler iz usta. Lagano izdahnite vazduh.

Postavite nastavak za usta između usana uz označeni rub i čvrsto ga pritisnite.

Nemojte prstima blokirati otvore za vazduh.

Otvor za vazduh

Nastavak za usta


7 od 25

Možda nećete osetiti ukus leka ili osetiti lek, čak i ukoliko koristite inhaler na pravilan način.

4. Zatvorite inhaler i isperite usta

Ukoliko želite da očistite nastavak za usta, obrišite nastavak za usta suvom tkaninom pre zatvaranjapoklopca.

Povucite poklopac prema gore koliko je moguće kako biste prekrili nastavak za usta.

Isperite usta vodom nakon korišćenja inhalera.

Na taj način smanjićete mogućnost pojave neželjenih dejstava kao što su bol u ustima ili grlu..

4.3. Kontraindikacije

Primena leka Relvar Ellipta je kontraindikovana kod pacijenata sa preosetljivošću (alergijom) na bilo koju od aktivnih ili pomoćnih supstanci (videti odeljak 6.1).

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Pogoršanje bolesti

Lek Relvar Ellipta ne bi trebalo primenjivati u terapiji akutnih simptoma astme ili u terapiji akutne egzacerbacije HOBP, kada je potrebna primena kratkodelujućih bronhodilatatora. Učestalija primena bronhodilatatora kratkog dejstva u cilju ublažavanja simptoma ukazuje na slabljene kontrole bolesti, pa bi lekar trebalo da proceni stanje pacijenata.

Pacijenti sa astmom ili HOBP ne treba da prekidaju terapiju lekom Relvar Ellipta bez nadzora lekara, s obzirom da nakon prestanka primene terapije može doći do ponovne pojave simptoma.

U toku terapije lekom Relvar Ellipta mogu se javiti neželjena dejstva povezana sa astmom, kao i njenaegzacerbacija. Pacijente treba savetovati da nastave sa primenom terapije, ali i da potraže savet lekara ukoliko se ne uspostavi kontrola simptoma astme ili dođe do njihovog pogoršanja nakon otpočinjanja primene leka Relvar Ellipta.

Paradoksni bronhospazam


8 od 25

Nakon primene doze leka Relvar Ellipta može doći do pojave paradoksnog bronhospazma sa trenutnim pojačanjem vizinga (zviždanja) prilikom disanja. Ukoliko dođe do pojave paradoksnog bronhospazma, treba odmah primeniti kratkodelujući inhalacioni bronhodilatator. Primenu leka Relvar Ellipta odmah treba prekinuti, proceniti stanje pacijenta i, ukoliko je potrebno, primeniti alternativnu terapiju

Dejstva na kardiovaskularni sistem

Nakon primene lekova iz grupe simpatomimetika, kao i nakon primene leka Relvar Ellipta može doći do pojave dejstava na kardiovaskularni sistem, kao što su srčane aritmije, npr. supraventrikularna tahikardija i ekstrasistole. Prema tome, lek Relvar Ellipta bi trebalo sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa teškim kardiovaskularnim poremećajima.


Pacijentima s umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre treba primeniti dozu od 22 mikrograma vilanterola i 92 mikrograma flutikazonfuroata , i pratiti ih zbog moguće pojave neželjenih dejstava udruženih s primenom sistemskih kortikosteroida (videti odeljak 5.2).

Sistemska dejstva kortikosteroida

Sistemska dejstva se mogu javiti prilikom primene bilo kog inhalacionog kortikosteroida, posebno prilikom primene visokih doza propisanih tokom dužeg vremenskog perioda. Verovatnoća za pojavu navedenih dejstava je mnogo manja u odnosu na primenu kortikosteroida oralnim putem. Moguća sistemska dejstva uključuju Kušingov sindrom, kušingoidne manifestacije, adrenalnu supresiju, smanjenje mineralne gustine kostiju, usporavanje rasta kod dece i adolescenata, kataraktu i glaukom i ređe niz psiholoških ili bihejvioralnih dejstava, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje sna, anksioznost, depresiju ili agresiju (posebno kod dece).

Lek Relvar Ellipta treba primeniti uz oprez kod pacijenata sa tuberkulozom pluća ili kod pacijenata sa hroničnim ili nelečenim infekcijama.

Hiperglikemija

Postoje izveštaji o povećanju nivoa glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom, pa bi navedeno trebalo imati u vidu prilikom propisivanja leka pacijentima sa dijabetes melitusom u anamnezi.

Pojava pneumonije kod pacijenata sa HOBP

Povećana učestalost pojave pneumonije zabeležena je kod pacijenata sa HOBP koji su uzimali terapijulekom Relvar Ellipta. Takođe, povećana je učestalost pojave pneumonije koja zahteva hospitalizaciju pacijenta. U pojedinim slučajevima pojava pneumonije je bila fatalna (videti odeljak 4.8). Lekari treba da prate mogući razvoj pneumonije kod pacijenata sa HOBP s obzirom da se klinička manifestacija takvih infekcija podudara sa simptomima egzacerbacije HOBP. Faktori rizika za nastanak pneumonije kod pacijenata sa HOBP koji su na terapiji lekom Relvar Ellipta uključuju aktivne pušače, pacijente sa pneumonijom u anamnezi, pacijente čiji je indeks telesne mase (BMI < 25 kg/m2) i pacijente sa (forsiranim ekspiratornim volumenom) FEV1 < 50% od referentne vrednosti. Potrebno je uzeti u obzir navedene faktorerizika prilikom propisivanja leka, a terapiju lekom treba ponovo proceniti u slučaju pojave pneumonije.

Lek Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma /184 mikrograma nije indikovan za primenu kod pacijenata sa HOBP. Ne postoji dodatna korist od primene leka u jačini od 22 mikrograma /184 mikrograma u odnosu na


9 od 25

primenu leka jačine 22 mikrograma /92 mikrograma, međutim, postoji mogući povećan rizik od pojave pneumonije i neželjenih dejstava povezanih sa primenom sistemskih kortikosteroida (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Incidenca pneumonije kod pacijenata sa astmom bila je česta pri primeni veće doze. Incidenca pneumonije kod pacijenata sa astmom koji primenjuju lek Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma /184 mikrogramabila je brojčano veća u odnosu na incidencu pneumonije kod pacijenata koji primenjuju lek Relvar Ellipta u jačini od 22 mikrograma /92 mikrograma ili placebo (videti odeljak 4.8). Faktori rizika nisu identifikovani.

Pomoćne supstance

Pacijenti koji boluju od retkog naslednog oboljenja intolerancije na galaktozu, Lapp laktaznog deficita ili glukozno-galaktozne malapsorpcije ne smeju koristiti ovaj lek.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nije verovatna pojava klinički značajnih interakcija posredovanih vilanterolom/ flutikazonfuroatom pri primeni kliničkih doza, usled male koncentracije leka u krvi postignute nakon inhalacione primene.

Interakcija sa beta blokatorima

Primena beta2-adrenegričkih blokatora može oslabiti ili antagonizovati dejstvo beta2-adrenegričkih agonista. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu ne-selektivnih i selektivnih beta2-adrenegričkih blokatora, osim ukoliko postoje opravdani razlozi za njihovu primenu.

Interakcija sa CYP3A4 inhibitorima

Flutikazonfuroat i vilanterol se veoma brzo eliminišu intenzivnim metabolizmom prvog prolaza posredovanjem citohroma CYP 3A4.

