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Ruhr-Universität Bochum Priv. Doz. Dr. med. Anton Gillessen

Dienstort: Herz-Jesu-Krankenhaus Münster Abteilung für Innere Medizin / Gastroenterologie

Häufigkeit pathologischer Veränderungen am gastroösophagealen Übergang bei Patienten einer gastroenterolgischen Schwerpunktpraxis

Inaugural-Dissertation zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer

Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von Gerd Dunkhase von Hinckeldey

aus Oldenburg i. Oldbg. 2006

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Priv. Doz. Dr. med. Anton Gillessen Korreferent: Priv. Doz. Dr. med. Bernhard Henning Tag der mündlichen Prüfung: 17.04.2007

Widmung: Meiner Mutter

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Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung 6

1.1. Definition des Barrett-Syndroms 6

1.2. Ätiologie und Pathogenese des Barrett-Syndroms 8

1.3. Diagnostik der Refluxkrankheit und des Barrett-Syndroms 12 1.4. Folgen und Komplikationen des Barrett-Syndroms 14

1.5. Barrett-Syndrom bei unterschiedlicher klinischer

Symptomatik 16

1.6. Barrett-Syndrom und Helicobacter pylori 17

1.7. Therapie der Refluxkrankheit und des Barrett-Syndroms 19

1.8. Zielsetzungen der vorliegenden Arbeit 23

2. Patienten und Methode 24

2.1. Untersuchungszentrum 24

2

2

2.2. Endoskopausstattung der Praxis, Untersuchungstechnik

und Biopsie 25

2.3. Befundinterpretation 27

2.3.1 Hiatushernie und Inkompetenz des distalen

Sphinkters 27

2.3.2 Graduierung der endoskopischen Kriterien der

Refluxkrankheit 28

2.4. Verarbeitung und Beurteilung der Biopsate 29

2.4.1. Urease-Test auf Helicobacter pylori 29

2.4.2. Institut zur histologischen Aufarbeitung der Biopsate 29

2.4.3. Asservation und Fixierung der Biopsate 29

2.4.4. Herstellung der Präparate 29

2.4.5. Färbemethoden 30

2.5. Histologisch-diagnostische Kriterien 31

2.5.1. Histologisch-diagnostische Kriterien der

Barrett-Schleimhaut 31

2.5.2. Histologisch-diagnostische Kriterien der intra-

epithelialen Neoplasie 32

2.6. Befunddokumentation und statistische Analyse 33

2.6.1 Technik der Befunddokumentation 33

2.6.2 Stratifizierung der Befunde 33

3

3

2.7. Patientenkollektiv und Randomisierung 35

2.7.1. Randomisierung der Patienten 35

2.7.2. Patientenkollektiv 36

2.7.3. Gründe, die zur Gastroskopie veranlassten 40

3. Ergebnisse 42

3.1. Allgemeine Ergebnisse 42

3.2. Alters- und Geschlechtsverteilung der Refluxkrankheit

und des Barrett-Syndroms 44

3.3. Barrett-Syndrom - symptomatisch unterschiedlicher Bezug

zu einer Refluxkrankheit 55

3.4. Barrett-Syndrom und makroskopisch endoskopischer

Befund der Z-Linie 62

3.5. Barrett-Syndrom und Refluxösophagitis 65

3.6. Barrett-Syndrom und Helicobacter pylori-Infektion 72

3.7. Helicobacter-Infektion und Barrett-Schleimhaut 77

3.8. Refluxösophagitis und Helicobacter-Infektion 80

4

4

3.9. Barrett-Syndrom und Inkompetenz des distalen

Ösophagussphinkters 82

4. Diskussion 88

4.1. Epidemiologie des Barrett-Syndroms 88

4.1.1. Alters- und Geschlechtsverteilung des

Barrett-Syndroms 94

4.2. Barrett-Syndrom bei Patienten mit symptomatisch unter-

schiedlichem Bezug zu einer Refluxkrankheit sowie

asymptomatischen Patienten 98

4.3. Barrett-Syndrom bei unterschiedlichen endoskopischen Be-

funden der Z-Linie 108

4.4. Barrett-Syndrom, Refluxösophagitis und Helicobacter

pylori 113

4.5. Refluxkrankheit – Refluxösophagitis - Barrett-Syndrom 123

4.6. Barrett-Syndrom und Inkompetenz des distalen Ösophagus-

sphinkters 128

5

5

5. Zusammenfassung 132

6. Schlussfolgerungen 134

7. Literaturverzeichnis 135

8. Bildanhang 147

Danksagung 159

Lebenslauf 160

6

6

1. Einleitung

1.1 Definition des Barrett-Syndroms

Der Begriff der Barrett-Syndroms geht auf den britischen Chirurgen

Norman Barrett zurück. Dieser äußerte bereits 1950 die Ansicht, dass

von Zylinderepithel umgebene Ulcera oberhalb des Zwerchfells in

einem Magenanteil liegen, der durch narbige Verkürzung des Ö-

sophagus oder einen kongenital zu kurz angelegten Ösophagus in das

Mediastinum hochgezogen wird (Barrett, 1950).