Savetuje se oprez prilikom istovremene primene leka sa snažnim CYP 3A4 inhibitorima (npr ketokonazol, ritonavir) s obzirom da postoji rizik od povećane sistemske izloženosti flutikazonfuroatu i vilanterolu, i stoga potrebno je izbegavati istovremenu primenu. U okviru kliničkog ispitivanja interakcije leka s inhibitorom CYP 3A4 nakon ponovljenog doziranja, sprovedenom na zdravim ispitanicima primenjena je kombinacija vilanterol /flutikazonfuroat (22 mikrograma /184 mikrograma) i snažnog CYP 3A4 inhibitora ketokonazola (400mg). Istovremena primena dovela je do porasta srednje vrednosti PIK(0-24) flutikazonfuroata za 36% i srednje vrednosti Cmax za 33%. Povećanje izloženosti flutikazonfuroatu povezano je sa smanjenjem od 27% ponderisane srednje vrednosti kortizola u serumu izmerene unutar 24 časa. Istovremena primena dovela je do porasta srednje vrednosti PIK(0-t) vilanterola za 65% i srednje vrednosti Cmax za 22%. Povećanje izloženosti vilanterolu nije udruženo sa povećanjem sistemskih dejstava beta2-adrenegričkih agonista na srčani ritam, nivo kalijuma u krvi ili QTcF interval.

Interakcija sa P-glikoprotein inhibitorima

Flutikazonfuroat i vilanterol su supstrati za P-glikoprotein (P-gp). U okviru kliničkog farmakološkog ispitivanja istovremene primene vilanterola i snažnog inhibitora P-glikoproteina, kao i verapamila, umerenog inhibitora CYP3A4, sprovedenom na zdravim ispitanicima, nije pokazan značajni uticaj na farmakokinetiku


10 od 25

vilanterola. Nisu sprovedena klinička farmakološka ispitivanja sa specifičnim inhibitorom P-glikoproteina i flutikazonfuroatom.

Primene lekova iz grupe simpatomimetika

Istovremena primena drugih lekova iz grupe simpatomimetika (pojedinačno ili u kombinovanoj terapiji)može dovesti do pojačanog ispoljavanja neželjenih dejstava leka Relvar Ellipta. Lek Relvar Ellipta ne trebaprimenjivati u kombinovanoj terapiji sa drugim dugodelujućim beta2-adrenegričkim agonistima ili lekovima koji sadrže dugodelujuće beta2-adrenegričke agoniste.


Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

TrudnoćaIspitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri izloženostima koje nisu klinički značajne (videti odeljak 5.3). Ne postoje podaci ili su dostupni ograničeni podaci o primeni flutikazonfuroata i vilanterol-trifenetata kod žena u drugom stanju.

Primenu leka Relvar Ellipta u periodu trudnoće treba razmotriti samo ukoliko je očekivana korist za majku veća od bilo kog mogućeg rizika za plod.

DojenjeNe postoji dovoljno podataka o izlučivanju flutikazonfuroata ili vilanterol-trifenatata i/ili njihovih metabolita u humano mleko. Međutim, detektovano je prisustvo ostalih kortikosteroida i beta2-adrenegričkih agonista u humanom mleku (videti odeljak 5.3). Nije moguće isključiti rizik za dojenu novorođenčad/odojčad.

Neophodno je doneti odluku o prekidu dojenja ili o prekidu primene terapije lekom Relvar Ellipta uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist primene terapije kod majke.

FertilitetNema podataka o uticaju primene flutikazonfuroata ili vilanterola na fertilitet kod ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu dokazala uticaj flutikazonfuroata ili vilanterol-trifenatata na fertilitet.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Primena flutikazonfuroata ili vilanterola ima neznatan uticaj ili nema uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbedonosnog profila

Podaci dobijeni iz velikog kliničkog ispitivanja astme i HOBP, korišćeni su u cilju određivanja učestalosti pojave neželjenih dejstava udruženih sa primenom kombinacije vilanterol /flutikazonfuroat.U kliničkom razvojnom programu u cilju objedinjene procene neželjenih dejstava bilo je uključeno ukupno 7034


11 od 25

ispitanika sa astmom, dok je u kliničkom razvojnom programu u cilju objedinjene procene neželjenih dejstava pacijenata sa HOBP bilo uključeno ukupno 6237 ispitanika.

Najčešće prijavljena neželjena dejsta udružena s primenom flutikazonfuroata i vilanterola bila su glavobolja i nazofaringitis. Sa izuzetkom pneumonije i fraktura, bezbedonosni profil kod pacijenata sa astmom i HOBP je bio sličan. U toku kliničkih ispitivanja, pneumonije i frakture su češće uočavane kod pacijenata sa HOBP.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva, navedena se u daljem tekstu, prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma česta ( ≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), retka (≥ 1/10000 i <1/1000); veoma retka (<1/10000). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti simptoma.

Klasa sistema organa Neželjeno dejstvo UčestalostInfekcije i infestacije Pneumonija*

Infekcija gornjeg dela respiratornog trakta

Bronhitis

Grip

Kandidijaza usne duplje i ždrela

Često

Poremećaji nervnog sistema Glavobolja Veoma često

Kardiološki poremećaji Ekstrasistole PovremenoRespiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Nazofaringitis

Bol u usnoj duplji i ždrelu

Sinuzitis

Faringitis

Rinitis

Kašalj

Disfonija

Veoma često

Često

Gastrointestinalni poremećaji Abdominalni bol Često

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Artralgija

Bol u leđima

Frakture**

Često

Opšti poremećaji i reakcije na Pireksija Često


12 od 25

mestu primene*, ** Videti u nastavku odeljak ''Opis odabranih neželjenih reakcija''

Opis odabranih neželjenih reakcijaPneumonija

U objedinjenoj analizi dva replikaciona jednogodišnja ispitivanja kod ispitanika sa HOBP koji su u prethodnih godinu dana imali egzacerbaciju bolesti (n=3255), broj prijavljenih neželjenih dejstava –pneumonije na 1000 pacijent/godina iznosio je 97.9 u grupi koja je primala kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22 mikrograma /184 mikrograma, 85.7 u grupi koja je primala kombinaciju vilanterol /flutikazonfuroat u dozi od 22 mikrograma/ 92 mikrograma/ i 42.3 u grupi koja je primala samo vilanterol u dozi 22 mikrograma. Broj prijavljenih neželjenih dejstava – težak oblik pneumonije na 1000 pacijent/godina iznosio je 33.6 u grupi koja je primala kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22 mikrograma /184 mikrograma, 35.5 u grupi koja je primala kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22 mikrograma/ 92 mikrograma i 7.6 u grupi koja je primala samo vilanterol u dozi 22 mikrograma, dok je broj prijavljenih neželjenih dejstava – ozbijan oblik pneumonije na 1000 pacijent/godina iznosio je 35.1 u grupi koja je primala kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22 mikrograma /184 mikrograma, 42.9 u grupi koja je primala kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroatu dozi od 22 mikrograma/ 92 mikrograma i 12.1 u grupi koja je primala samo vilanterol u dozi 22 mikrograma.Na kraju, kada se uzme u obzir ukupna izloženost leku, broj pneumonija sa smrtnim ishodom bio je 8.8 prilikom primene kombinacije vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22 mikrograma /184 mikrograma uodnosu na 1.5 prilikom primene kombinacije vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22 mikrograma/ 92 mikrograma i 0 prilikom primene samo vilanterola u dozi 22 mikrograma.

U objedinjenoj analizi 11 ispitivanja kod ispitanika sa astmom (7034 ispitanika), incidenca pneumonije na 1000 pacijent/godina iznosila je 18.4 u grupi koja je primala kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroatu dozi od 22 mikrograma /184 mikrograma u odnosu na 9.6 u grupi koja je primala kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroatu dozi od 22 mikrograma/ 92 mikrograma i 8.0 u grupi koja je primala placebo.