Bereits frühzeitig gab es jedoch alternative Meinungen über die ana-

tomische Zugehörigkeit dieses von Zylinderepithel ausgekleideten

Bereiches des gastroösophagealen Übergangs. Allison und Johnstone

vertraten die Auffassung, dass der fehlende peritoneale Überzug für

eine Zugehörigkeit zum Ösophagus und nicht zum Magen spräche

(Allison + Johnstone, 1953). Auch Barrett schloss sich schließlich

dieser Ansicht an. Er und die meisten Autoren dieser Zeit hielten die

Zylinderepithelauskleidung des distalen Ösophagus jedoch für ange-

boren.

Heute wird das Barrett-Syndrom als Ersatz des orthotopen Plattene-

pithels des Ösophagus durch spezialisiertes intestinalisiertes metaplas-

tisches Zylinderepithel definiert (Sampliner et al., 2002). Die Barrett-

Schleimhaut gilt als Folge und Komplikation der gastroösophagealen

Refluxkrankheit (GERD) und stellt eine präkanzeröse Läsion dar (An-

tonioli, 1994). Sie tritt üblicherweise im Bereich des distalen Ösopha-

gus oral des gastroösophagealen Übergangs auf. Das normale Platte-

nepithel des distalen Ösophagus wird dabei ersetzt durch ein Zylinde-

repithel mit einer mosaikartigen Verteilung von Zelltypen und Archi-

7

7

tekturmustern, die sowohl Magen- als auch Darm-Mukosa ähneln. Es

werden im Wesentlichen drei größere Arten von Epithel unterschie-

den: Ein Fundus-Typ mit Parietalzellen und Hauptzellen, ein Junktio-

nal- oder Cardiatyp mit schleimproduzierenden zylinderförmigen Zel-

len des Cardiatyps und schließlich ein charakteristisches spezialisier-

tes Darmepithel, das durch die Anwesenheit von Becherzellen geprägt

ist. Nur diese letztere Art von intestinalisiertem Epithel stell per De-

finitionem die histologische Verifikation der Barrett-Schleimhaut dar

(Tannapfel, 2004).

In Anlehnung an die Ausdehnung der Barrett-Schleimhaut wird ein

Long-Segment-Barrett-Ösophagus (LSBE), Short-Segment-Barrett-

Ösophagus (SSBE) und Ultrashort-Segment-Barrett-Ösophagus (Syn.

Mikro-Barrett-Ösophagus) unterschieden.

Als Long-Segment-Barrett-Ösophagus wird eine histologisch verifi-

zierte intestinale Metaplasie in einer Längenausdehnung von 3 cm und

mehr proximal des gastroösophagealen Übergangs definiert. Im Re-

gelfall liegt bei dieser Ausdehnung ein zirkulärer Befall vor.

Eine Längenausdehnung der Barrett-Schleimhaut unter 3 cm wird als

Short-Segment-Barrett-Ösophagus bezeichnet. Die Veränderungen

können sich zirkulär oder zungenförmig vom gastroösophagealen

Übergang oralwärts ausdehnen (Zentilin et al., 2002).

Als Ultrashort-Segment-Barrett-Ösophagus (Syn. Mikro-Barrett-

Syndrom) wird ein makroskopisch unauffälliger gastroösophagealer

Übergang ohne endoskopische Kriterien einer Barrett-Schleimhaut

(z.B. Zahnungen und Ausläufer des Zylinderepithels nach oral), in

dem nur histologisch kleine Areale mit einem spezialisierten Epithel

nachgewiesen werden können, definiert (Sampliner et al., 2002).