FraktureU dva ponovljena jednogodišnja ispitivanja kod ukupno 3255 ispitanika sa HOBP ukupna incidenca pojave frakture kostiju bila je niska u svim grupama u kojima je primenjena terapija, sa povećanom incidencom(2%) u svim grupama u kojima je primenjen lek Relvar Ellipta u odnosu na grupe u kojima je primenjeno 22 mikrograma vilanterola (<1%). Iako je incidenca pojave fraktura veća u grupama kojima je primenjen lek Relvar Ellipta u odnosu na grupe kojima je primenjeno 22 mikrograma vilanterola, frakture koje su po pravilu udružene s primenom kortikosteroida (npr kompresija kičmenih pršljenova/frakture grudnih i lumbalnih kičmenih pršljenova, fraktura kuka i acetabuluma) zabeležene su kod manje od 1% ispitanika koji su primenjivali lek Relvar Ellipta i vilanterol.

U objedinjenoj analizi 11 ispitivanja kod ispitanika sa astmom (7034 ispitanika), incidenca pojave fraktura bila je manja od 1%, i obično udružena s traumom.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancu


13 od 25

Vojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 (0)11 39 51 131website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

4.9. Predoziranje

Simptomi i znaci predoziranja

Predoziranje vilanterolom /flutikazonfuroatom može dovesti do pojave znakova i simptoma usled dejstva pojedinačnih komponenti, uključujući one zabeležene prilikom predoziranja drugim beta2-adrenegričkim agonistima i koji su u skladu sa poznatim dejstvima inhalacionih kortikosteroida (videti odeljak 4.4).

Terapija predoziranja

Ne postoji specifična terapija predoziranja vilanterolom/ flutikazonfuroatom. Ukoliko dođe do predoziranja potrebno je primeniti suportivnu terapiju uz adekvatno praćenje pacijenta.

Primenu kardioselektivnih beta blokatora treba razmotriti samo kod klinički značajnih, teških oblika predoziranja vilanterolom kod kojih primena suportivnih mera nije dovela do poboljšanja. Kardioselektivne beta blokatora treba primeniti uz oprez kod pacijenata sa bronhospazmom u anamnezi.

Dalje zbrinjavanje treba da bude u skladu sa kliničkom indikacijom ili u skladu sa preporukama nacionalnog centra za trovanja..

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: adrenergici i drugi lekovi za opstruktivne plućne bolesti

ATC kod: R03AK10

Mehanizam dejstva:

Flutikazonfuroat i vilanterol predstavljaju dve grupe lekova (sintetički kortikosteroid i selektivni, dugodelujući beta2-adrenegrički agonist).

Farmakodinamska dejstva

FlutikazonfuroatFlutikazonfuroat je sintetski trifluorirani kortikosteroid sa veoma snažnim antiinflamatornim svojstvima. Precizan mehanizam dejstva kojim flutikazonfuroat deluje na simptome astme i HOBP nije poznat. Pokazano je da kortikosteroidi imaju širok spektar dejstva na više vrsta ćelija (npr. eozinofile, makrofage, limfocite) i medijatore (npr. citokine i hemokine koji su uključeni u proces inflamacije).

Vilanterol-trifenatat

Vilanterol-trifenatat je selektivni, dugodelujući, beta2-adrenegrički agonist (LABA-Long-acting, beta2-adrenergic agonist).

mailto:[email protected]


14 od 25

Farmakološka dejstva lekova iz grupe beta2-adrenegričkih agonista, uključujući vilanterol-trifenatat, mogu se delimično pripisati stimulaciji intracelularne adenilat ciklaze, enzima koji katalizuje konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklični 3’,5’-adenozin monofosfat (ciklični AMP). Povećanje nivoa cikličnog AMP uzrokuje relaksaciju glatke muskulature bronhija i inhibira oslobađanje medijatora, koji učestvuju u reakcijama trenutne preosetljivosti, iz ćelija, posebno iz mastocita.

Interakcije na molekularnom nivou između kortikosteroida i dugodelujućih beta2-adrenegričkih agonista (LABA), kojima steroidi aktiviraju gene za ekspresiju beta2 receptora, dovodeći do povećanja broja receptora i njihove osetljivosti, dok dugodelujući, beta2-adrenegrički agonisti (LABA) pripremaju glukokortikoidni receptor za steroid zavisnu aktivaciju i pospešuju translokaciju u jezgro ćelije. Navedena sinergistička dejstva reflektuju se povećanom antiinflamatornom aktivnošću, što je i pokazano in vitro i in vivo u različitim tipovima inflamatornih ćelija koje su značajne za patofiziologiju i astme i HOBP. U ispitivanjima biopsije vazdušnih puteva uz primenu flutikazonfuroata i vilanterola takođe je pokazano sinergističko dejstvo kortikosteroida i dugodelujućih beta2-adrenegričkih agonista (LABA) pri kliničkim dozama lekova primenjenih pacijentima sa HOBP.

Klinička efikasnost i bezbednost

Astma

U tri randomizovana, dvostruko slepa ispitivanja faze III (HZA106827, HZA106829 i HZA106837) u različitom trajanju, procenjivana je bezbednost i efikasnost kombinacije flutikazonfuroata ivilanterola kod odraslih pacijenata i adolescenata sa perzistentnom astmom. Svi ispitanici su primenjivali inhalacioni kortikosteroid sa ili bez primene dugodelujućih, beta2-adrenegričkih agonista (LABA) unutar perioda od 12 nedelja i pre prve posete lekaru. U okviru HZA106837 ispitivanja svi pacijenti su imali najmanje jednu egzacerbaciju bolesti unutar perioda od godinu dana pre prve posete lekaru, koja je zahtevala primenu terapije oralnim kortikosteroidima. U okviru HZA106827 ispitivanja, u trajanju od 12 nedelja, procenjivana je efikasnost primene kombinacije flutikazonfuroatai vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma[n=201] i flutikazonfuroata u dozi od 92 mikrograma [n=205] u odnosu na placebo [n=203] primenjenih jednom dnevno.U okviru HZA106829 ispitivanja, u trajanju od 24 nedelje, procenjivana je efikasnost primene kombinacijeflutikazonfuroataivilanterola u dozi od 184 mikrograma i 22 mikrograma [n=197] i flutikazonfuroata u dozi od 184 mikrograma [n=194] primenjenih jednom dnevno u odnosu na primenu flutikazonpropionata u dozi od 500 mikrograma dva puta dnevno [n=195].

U okviru HZA106827/HZA106829 ispitivanja 2 primarna parametra efikasnosti bili su promene od početnevrednosti (pre primene bronhodilatatora i pre primene doze leka) FEV1 pri kliničkoj poseti na kraju perioda primene terapije kod svih ispitanika, kao i ponderisana srednja vrednost FEV1, merena tokom 24 časa nakon primene leka, dobijena u podgrupi ispitanika na kraju perioda primene terapije.Promena od početne vrednosti FEV1 izražena u procentima 24-časovnih perioda bez primene terapije za brzo olakšanje simptoma u toku terapije bila je sekundarni parametar efikasnosti ispitivanja sa statističkom snagom. Rezultati primarnih i ključnih sekundarnih parametara efikasnosti ispitivanja dati su u daljem tekstu u okviru tabele 1.