8

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1.2 Ätiologie und Pathogenese des Barrett-Syndroms

Man nimmt an, dass Barrett-Schleimhaut aus den pluripotenten

Stammzellen des Ösophagus aufgrund einer chronischen Schädigung

durch den Reflux von Magen- und/oder Gallensäuren entsteht. Die

Stammzellen entwickeln im sauren pH-Milieu die typische intestinale

Metaplasie des spezialisierten Zylinderepithels mit Mukosa, Tunica

propria und in aller Regel einer neuen Muscularis mucosae (Tannap-

fel, 2004)(Takubo et al.), 1991).

Derzeit existieren drei Hypothesen für die Entstehung der Barrett-

Metaplasie (Tannapfel, 2004):

1. De Novo Metaplasie-Theorie - Transdifferenzierung von Plat-

tenepithel als Ursache des Barrett-Ösophagus,

2. Kolonisierung des distalen Ösophagus oder der Cardia durch

Zellen des gastroösophagealen Überganges

3. „Duct-Cell-Metaplasia“, Ursprung aus ösophagealen Drüsen-

zellen.

Interessanterweise ist in der Praxis eine tatsächliche Umwandlung

auf der Basis von Erosionen oder Ulzerationen in Barrett-

Schleimhaut bei Patienten mit GERD bislang nicht beobachtet

worden.

Die De Novo Metaplasie-Theorie besagt, dass Stammzellen des

entzündeten Plattenepithels in den exponierten Papillen geschädigt

werden und in der Folge Barrett-Stammzellen produzieren.

9

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Die zweite Hypothese besagt, dass die Zellen des gastroösophagea-

len Überganges den distalen Ösophagus oder die Cardia kolonisie-

ren als Folge einer chronisch toxischen Exposition. Diese Über-

gangszellen können auf eine Läsion auf zwei unterschiedliche

Weisen reagieren: sie können sowohl ein Zylinderepithel in der

Speiseröhre als auch und ein Plattenepithel in der Cardia ausbilden.

Die gastroösophageale Übergangszone ist insofern denen anderer

Körperbereiche (Cervix uteri, Analkanal) ähnlich und repräsentiert

ein Beispiel der hohen histologischen Plastizität an der Grenze

zwischen zwei unterschiedlichen epithelialen Zonen.

Die dritte Theorie ist die sogenannte „Duct-Cell-Metaplasia“, die

besagt, dass Stammzellen, die sich in Drüsenhalsregionen des

distalen Ösophagus befinden, den Ösophagus für den Fall einer

Läsion des Plattenepithels besiedeln können.

Der saure Reflux in die Speiseröhre gilt für die Ausbildung einer Bar-

rett-Schleimhaut als entscheidendes pathogenetisches Kriterium

(Neumann et al., 1994). Dies wird durch eine Inkompetenz des dista-

len ösophagealen Verschlussapparates ermöglicht.

Wesentliche Voraussetzungen für eine suffiziente Antirefluxbarriere

sind Funktion und Lage des unteren Ösophagussphinkters (UÖS), die

externe Kompression durch die Zwerchfellschenkel, ein spitzer Win-

kel (HIS) zwischen distalem Ösophagus und proximalem Magen so-

wie das phrenoösophageale Ligament (Mittal + Balaban, 1997) (Kah-

rilas et al., 2002).

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Pathophysiologisch können 3 grundsätzliche Formen der Inkompetenz

der Antirefluxbarriere unterschieden werden, die einzeln oder in

Kombination auftreten können:

1. transiente Sphinkterrelaxationen:

Bei Refluxpatienten mit normalem Ruhedruck im Bereich UÖS

(>10 mmHg) treten Refluxepisoden bei transienten, schluckunab-

hängigen Relaxationen des UÖS auf, die im Gegensatz zu schluck-

induzierten Erschlaffungen nicht von einer peristaltischen Aktivität

der Speiseröhre begleitet sind und auch länger anhalten. Der Vor-

gang an sich ist erforderlich, um Luft aufstoßen zu können (Kahri-

las et al., 2002) (Hirsch et al., 2002). Refluxkranke unterscheiden

sich weniger durch die Frequenz der transienten Sphinkterrelaxati-

onen als vielmehr durch die Assoziation der Relaxationen mit Säu-

re- und nicht mit Gasreflux (Sifrim et al., 2001).

2. permanent erniedrigter Sphinkterdruck

Der UÖS hat normalerweise eine Druck zwischen 10 und 30

mmHg, der durch viele innere und äußere Faktoren beeinflusst

werden kann. Reflux tritt dann auf, wenn der intraabdominelle

Druck den Sphinkterdruck übersteigt oder der Sphinkterdruck sehr

niedrig ist (0 – 4 mmHg). Neben dem UÖS spielen die Zwerch-

fellschenkel als externes Widerlager der Muskelverdickung des

distalen Ösophagussphinkters eine wichtige Rolle (Klein et al.,

1993).