Tabela 1 – Rezultati primarnih i ključnih sekundarnih parametara efikasnosti ispitivanja u okviru ispitivanja HZA106827 i HZA106829

Ispitivanje broj: HZA106829 HZA106827Terapijska doza flutikazonfuroata i

Flutikazonfuroat 184mcg i

Flutikazonfuroat 184mcg




15 od 25

Ispitivanje broj: HZA106829 HZA106827vilanterola *(u mikrogramima)

vilanterol 22mcg

primenjen jednom dnevno

u odnosu na primenu

flutikazonfuroata 184mcg

jednom dnevno

ivilanterol 22mcg


u odnosu na primenu

flutikazonpropionata 500mcg

dva puta dnevno

/vilanterol 22mcg


u odnosu na primenu

flutikazonfuroata 92mcg jednom

dnevno

vilanterol 22mcg


u odnosu na primenu

placeba jednom dnevno

Promena početne najniže vrednosti FEV1 u odnosu na zadnje opažanje preneseno nadalje (LOCF)Terapijska razlika

P vrednost(95% CI)

193mLp<0.001

(108.277)

210mLp<0.001

(127.294)

36mLp=0.405(-48.120)

172mLp<0.001(87.258)

Ponderisane srednje vrijednosti FEV1 merene serijski u intervalu od 0-24 sata nakon primene lekaTerapijska razlika

P vrednost(95% CI)

136mLp=0.048(1.270)

206mLp=0.003(73.339)

116mLp=0.06(-5.236)

302mLp<0.001

(178.426)Promena od početne vrednosti izražene u procentima, 24-časovnih perioda bez primene terapije za brzo olakšanje simptoma

Terapijska razlikaP vrednost(95% CI)

11.7%p<0.001

(4.9; 18.4)

6.3%p=0.067

(-0.4; 13.1)

10.6%p<0.001

(4.3; 16.8)

19.3%p<0.001

(13.0; 25.6)Promena od početne vrednosti izražene u procentima, 24-časovnih perioda bez pojave simptoma


8.4%p=0.010

(2.0; 14.8)

4.9%p=0.137

(-1.6; 11.3)

12.1%p<0.001

(6.2; 18.1)

18.0%p<0.001

(12.0; 23.9)Promena od početne vrednosti u prepodnevnom maksimumu ekspiratornog protoka


33.5L/minp<0.001

(22.3; 41.7)

32.9L/minp<0.001

(24.8; 41.1)

14.6L/minp<0.001

(7.9; 21.3)

33.3L/minp<0.001

(26.5; 40.0)Promena od početne vrednosti u poslepodnevnom maksimumu ekspiratornog protoka


30.7L/minp<0.001

(22.5; 38.9)

26.2L/minp<0.001

(18.0; 34.3)

12.3L/minp<0.001

(5.8; 18.8)

28.2L/minp<0.001

(21.7; 34.8)

U okviru ispitivanja HZA106837, ispitanicima je primenjena terapija u različitom trajanju (od najmanje 24 nedelje do najviše 76 nedelja, s tim da je većina ispitanika uzimala terapiju najmanje 52 nedelje). U okviru ispitivanja HZA106837, ispitanici su slučajno odabirani u cilju primene jednom dnevno ili kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma [n=1009] ili samo flutikazonfuroata u dozi od 92 mikrograma [n=1010]. Primarni parametar efikasnosti ispitivanja HZA106837 bio je utvrđivanje vremena do prve pojave teške egzacerbacije astme.Teška egzacerbacija astme definisana je kao pogoršanje astme koje zahteva primenu sistemskih kortikosteroida u trajanju od najmanje 3 dana ili hospitalizaciju pacijenta ili posetu službi hitne medicinske pomoći usled astme koja zahteva primenu sistemskih kortikosteroida. Prilagođena srednja vrednost promene najniže vrednosti FEV1 u odnosu na početnu vrednost takođe je procenjivana kao ključni sekundarni parametar efikasnosti.


16 od 25

U okviru ispitivanja HZA106837 rizik za pojavu teške egzacerbacije astme u grupi ispitnika koja je primala kombinaciju flutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma je smanjen za 20% u odnosu na grupu koja je primala samo flutikazonfuroat u dozi od 92 mikrograma (hazard ratio 0.795, p=0.036 95% CI 0.642; 0.985). Stopa pojave teške egzacerbacije astme pacijent/godina iznosila je 0.19 u grupi koja je primala samo flutikazonfuroat u dozi od 92 mikrograma (približno 1 na svakih pet godina) i 0.14 u grupi koja je primala kombinaciju flutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma (približno 1 na svakih sedam godina). Odnos stope pojave egzacerbacije prilikom primene kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma i stope pojave egzacerbacije prilikom primene samo flutikazonfuroata u dozi od 92 mikrograma iznosio je 0.755 (95% CI 0.603, 0.945). Navedeno predstavlja smanjenje od 25% u stopi pojave teške egzacerbacije astme kodpacijenata kojima je primenjena kombinacija flutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma u odnosu na pacijente kojima je primenjen samo flutikazonfuroat u dozi od 92 mikrograma (p= 0.014). Bronhodilatatorno dejstvo kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola u trajanju od 24 časa održano je unutar jednogodišnjeg perioda primene terapije bez znakova smanjenja efikasnosti (bez pojave tahifilakse). Primenom kombinacije flutikazonfuroata/vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma dosledno je demonstrirano poboljšanje od 83mL do 95mL u najnižoj vrednosti FEV1 u 12., 36., i 52. nedelji i u trenutku postizanja krajnjeg ishoda u odnosu na primenu samo flutikazonfuroata u dozi od 92 mikrograma (p<0,001 95% CI 52, 126 mL u trenutku postizanja krajnjeg ishoda). U grupi ispitanika koja je primalakombinaciju flutikazonfuroata i /vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma, 44% pacijenata je bilo dobro kontrolisano (ACQ7≤0.75) na kraju primene terapije u odnosu na 36% pacijenata u grupi kojoj je primenjen samo flutikazonfuroat u dozi od 92 mikrograma (p<0.001 95% CI 1.23; 1.82).

Ispitivanja u odnosu na primenu kombinacije salmeterola i flutikazonpropionata

U okviru ispitivanja (HZA113091), u trajanju od 24 nedelje, sprovedenom kod adolescenata i odraslihispitanika sa perzistentnom astmom, primena kombinacije futikazonfuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma jednom dnevno uveče, i kombinacije salmeterola i flutikazonpropionata u dozi od 50 mikrograma i 250 mikrograma primenjene dva puta dnevno, dovela je do poboljšanja plućne funkcije u odnosu na početnu vrednost. Prilagođena srednja terapijska povećanja ponderisane srednje vrednosti 24-časovnog FEV1 od 341mL (flutikazonfuroat i vilanterol) i 377mL (salmeterol i flutikazonpropionat) u odnosu na početnu vrednost pokazala su ukupno poboljšanje plućne funkcije unutar perioda od 24 časa prilikom primene obe terapije. Prilagođena srednja vrednost terapijskih razlika od 37mL između grupa nije bila statistički značajna (p=0.162). Što se tiče najniže srednje vrednosti FEV1, ispitanici u grupi kojoj je primenjena kombinacija flutikazonfuroata i vilanterola ostvarili su promenu od 281mL (srednja vrednost procenjena metodom najmanjih kvadrata) od početne vrednosti, dok su ispitanici u grupi kojoj je primenjena kombinacija salmeterola i flutikazonpropionata ostvarili promenu od 300mL; (razlika u prilagođenojsrednjoj vrednosti od 19mL (95% CI: -0.073; 0.034) nije bila statistički značajna (p=0.485)).