3. veränderte Anatomie (z.B. Hiatushernie)

Die axiale Hiatushernie disponiert zur Refluxkrankheit. Pathophy-

siologische Mechanismen sind der Verlust der Sphinkterwirkung

11

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durch anatomische Dissoziation des UÖS und der Hiatusöffnung

des Zwerchfells, die dadurch ihre Funktion als Widerlager der

Muskelverdickung des distalen Ösophagussphinkters verliert, eine

Funktionsstörung des UÖS mit Abnahme des basalen Drucks und

Zunahme transienter Relaxationen sowie Säurereflux aus der Her-

nie bei schluckinduzierter Sphinktererschlaffung. Dieses Phäno-

men tritt bei Gesunden und Refluxkranken ohne Hernie nicht auf

(Kahrilas et al., 2002).

Eine wesentliche Funktion kommt zudem der allgemeinen Motilität

des Magens und des Ösophagus zu (Singh et al., 1994).

Die Barrett-Schleimhaut (Long-segment-, Short-segment- oder Mikro-

Barrett-Syndrom) manifestiert sich bereits in der Frühphase einer

Refluxkrankheit und ist im Regelfall bereits bei der Erstendoskopie

nachweisbar. Des Weiteren verändert sich die Ausdehnung der Bar-

rett-Metaplasie im Laufe der Refluxkrankheit nicht, es kann also we-

der ein Wachstum noch eine spontane Remission beobachtet werden.

Dies wird dadurch belegt, dass sich die durchschnittliche Länge der

Barrett-Segmente jüngerer Patienten nicht von denen älterer Reflux-

patienten unterscheidet (Cameron et al., 1992).

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1.3 Diagnostik der Refluxkrankheit und des Barrett-Syndroms

Bei der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) werden eine

erosive Refluxkrankheit (ERD), bei der infolge des sauren Refluxes

erosive Läsionen unterschiedlicher Ausdehnung meist in den distalen

Ösophagusabschnitten auftreten, von der nicht erosiven Refluxkrank-

heit (NERD), bei der endoskopisch keine peptischen Läsionen sicht-

bar sind, unterschieden.

Traditionell und nach wie vor ist die gebräuchlichste Einteilung die

Graduierung nach Savary und Miller, welche die Refluxkrankheit in 4

Grade einteilt:

Grad I: einzelne isolierte Erosionen

Grad II: konfluierende Erosionen

Grad III: Erosionen, die die gesamte Zirkumferenz des Ö-

sophagus einnehmen

Grad IV: komplikative Formen der Refluxkrankheit mit Ul-

cera, Ersatz des regulären Plattenepithels durch

spezialisiertes Zylinderepithel, Vernarbungen in

Form von Längsschrumpfungen, narbigen Striktu-

ren oder peptischen Stenosen

Grad IVa: mit floriden peptischen Läsionen

Grad IVb: ohne floride peptische Läsionen

Nachteil der Klassifikation nach Savary-Miller ist, dass der Grad III -

zirkuläre erosive Läsionen ohne komplikative Läsion wie Barrett-

Schleimhaut oder Ulcera – nur als Rarität vorkommt und dass der

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Grad IV viele Befunde unterschiedlicher klinischer Relevanz be-

schreibt (Labenz + Borkenstein, 2003).

Endoskopische Kriterien für eine Barrett-Schleimhaut des Ösophagus

sind vom Zylinderepithel des gastroösophagealen Übergangs ausge-

hende, in den Ösophagus hineinragende lachsfarbene Zungen oder

Inseln von Zylinderepithel, die makroskopisch nicht von normaler

Cardiaschleimhaut zu unterscheiden sind und sich scharf gegen das

grauweiße Plattenepithel der Speiseröhre abgrenzen. In den Barrett-

Arealen können unregelmäßige Oberflächenstrukturen mit Erhaben-

heiten, Einsenkungen und Farbveränderungen Hinweis auf neoplasti-

sche Entwicklungen sein. Diese sind gezielt zu bioptieren. Hier

kommt in neuerer Zeit der Magnifikationsendoskopie eine zunehmen-

de Bedeutung zu. Je nach Ausdehnung des barrett-typischen Zylinde-

repithels werden Stufenbiopsien aus jeweils 4 Quadranten im Abstand

von maximal 2 cm, beginnend am (vermuteten) gastroösophagealen

Übergang, gefordert (Ell, 2002) (Yagi et al., 2003).