Nisu sprovedena komparativna ispitivanja sa primenom kombinacije salmeterola i flutikazonpropionata ili sadrugim kombinacijama inhalacionih kortikosteroida i dugodelujućih beta2-adrenegričkih agonista kojima bise na odgovarajući način uporedili efekti na egzacerbaciju astme.

Primena flutikazonfuroata, pojedinačno

U okviru randomizovanog, dvostruko slepog, placebo kontrolisanog ispitivanja (FFA112059), u trajanju od24 nedelje, procenjivana je bezbednost i efikasnost primene 92 mikrograma flutikazonfuroata, primenjenogjednom dnevno [n=114] i 250 mikrograma flutikazonpropionata, primenjenog dva puta dnevno [n=114] uodnosu na placebo [n=115] kod adolescenata i starijih ispitanika sa perzistentnom astmom. Svi ispitanici suprethodno morali da primaju stabilnu dozu inhalacionog kortikosteroida u trajanju od najmanje 4 nedelja preprve posete lekaru (kontrolni pregled), dok primena dugodelujućih beta2-adrenegričkih agonista nije bila


17 od 25

dozvoljena unutar perioda od 4 nedelje pre prve posete lekaru. Primarni parametar efikasnosti ispitivanja jebila promena od početne najniže vrednosti FEV1 (pre primene bronhodilatatora i pre primene leka) prikliničkoj poseti lekaru na kraju perioda primene leka. Promena u procentima 24 časovnih perioda bezprimene terapija za olakšanje simptoma u toku primene terapije unutar perioda od 24 nedelje bila jesekundarni parametar efikasnosti ispitivanja sa statističkom snagom. Primena flutikazonfuroata u periodu od24 nedelje, dovela je do povećanja najniže vrednosti FEV1 za 146mL (95% CI 36, 257mL, p=0.009) uodnosu na placebo, dok je primena flutikazonpropionata dovela do povećanja najniže vrednosti FEV1 za145mL (95% CI 33, 257mL, p=0.011). Primenom flutikazonfuroata povećan je procenat 24-časovnog perioda bez primene terapije za 14.8% (95% CI 6.9; 22.7, p<0.001) u odnosu na placebo, dok je primenom flutikazonpropionata povećan procenat 24-časovnog perioda bez primene terapije za 17.9% (95% CI 10.0; 25.7, p<0.001) u odnosu na placebo.

Ispitivanje s alergenima

U okviru placebo kontrolisanog, četvorosmernog unakrsnog ispitivanja (HZA113126), kod ispitanika sablagom astmom, procenjivano je bronhoprotektivno dejstvo primene kombinacije flutikazonfuroata ivilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma na rani i kasni astmatični odgovor na inhaliranialergen u ponovljenim dozama. Slučajnim odabirom, ispitanicima je primenjena kombinacijaflutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma, flutikazonfuroat u dozi od 92 mikrograma, vilanterol u dozi od 22 mikrograma ili placebo jednom dnevno, unutar perioda od 21 dan, nakon čega su, sat vremena nakon primene poslednje doze leka, ispitanici bili izloženi alergenu. Alergeni subili kućne grinje, delovi mačje kože i dlaka, polen breze; odabir alergena je zasnovan na individualnimrezultatima screening testova. Vrednosti FEV1 dobijene serijom merenja poređene su sa vrednostima FEV1

dobijenim pre izlaganja alergenu i nakon inhalacije fiziološkog rastvora (početna vrednost). Uopšteno, najbolji efekat na rani astmatični odgovor uočen je nakon primene kombinacije flutikazonfuroata i/vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma u poređenju sa primenom samo flutikazonfuroata udozi od 92 mikrograma ili sa primenom samo vilanterola u dozi od 22 mikrograma. Primenom kombinacijeflutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma, kao i primenom flutikazonfuroatau dozi od 92 mikrograma otklonjen je kasni astmatični odgovor u odnosu na primenu vilanterolapojedinačno. Primenom kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma obezbeđuje se značajno veća zaštita od bronhijalne hiperreaktivnosti izazvane alergenom uodnosu na primenu flutikazonfuroata ili vilanterola pojedinačno, što je i procenjeno 22. dana provocirajućimmetaholinskim testom.

Hronična opstruktivna bolest pluća

Klinički razvojni program za ispitanike sa hroničnom opstruktivnom bolesti pluća uključuje jednorandomizovano, kontrolisano ispitivanje kod ispitanika sa kliničkom dijagnozom HOBP u trajanju od 12 nedelja (ispitivanje HZC113107), dva ispitivanja u trajanju od 6 meseci (ispitivanja HZC112206, HZC112207) i dva ispitivanja u trajanju od 12 meseci (HZC102970, HZC102871). Ispitivanja su uključivalamerenje plućne funkcije, dispneu, kao i pojavu umerenih do teških egzacerbacija.

Ispitivanja u trajanju od šest meseci

U okviru randomizovanih, dvostruko slepih, placebo kontrolisanih ispitivanja HZC112206 i HZC112207, sprovedenih u trajanju od 24 nedelje na paralelnim grupama ispitanika, poređeno je dejstvo kombinacije vilanterola i flutikazonfuroata u odnosu na dejstvo vilanterola i flutikazonfuroata, primenjenih pojedinačno i u odnosu na placebo. U okviru ispitivanja HZC112206 procenjivana je efikasnost primene jednom dnevno kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 46 mikrograma i 22 mikrograma [n=206] i


18 od 25

kombinacije flutikazonfuroat i vilanterol u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma [n=206] u odnosu na primenu samo flutikazonfuroata u dozi od 92 mikrograma jednom dnevno [n=206], vilanterola u dozi od 22 mikrograma [n=205] i primenu placeba [n=207]. U okviru ispitivanja HZC112207 procenjivana je efikasnost primene jednom dnevno kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma [n=204] i kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 184 mikrograma i 22 mikrograma [n=205] u odnosu na primenu jednom dnevno flutikazonfuroata u dozi od 92 mikrograma [n=204], flutikazonfuroata u dozi od 184 mikrograma [n=203], vilanterola u dozi od 22 mikrograma [n=203] i primenu placeba [n=205].

Prilikom odabira, zahtevano je da svi ispitanici budu pušači koji koriste najmanje 10 kutija cigareta godišnje; da imaju odnos FEV1/FVC najviše 0.70 nakon primene salbutamola; vrednost FEV1 najviše 70% od predviđene vrednosti nakon primene salbutamola, kao i rezultat dispnee ≥ 2 prema “Modified Medical Research Council” (mMRC) skali od 0-4. U okviru ispitivanja HZC112206, prilikom odabira, srednja vrednost FEV1 pre primene bronhodilatatora iznosila je 42.6% od predviđene vrednosti, dok je srednja vrednost reverzibilnosti iznosila 15.9%; u okviru ispitivanja HZC112207, prilikom odabira, srednja vrednost FEV1 pre primene bronhodilatatora iznosila je 43.6% od predviđene vrednosti, dok je srednja vrednost reverzibilnosti iznosila 12.0%. Sekundarni parametar efikasnosti u oba ispitivanja bili su ponderisane srednje vrednosti FEV1 izmerene unutar intervala od 4 časa nakon primene doze 168.dana, kao i promena od početne najniže vrednosti FEV1 pre primene leka 169. dana.

U objedinjenoj analizi oba ispitivanja, pokazano je klinički značajno poboljšanje plućne funkcije nakon primene kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma. Primena kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma, 169.dana dovela je do povećanja prilagođene srednje vrednosti FEV1 za 129mL (95% CI: 91, 167 mL, p<0.001) kao i za 83mL (95% CI: 46, 121 ml, p<0.001) nakon primene vilanterola u odnosu na placebo. Primena kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma dovela je do povećanja najniže vrednosti FEV1 za 46mL u odnosu na primenu vilanterola (95% CI: 8, 83 mL, p= 0.017). Primena kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma 168. dana je dovela do povećanja prilagođene ponderisane srednje vrednosti FEV1 izmerene unutar intervala od 4 časa nakon primene doze za 193mL (95% CI: 156, 230mL, p<0.001), dok je primena vilanterola 168. dana dovela do povećanja prilagođene ponderisane srednje vrednosti FEV1 izmerene unutar intervala od 4 časa nakon primene doze za 145mL (95% CI: 108, 181mL, p<0.001) u odnosu na primenu placeba. Primena kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma dovela je do povećanja prilagođene ponderisane srednje vrednosti FEV1, izmerene unutar intervala od 4 časa nakon primene doze, za 148mL (95% CI: 112, 184 mL, p< 0.001) u odnosu na primenu flutikazonfuroata, pojedinačno.

Ispitivanja u trajanju od dvanaest meseci

U okviru randomizovanih, dvostruko slepih ispitivanja HZC102970 i HZC102871, sprovedenih u trajanju od 52 nedelje na paralelnim grupama ispitanika, upoređivan je uticaj primene kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 184 mikrograma i 22 mikrograma, kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma i kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola u dozi od 46 mikrograma i 22 mikrograma primenjenih jednom dnevno sa primenom vilanterola u dozi od 22 mikrograma, takođe jednom dnevno na godišnju stopu pojave umerenih/teških egzacerbacija kod ispitanika sa HOBP, koji su pušači, koji koriste najmanje 10 kutija cigareta/godina, čiji je odnos FEV1/FVC najviše 0.70 nakon primene salbutamola, a vrednost FEV1 najviše 70% od predviđene vrednosti nakon primene salbutamola i kod kojih je dokumentovana pojava više od jedne HOBP egzacerbacije koja je zahtevala primenu antibiotika i/ili primenu oralnih kortikosteroida ili hospitalizaciju unutar perioda od 12 meseci pre prve posete lekaru. Primarni parametar efikasnosti ispitivanja bio je određivanje godišnje stope pojave umerenih i teških egzacerbacija.


19 od 25

Umerena/teška egzacerbacija definisana je kao pogoršanje koje zahteva primenu oralnih kortikosteroida i/ili antibiotika ili hospitalizaciju pacijenta. Oba ispitivanja su imala period prilagođavanja u trajanju od 4 nedelje, u okviru kog je ispitanicima dva puta dnevno primenjena kombinacija salmeterola i flutikazonpropionata u dozi 50 mikrograma i 250 mikrograma u cilju standardizacije HOBP farmakoterapije i stabilizacije bolesti pre randomizacije za primenu leka u okviru slepog ispitivanja u trajanju od 52. nedelje. Svim ispitanicima je pre perioda prilagođavanja prekinuta primena prethodne HOBP terapije izuzev primene kratkodelujućih bronhodilatatora. U toku primene terapije nije bila dozvoljena istovremena primenadugodelujućih inhalacionih bronhodilatatora (beta2-agonista i antiholinergičkih lekova), lekova koji sadrže kombinaciju ipratropijuma i salbutamola, oralnih beta2-agonista, kao i lekova koji sadrže teofilin. Primena oralnih kortikosteroida i antibiotika bila je dozvoljena u akutnoj terapiji HOBP egzacerbacija uz poštovanje odgovarajućih smernica za lečenje. Unutar perioda ispitivanja, ispitanici su po potrebi uzimali salbutamol.

Rezultati oba ispitivanja pokazuju da je primena kombinacije flutikazofuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma jednom dnevno dovela do smanjenja godišnje stope pojave umerenih/teških egzacerbacija HOBP u odnosu na primenu vilanterola (videti tabelu 2.)

Tabela 2: Analiza stopa egzacerbacija nakon primene terapije u trajanju od 12 meseci

Cilj ispitivanja

HZC102970 HZC102871 HZC102970 i HZC102871 zajedno

Vilanterol (n=409)

92 mikrograma flutikazonfur

oata i 22 mikrogramavilanterola

(n=403)

Vilanterol(n=409)

92 mikrograma flutikazonfur

oata i 22 mikrogramavilanterola

(n=403)

Vilanterol(n=818)

92 mikrogra

ma flutikazonfuroata i

22 mikrogra

mavilanterol

a(n=806)

Umerene i teške egzacerbacijePrilagođena srednja vrednost godišnje stope

1.14 0.90 1.05 0.70 1.11 0.81

Odnos naspram primene vilanterola95% CIp-vrednost% smanjenja(95% CI)

0.79(0.64, 0.97)

0.02421

(3, 36)

0.66(0.54, 0.81)

<0.00134

(19, 46)

0.73(0.63, 0.84)

<0.00127

(16, 37)Apsolutna razlika u broj/godina u odnosu na primenu vilanterola(95% CI)

0.24(0.03, 0.41)

0.36(0.20, 0.48)

0.30(0.18, 0.41)

Vreme do pojave


20 od 25

prve egzacerbacije:Odnos rizika(95% CI)% smanjenja rizika

p-vrednost

0.80(0.66, 0.99)

20

0.036

0.72(0.59, 0.89)

28

0.002

0.76(0.66,0.88)

24

p<0.001

U objedinjenoj analizi HZC102970 i HZC102871 ispitivanja u 52.nedelji, zabeleženo je poboljšanje prilagođene srednje najniže vrednosti FEV1 (42mL 95% CI: 19, 64mL, p<0.001) prilikom primenekombinacije flutikazofuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma u odnosu na primenu vilanterola u dozi od 22 mikrograma. Bronhodilatatorno dejstvo kombinacije flutikazofuroata i vilanterola u trajanju od 24 časa održano je od trenutka primene prve doze leka do kraja perioda od 12 meseci primene terapije bez znakova gubitka efikasnosti (bez tahifilaksije).

Ukupno, u okviru oba ispitivanja, 2009 (62%) ispitanika je prilikom odabira (screening-a) imalo kardiovaskularne bolesti u anamnezi / faktore rizika za pojavu kardiovaskularnih bolesti. Incidenca kardiovaskularnih bolesti / faktora rizika bila je slična u svim terapijskim grupama, dok su ispitanici najčešće patili od hipertenzije (46%) hiperholesterolemije (29%) i dijabetes melitusa (12%). Podjednak uticaj na smanjenje pojave umerenih i teških egzacerbacija uočen je u okviru navedene podgrupe u odnosu na ukupnu populaciju. Primena kombinacije flutikazofuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima/faktorima rizika, dovela je do značajnog smanjenja godišnje stope pojave umerenih/teških HOBP egzacerbacija u poređenju sa primenom vilanterola (prilagođene srednje godišnje stope od 0.83 odnosno 1.18, smanjenje od 30% (95% CI 16, 42%, p<0.001)). Takođe, u navedenoj podgrupi, u 52.nedelji, uočeno je poboljšanje prilagođene srednje najniže vrednosti FEV1 (44mL 95% CI: 15, 73mL, (p=0.003)). pri primeni kombinacije flutikazofuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma u poređenju sa primenom vilanterola u dozi od 22 mikrograma.