Zur endoskopischen Unterscheidung der Barrett-Schleimhaut vom

Typ der spezialisierten intestinalen Metaplasie von normaler Cardi-

aschleimhaut wird die Chromoendoskopie mit Methylenblaufärbung

versucht. Zum einen ist die diesbezügliche Datenlage jedoch noch

mangelhaft, zum anderen ist das Verfahren sehr aufwendig, so dass

der breite Einsatz in der klinischen Praxis nicht sinnvoll ist und daher

spezialisierten Zentren vorzugsweise innerhalb von Studien vorbehal-

ten sein sollte (Pankowski et al., 2003) (Kouklakis et al., 2003) (Yagi

et al., 2003) (Frieling, 2004).

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1.4 Folgen und Komplikationen des Barrett-Syndroms

Die wesentliche Problematik der Barrett-Metaplasie ist die erhöhte

Tendenz zur Entwicklung eines Adenokarzinoms. Neoplastische Vor-

gänge sind Voraussetzung für die Entstehung eines Adenokarzinoms

in der Barrett-Schleimhaut (Spechler, 1999.) Unterschieden werden

die geringgradige intraepitheliale Neoplasie (Low-Grade-IEN) von

einer hochgradigen intraepithelialen Neoplasie (High-grade-IEN), die

sich durch den Grad des Kernpleomorphismus, des Kernhyperchroma-

tismus und durch eine veränderte Kernpolarität definieren. Das Gra-

ding der Neoplasien orientiert sich an den Erfahrungen bei der Colitis

ulcerosa (Riddell et al., 1983).

Low-grade- und die High-grade-IEN können nebeneinander und mul-

tifokal auftreten. Die derzeit verwendeten und verfügbaren Endoskope

erlauben keine sichere makroskopische Determination und Unter-

scheidung (Weston et al., 2000)

Möglicherweise kann durch den Einsatz hochauflösender Magnifika-

tionsendoskope und durch die Weiterentwicklung der Chromoen-

doskopie die diagnostische Früherkennung neoplastischer Läsionen

verbessert werden (Pankowski et al., 2003) (Kouklakis et al., 2003)

(Yagi et al., 2003) (Frieling, 2004).

Die Wahrscheinlichkeit der direkten Entstehung eines Adenokarzi-

noms aus einer Barrett-Metaplasie ohne vorherige Veränderungen

wird derzeit mit 3% angenommen. Hierbei sind jedoch die begrenzten

endoskopischen Detektionsmöglichkeiten nicht berücksichtigt. Das

Risiko der Progredienz einer Low-grade-IEN zu einer High-grade-

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IEN wird mit 10 bis 28% angenommen. Aus einer High-grade-IEN

soll zwischen 16 und 59 % ein Adenokarzinom entstehen (Skacel et

al., 2000) (Levine et al., 1993) (Weston et al., 2001). Des Weiteren

soll die Karzinomgefahr mit der Ausdehnung des Barrett-Segments

zunehmen (Rudolph et al., 2000)

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1.5 Barrett-Syndrom bei unterschiedlicher klinischer Symptomatik

Die Bedeutung des Barrett-Syndroms als präkanzeröse Bedingung

wird derzeit kaum noch angezweifelt. Als Ursache wird die gastroö-

sophageale Refluxkrankheit (GERD) angesehen, als deren Komplika-

tion und Folge es gilt.

Zur Senkung der Mortalität oder Inzidenz des Adenokarzinoms des

Ösophagus wäre die Identifikation der Risikogruppen mit Barrett-

Syndrom, die schließlich einer endoskopischen Überwachung zuge-

führt werden sollten, erforderlich. Hierzu müssten jedoch zunächst die

Patienten mit Barrett-Schleimhaut identifiziert werden. Da jedoch nur

die klinisch symptomatische Refluxkrankheit eine Primärselektion

zulässt, ergibt sich für die Gruppe der Patienten mit untypischer oder

weniger eindeutiger Klinik ein Defizit.

Mehrere Studien der jüngeren Vergangenheit zeigten, dass zum Zeit-

punkt der Diagnose eines Adenokarzinoms eine Anamnese mit Bar-

rett-Schleimhaut (4,7 % bzw. 1,3 %) in der Regel unbekannt ist (Dulai

et al., 2002) (Bytzer et al., 1999).

Um Patienten mit Barrett-Schleimhaut zu erfassen, wäre es deshalb

sinnvoll, die Prävalenz der Barrett-Schleimhaut anhand klinischer In-

dikatoren besser eingrenzen zu können. Es wäre also die Identifikation

der Symptome wichtig, die eine erhöhte Prävalenz des Barrett-

Syndroms mit sich führen.

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1.6 Barrett-Syndrom und Helicobacter pylori

Die Bildung großer Mengen Urease ist eines der markantesten Merk-

male von Helicobacter pylori. Etwa 6 % der Proteine der H.-pylori-

Zelle sind Urease, ein Enzym, das die Spaltung von Harnstoff in

Ammoniak und Kohlendioxid katalysiert. Urease ist für die Fähigkeit

von H.-pylori, die Magenschleimhaut zu kolonisieren, absolut essen-

tiell. Nach der gängigen Modellvorstellung kann da Bakterium sich

durch Spaltung des im Magen vorkommenden Harnstoffs mit einer

Wolke von Ammoniak umgeben, das die Magensäure neutralisiert

(Suerbaum, 1996). Andrerseits kann die chronische Infektion der Ma-

genschleimhaut mit H.-pylori die gastroduodenale Physiologie auf

verschiedene Weise beeinflussen. Nach einer initialen, zeitlich limi-

tierten Phase einer Achlorhydrie kehrt im weiteren Verlauf der Infek-

tion die Säuresekretion zurück. Alle infizierten Individuen entwickeln

durch die Hemmung der Somatostatinfreisetzung im Antrum eine un-

gezügelte Sezernierung von Gastrin aus den G-Zellen des Mage-

nantrums. Die Hypergastrinämie soll vorzugsweise bei Infektion

durch H.-pylori mit dem Virulenzmarker CagA, der Keime also, die in

erster Linie für die Entstehung der peptischen Ulcuskrankheit und der

Magenneoplasien (Karzinom, MALT-Lymphom) verantwortlich sind,

zu einer Steigerung der gastralen Säuresekretion führen. Dem gegen-

über ist die Infektion mit Erregern dieses Typs aber auch für die Atro-

phie des sezernierenden Epithels im Antrum verantwortlich (Hackels-

berger + Malfertheiner, 1996). Dem Helicobacter pylori ist somit ei-

nerseits ein säureneutralisierendes Potential zuzurechnen. Bei langjäh-

riger Infektion ist durch die Atrophie des sezernierenden Epithels au-

ßerdem mit einer zunehmenden Anazidität des Magensaftes zu rech-

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nen. Weiterhin soll die Hypergastrinämie zu einer Tonisierung des

unteren Ösophagussphinkters führen (Vaezi et al., 2000). Andrerseits

führt gerade die Hypergastrinämie zu einer deutlich gesteigerten Säu-

resekretion, jedenfalls solange die Atrophie des sezernierenden Epi-

thels nicht den Stimulationseffekt überwiegt (Chang et al., 1997).

Dieses unterschiedliche Potential des H.-pylori hat eine seit Jahren

kontroverse Diskussion darüber angeregt, ob die Infektion mit H.-

pylori einen protektiven Effekt auf die Entwicklung einer

Refluxkrankheit und ihrer speziellen Komplikationen, der Barrett-

Schleimhaut und des Adenokarzinoms, haben könnte. In mehreren

Studien wird versucht, zu belegen, dass Barrett-Patienten und solche

mit Adenokarzinomen, die auf dem Boden einer Barrett-Schleimhaut

entstanden sind, seltener H.-pylori infiziert sind als vergleichbare

Kontrollen. Des Weiteren soll die Eradikation des Keimes, insbeson-

dere bei gleichzeitigem Vorliegen einer Inkompetenz des distalen Ö-

sophagussphinkters, die Entstehung einer erosiven Refluxösophagitis

begünstigen (Wu et al., 1999) (Weston et al., 2000) (Fallone et al.,

2000) (Labenz et al, 1997) (Kiltz et al., 2002) (Werdmuller et al,

1997).

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1.7 Therapie der Refluxkrankheit und des Barrett-Syndroms

Vor einer Beantwortung der Frage nach der Art der Therapie eines

Barrett –Syndroms ist die Frage nach der Therapieindikation an sich

zu stellen. Eine differenzierte Antwort darauf ist unter Zugrundele-

gung der gegenwärtig verfügbaren Daten schwierig zu formulieren.