Ispitivanja poređenja sa kombinacijom salmeterol i flutikazonpropionat

U okviru ispitivanja HZC113107, u trajanju od 12 nedelja, kod ispitanika sa HOBP, primenom jednomdnevno ujutro kombinacije flutikazofuroata i vilanterola u dozi od 92 mikrograma i 22 mikrograma, kao iprimenom dva puta dnevno kombinacije salmeterola i flutikazonpropionata u dozi od 50 mikrograma i 500 mikrograma pokazano je poboljšanje plućne funkcije u odnosu na početnu vrednost. Prilagođena srednjaterapijska povećanja ponderisane srednje 24-časovne vrednosti FEV1 od 130mL (flutikazonfuroata ivilanterola) odnosno 108mL (salmeterola i flutikazonpropionata) pokazuju ukupno poboljšanje plućnefunkcije unutar perioda od 24 časa pri primeni obe terapije. Prilagođena srednja vrednost terapijskih razlika od 22mL (95% CI: -18, 63mL) između grupa nije bila statistički značajna (p=0.282). Prilagođena srednja promena najniže vrednosti FEV1 od početne vrednosti 85. dana je iznosila 111mL u grupi kojoj je primenjena kombinacija flutikazonfuroata i vilanterola i 88mL u grupi kojoj je primenjena kombinacijasalmeterola i flutikazonpropionata; razlika od 23mL (95% CI: -20, 66) između terapijskih grupa nije bila ni klinički ni statistički značajna (p=0.294). Nisu sprovedena komparativna ispitivanja u odnosu na primenu kombinacije salmeterola i flutikazonpropionata ili u odnosu na primenu drugih poznatih bronhodilatatora kako bi se adekvatno uporedili uticaji na egzacerbaciju HOBP.



21 od 25

Evropska agencija za lekove (EMA) je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja primene leka Relvar Ellipta u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa HOBP (za informacije o predijatrijskoj primeni videti odeljak 4.2.).

Evropska agencija za lekove (EMA) je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja primene leka Relvar Ellipta u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa astmom (za informacije o predijatrijskoj primeni videti odeljak 4.2.).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resporpcija

Apsolutna bioraspoloživost flutikazonfuroata nakon inhalacione primene u obliku kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola iznosila je u proseku oko 15.2% dok je apsolutna bioraspoloživost vilanterola nakon inhalacione primene u obliku kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola iznosila u proseku oko 27.3%. Oralna bioraspoloživost i flutikazonfuroata i vilanterola bila je niska, u proseku 1.26% za flutikazonfuroat, odnosno <2% za vilanterol. S obzirom na nisku oralnu bioraspoloživost, sistemska izloženost flutikazonfuroatu i vilanterolu nakon inhalacione primene je prvenstveno usled resorpcije inhaliranog dela doze koja se oslobađa u pluća.

Distribucija

Nakon intravenske primene i flutikazonfuroat i vilanterol se intenzivno raspodeljuju sa prosečnim volumenom distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od 661 L (flutikazonfuroat), odnosno 165 L (vilanterol).I flutikazonfuroat i vilanterol se u maloj meri vezuju za crvena krvna zrnca. Nivo vezivanja i flutikazonfuroata i vilanterola za proteine plazme kod ljudi, u in vitro uslovima, je visok, u proseku >99.6% i 93.9%. Nije zabeleženo smanjenje obima vezivanja za proteine plazme u in vitro uslovima kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.Flutikazonfuroat i vilanterol su supstrati P-glikoproteina (P-gp), međutim, smatra se da je malo verovatno da će istovremena primena kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola sa P-gp inhibitorima dovesti do izmene sistemske izloženosti flutikazonfuroata ili vilanterola, s obzirom da se oba molekula dobro resorbuju.

Biotransformacija

Na osnovu podataka dobijenih u in vitro ispitivanjima, u glavnim metaboličkim putevima kod ljudi, metabolizam flutikazonfuroata i vilanterola se odvija uglavnom posredstvom CYP 3A4 enzima.

Flutikazonfuroat se prvenstveno metaboliše putem hidrolize S-fluorometil karbotioat grupe na metabolite sa značajno umanjenim kortikosteroidnim dejstvom. Vilanterol se prvenstveno metaboliše putem O-dealkilacije na niz metabolita sa značajno umanjenim 1 i 2-agonističkim dejstvom.

Eliminacija

Nakon oralne primene kod ljudi, flutikazonfuroat se uglavnom eliminiše metaboličkim putem, a metaboliti se izlučuju gotovo isključivo putem fecesa, dok se <1% pronađene doze, obeležene radioizotopima izlučilo putem urina.

Nakon oralne primene kod ljudi, vilanterol se uglavnom eliminiše metaboličkim putem, a metaboliti se izlučuju putem urina i fecesa; na osnovu rezutata ispitivanja sprovedenog kod ljudi nakon oralne primene


22 od 25

doze obeležene radioizotopima, približno 70% metabolita se izlučuje putem urina, dok se približno 30% metabolita izlučuje putem fecesa. Prividno poluvreme eliminacije vilanterola u plazmi, nakon primene jedne doze kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola inhalacionim putem u proseku je iznosio oko 2.5h. Efektivno poluvreme akumulacije vilanterola, određeno nakon inhalacione primene ponovljenih doza od 25 mikrograma vilanterola iznosi 16h kod ispitanika sa astmom, odnosno 21.3h kod ispitanika sa HOBP.


Ne postoje preporuke za prilagođavanje doze kod adolescenata (starosti 12 godina ili starijih).Nije ispitivana farmakokinetika kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola kod pacijenata mlađih od 12 godina. Bezbednost i efikasnost primene kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola kod dece mlađe od 12 godina još uvek nisu ustanovljene.

Posebne populacije pacijenata

Starije osobe (65 godina i starije)

Uticaj životnog doba na farmakokinetiku flutikazonfuroata i vilanterola ustanovljen je u okviru ispitivanja faze III kod ispitanika sa HOBP ili astmom. Nije dokazan uticaj životne dobi (12-84) na farmakokinetiku flutikazonfuroata i vilanterola kod ispitanika sa astmom.

Nije dokazan uticaj doba života na farmakokinetiku flutikazonfuroata kod ispitanika sa HOBP, međutim uočeno je povećanje od 37% PIK (0-24) vilanterola unutar praćenog doba života od 41. do 84. godine. Kod ispitanika starijih od 84 godina, male telesne mase (35kg) predviđena vrednost PIK (0-24) je za 35% veća od procenjene vrednosti za populaciju ispitanika sa HOBP starosti 60 godina i telesne mase od 70kg, dok je vrednost Cmax nepromenjena. Malo je verovatno da navedene razlike budu klinički značajne.Ne postoje preporuke za prilagođavanje doze kod ispitanika sa astmom, kao i kod ispitanika sa HOBP.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

U okviru kliničkih farmakoloških ispitivanja kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola pokazano je da teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30mL/min) ne dovodi do značajno veće izloženosti flutikazonfuroatu, vilanterolu kao ni do izraženijih sistemskih dejstava kortikosteroida ili beta2-agonistau odnosu na zdrave ispitanike.Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s oštećenjem bubrežne funkcije.

Uticaj hemodijalize nije ispitivan.


Nakon primene ponovljenih doza kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola unutar perioda od 7 dana, uočeno je povećanje sistemske izloženosti flutikazonfuroatu (do tri puta mereno u odnosu na PIK(0-24)) kod ispitanika s oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, A, B, C klase) u odnosu na zdrave ispitanike. Povećanje sistemske izloženosti flutikazonfuroatu kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B klase; kombinacija 184 mikrograma flutikazonfuroata i 22 mikrograma vilanterola) bilo je povezano sa prosečnim smanjenjem koncentracije kortizola u serumu od 34% u odnosu na zdrave ispitanike. Sistemska izloženost flutikazonfuroatu prilikom primene uobičajenih doza bila je slična kod ispitanika sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, B ili C klase).


23 od 25

Nakon primene ponovljenih doza kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola unutar perioda od 7 dana, nije uočeno značajno povećanje sistemske izloženosti vilanterolu (u odnosu na Cmax i PIK) kod ispitanika s blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, A, B, C klase).

Nije zabeležen klinički značajan uticaj primene kombinacije flutikazonfuroata i vilanterola na sistemska dejstva beta adrenergičkih lekova (srčani ritam ili nivo kalijuma u krvi) kod ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (22 mikrograma vilanterola) ili kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (12.5 mikrograma vilanterola) u odnosu na zdrave ispitanike.

Ostale posebne populacije pacijenata

Kod ispitanika sa astmom, predviđene vrednosti PIK(0-24) flutikazonfuroata kod ispitanika sa područja istočne Azije, Japana i jugoistočne Azije (12-13% ispitanika) bile su u proseku od 33% do 53% veće u odnosu na ispitanike ostalih rasa. Međutim, ne postoje dokazi da je povećana sistemska izloženost u navedenoj populaciji udružena sa povećanim uticajem na izlučivanje kortizola putem urina unutar perioda od 24 časa. U proseku, predviđeno je da vrednost Cmax vilanterola bude od 220 do 287% veća kod ispitanika azijskog porekla u odnosu na ispitanike ostalih rasa, dok je PIK(0-24) slične vrednosti. Međutim, ne postoje dokazi da je navedena povećana vrednost Cmax dovela do klinički značajnog uticaja na srčani ritam.

Kod ispitanika sa HOBP, predviđene vrednosti PIK(0-24) flutikazonfuroata kod ispitanika sa područja istočne Azije, Japana i jugoistočne Azije (13-14% ispitanika) bile su u proseku od 23% do 30% veće u odnosu na ispitanike bele rase. Međutim, ne postoje dokazi da je povećana sistemska izloženost u navedenoj populaciji udružena sa povećanim uticajem na izlučivanje kortizola putem urina unutar perioda od 24 časa. Ne postoji uticaj rase na procenjene vrednosti farmakokinetičkih parametara vilanterola kod pacijenata sa HOBP.

Uticaj pola, telesne mase i indeksa telesne mase

Ne postoje dokazi o uticaju pola, telesne mase ili indeksa telesne mase (BMI – body mass index) na farmakokinetiku flutikazonpropionata na osnovu podataka iz faze III populacione farmakokinetičke analize sprovedene kod 1213 ispitanika sa astmom (712 ispitanika je ženskog pola) i kod 1225 ispitanika sa HOBP (392 ispitanika je ženskog pola).Ne postoje dokazi o utijacu pola, telesne mase ili indeksa telesne mase (BMI – body mass index) na farmakokinetiku vilanterola na osnovu podataka iz populacione farmakokinetičke analize sprovedene kod 856 ispitanika sa astmom (500 ispitanika je ženskog pola) i kod 1091 ispitanika sa HOBP (340 ispitanika je ženskog pola).

Nije potrebno prilagođavati dozu na osnovu pola pacijenta, telesne mase ili indeksa telesne mase.

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Farmakološka i toksikološka dejstva zabeležena prilikom primene flutikazonfuroata ili vilanterola u okviru pretkliničkih ispitivanja su dejstva koja su uobičajeno povezana sa dejstvima glukokortikoida ili beta2

agonista. Primena flutikazonfuroata u kombinovanoj terapiji sa vilanterolom nije dovela do pojave novih značajnih toksičnih efekata.

Genotoksičnost i kancerogenost

Flutikazonfuroat


24 od 25

Flutikazonfuroat se nije pokazao genotoksičnim u standardnim ispitivanjima, niti kancerogenim u oviru ispitivanja inhalacione primene u celom životnom ciklusu kod pacova ili miševa pri izloženostima sličnim onima prilikom primene najveće preporučene doze kod ljudi, utvrđene na osnovu vrednosti PIK.


U okviru ispitivanja genske toksičnosti vilanterol (u obliku alfa-fenilcinamata) i trifenilsirćetna kiselina nisu pokazali genotoksični efekat, ukazujući na to da vilanterol (u obliku trifenatata) ne predstavlja genotoksični rizik za ljude.

U skladu sa rezultatima za ostale beta2-agoniste, u oviru ispitivanja inhalacione primene u celom životnom ciklusu, vilanterol-trifenatat je imao proliferativno dejstvo na reproduktivni trakt kod ženki pacova i miševa, kao i na hipofizu pacova. Nije uočeno povećanje incidence tumora kod pacova ili miševa pri izloženostimakoja su 2 ili 30 puta veća od izloženosti postignute pri primeni maksimalne preporučene doze kod ljudi, utvrđene na osnovu vrednosti PIK.

Reproduktivna toksičnost

Flutikazonfuroat

Dejstvo flutikazonfuroata u kominovanoj primeni sa vilanterolom uočeno pri inhalacionoj primeni kod pacova bilo je slično dejstvu uočenom prilikom primene flutikazonfuroata, pojedinačno.Primena flutikazonfuroata nije dovela do teratogenog dejstva kod pacova ili kunića, ali je dovela do usporenja rasta kod pacova i prekida graviditeta kod kunića, pri primeni toksičnih doza. Nisu uočeni efekti na razvoj kod pacova pri izloženostima približno tri puta većim od onih postignutih pri primeni maksimalne preporučene doze kod ljudi, utvrđene na osnovu vrednosti PIK


Primena vilanterol-trifenetata nije dovela do teratogenog dejstva kod pacova. U oviru ispitivanja inhalacione primene kod kunića, primena vilanterol-trifenatata je dovela do dejstava sličnim onima koja su uočena prilikom primene drugih beta2 agonista (rascep nepca, otvoreni kapci, spojeni segmenati grudne kosti i fleksura/malrotacije ekstremiteta). Nakon supkutane primene, nisu uočena dejstva pri izloženostima koja su 84 puta veća od onih postignutih pri primeni maksimalne preporučene doze kod ljudi, utvrđene na osnovu vrednosti PIK.Primenom flutikazonfuroata, kao i primenom vilanterola nisu uočeni štetni efekti na fertilitet kao i na prenatalni i postnatalni razvoj kod pacova.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Laktoza, monohidratMagnezijum-stearat

6.2. Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

6.3. Rok upotrebe

2 godine


25 od 25

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 6 nedelja

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C.Ukoliko se lek čuva u frižideru, potrebno je čuvati inhaler najmanje sat vremena na sobnoj temperaturi pre primene leka.Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Inhaler svetlosive boje sa poklopcem nastavka za usta svetloplave boje i brojačem doza u intermedijernom pakovanju od višeslojne folije koje sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje. Intermedijerno pakovanje je zatvoreno folijom koja se može odlepiti.

U okviru inhalera nalaze se dve višeslojne aluminijumske folije sa 30 doza leka.Inhaler je uređaj sastavljen iz više delova izrađenih od polipropilena, polietilena visoke gustine, polioksimetilena, polibutilen tereftalata, akrilonitril butadien stirena, polikarbonata i nerđajućeg čelika.Spoljnje pakovanje je kartonska kutija.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Za uputstvo o načinu primene leka, videti odeljak 4.2.

7. NOSILAC DOZVOLE Predstavništvo GlaxoSmithKline Export LimitedOmladinskih brigada 88, 11 070 Beograd (Novi Beograd), Republika Srbija

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

515-01-01592-14-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

19.11.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Oktobar 2014.

saŽetak karakteristika leka · ekstrasistole. prema tome, lek relvar ellipta bi trebalo sa oprezom...

Documents