Insbesondere ist aus der derzeitigen Datenlage eine generelle Thera-

pienotwendigkeit nicht eindeutig abzuleiten. Während sich bei der

erosiven und nichterosiven gastro-ösophagealen Refluxkrankheit die

Therapieindikation überwiegend aus dem subjektiven Beschwerdebild

ergibt, muss bei Patienten mit Barrett-Syndrom nicht zwingend eine

refluxtypische klinische Symptomatik vorliegen. Die Indikation zur

Therapie der Barrett-Schleimhaut definiert sich daher im wesentlichen

aus dem Risiko der malignen Entartung. Eine umfangreiche Metaana-

lyse ordnet derzeit das realistische Risiko der Entstehung eines Bar-

rett-Karzinoms bei 0,5% pro Jahr ein. Die Wahrscheinlichkeit der

Karzinogenese aus metaplastischer Barrett-Schleimhaut wurde in der

Vergangenheit deutlich höher eingeschätzt und damit wahrscheinlich

überbewertet (Shaheen et al., 2000) (Veen et al., 1989).

Demgegenüber hat das Adenokarzinom des Ösophagus eine äußerst

schlechte Prognose insbesondere dann, wenn es erst in klinisch sym-

ptomatischen Stadien diagnostiziert wird. Die Lebenserwartung von

Patienten mit Barrett- Syndrom, bei denen ein Adenokarzinom unter

den Bedingungen einer kontinuierlichen Überwachung als Frühkarzi-

nom detektiert werden kann, liegt daher deutlich höher (Sandick et al.,

1998).

20

20

Da das Vorhandensein einer Barrett-Schleimhaut keine spezifische

klinische Symptomatik bedingt, während ein Beschwerdebild aus-

schließlich von peptischen Läsionen bzw. der Säuresensibilität des

regulären Plattenepithels des Ösophagus hervorgerufen wird, orien-

tiert sich hieran im wesentlichen die Therapieindikation, d.h. Reflux-

patienten mit Barrett-Syndrom werden grundsätzlich in gleicher Wei-

se behandelt wie Refluxkranke ohne Nachweis einer Barrett-

Schleimhaut nach Maßgabe des klinischen Beschwerdebildes. Dies

wird durch die derzeitige Datenlage bestätigt. Bei fehlender klinischer

Symptomatik kann daher auf eine antisekretorische Behandlung des

Barrett-Syndroms verzichtet werden. Als langfristige medikamentöse

Therapieoption wird die bedarfsadaptierte Gabe von Protonenpumpe-

ninhibitoren (PPI) empfohlen (Labenz + Borkenstein, 2003) (Jung +

Ell, 2003) (Frieling, 2004).

Wenngleich bislang auch unter einer kontinuierlichen langfristigen

antisekretorischen Therapie mit PPI keine signifikante Remission ei-

ner Barrett-Metaplasie nachgewiesen werden konnte (Peters et al.,

1999), zeigte sich jedoch in experimentellen Studien eine Reduktion

der Proliferationsmarker und ein Anstieg von Differenzierungsmar-

kern. Zudem wird auch eine Korrelation zur Entwicklung einer IEN

diskutiert (Ouatu-Lascar et al., 1999) (Schilling + Riemann, 2003)..

Cyclooxygenase 2 (COX-2) ist in Barrettschleimhaut und Adenokar-

zinomen überexprimiert und kann durch Exposition gegenüber Säure

und Gallensalzen hochreguliert werden. Diese Erkenntnis eröffnet un-

ter Umständen neue Möglichkeiten einer protektiven medikamentösen

Therapie des Barrett-Ösophagus. Für den selektiven COX-2 Inhibitor

21

21

Rofecoxib konnte – zwar nur auf experimenteller Ebene - ein chemo-

präventives Potential belegt werden (Shirivani et al., 2000).

Transiente, also nicht vom Schluckakt getriggerte Sphinkterrelaxatio-

nen werden zu einem wesentlichen Teil als Ursache einer Insuffizienz

der Antirefluxbarriere angesehen. Die medikamentöse Unterdrückung

dieser Vorgänge wäre eine weiterer therapeutischer Ansatz. Als Sub-

stanzen kämen u.a. Atropin, Cholezystokininrezeptorantagonisten,

Morphinderivate, NO und GABA-Typ-B-Rezeptorantagonisten (Bac-

lofen) in Betracht. Die derzeitige Studienlage erlaubt jedoch noch

nicht die Anwendung dieser Konzepte im klinischen Alltag (Shirivani

et al., 2000) (Schilling + Riemann, 2003).

Zur Prophylaxe eines Barrett-Karzinoms bietet sich darüber hinaus die

endoskopische und bioptische Überwachung der Patienten mit Bar-

rett-Ösophagus an. Die Strategie des American College of Gastroente-

rology empfiehlt eine endoskopische Überwachung der Patienten mit

Barrett-Ösophagus ohne IEN alle 2-3 Jahre. Bei Nachweis einer ge-

ringgradigen IEN (Low-grade-IEN) sollten 6–monatige endoskopi-

sche Kontrollen über 1 Jahr erfolgen. Falls keine weitere Progression

nachweisbar ist, sollen sich die Kontrollintervalle auf 1 Jahr ausdeh-

nen (Sampliner et al., 2002).

Für Patienten mit hochgradiger IEN (High-grade-IEN) stehen fünf

Alternativen zur Verfügung:

1. intensive endoskopische Überwachung bis zur Entdeckung ei-

nes intramuralen Karzinoms (alle 3 Monate) (Sampliner et al.,

2002)

2. Ösophagusresektion (Sampliner et al., 2002)

22

22

3. die endoskopische Mukosa-Resektion (May et al., 2002)

4. die photodynamische Therapie (May et al., 2002)

5. die Argonplasmakoagulation mit kurativer Zielsetzung (May et

al., 2002)

23

23

1.8 Zielsetzungen der vorliegenden Arbeit

Ziel dieser prospektiven Studie ist es, anhand großer Fallzahlen

1. die Prävalenz des Barrett-Syndroms bei allen Patienten zu un-

tersuchen, die endoskopiert werden,

2. die Prävalenz des Barrett-Syndroms in Patienten zu untersu-

chen, die symptomatisch bzw. symptomlos sind,

3. die Beziehung zwischen HP-Infektion und Refluxkrankheit

bzw. Barrett-Syndrom zu untersuchen,

4. die endoskopische Erscheinungsform der Barrett-Schleimhaut

zu beschreiben

5. die Bedeutung endoskopischer bzw. histologischer Kontrollen

bei Patienten mit Refluxkrankheit zu untersuchen

24

24

2. Patienten und Methode

2.1. Untersuchungszentrum

Die Studie wurde in der gastroenterologischen Schwerpunktpraxis

Gerd Dunkhase von Hinckeldey

Facharzt für Innere Medizin

Dr. med. Johanna Preiss

Fachärztin für Innere Medizin

Gastroenterologin

in 44649 Herne, Hauptstraße 304 durchgeführt. Die Praxis liegt in

Nordrhein-Westfalen im mittleren Ruhrgebiet. In ihrem Einzugbe-

reich wohnen etwa 250000 Menschen überwiegend kaukasischer Ab-

stammung.

Die Untersucher haben eine Untersuchererfahrung von ca. 40 000

Gastroskopien (Dunkhase v. H.) bzw. 15 000 Gastroskopien (Preiss).

25

25

2.2. Endoskopausstattung der Praxis, Untersuchungstechnik und Bi-

opsie

Die Gastroskopien wurden mit Videoendoskopen der Firma Pentax

vom Typ EG 2930 K, Prozessor Pentax EPK 700 bzw. EPK 1000

durchgeführt.

Die Untersuchung erfolgte in Linksseitenlage des Patienten. Im Re-

gelfall wurde eine Vorbereitung mit Racheanästhesie durch Xylocain-

Spray vorgenommen. Von Kontraindikationen abgesehen (z.B. Glau-

kom) erfolgte eine Prämedikation mit Butylscpolamin, des weiteren

meist eine Sedierung mit Midazolam (3 – 12mg). Das Endoskop wird

im Regelfall ohne Schluckaktion unter Sicht durch den oberen Ö-

sophagussphinkter geführt. Die langsame Protraktion des Endoskops

geschieht unter permanenter Inspektion der passierten Regionen, ins-

besondere des gastroösophagealen Übergangs am üblicherweise se-

dierten Patienten mit zunächst möglichst geringer Luftinsufflation.

Dabei wird bei Abwehrreaktionen oder Würgereiz der Patient aufge-

fordert, durch den Mund zu atmen und Schluckaktionen zu unterlas-

sen, um den Reiz des Zungengrundes so gering wie möglich zu halten

und so die Auslösung des Würgereizes nach Möglichkeit zu vermei-

den. Praktisch ausnahmslos wird das Endoskop bis in das tiefe Duo-

denum vorgeschoben. Die Inspektion erfolgt sowohl während der

Protraktion als auch während der Retraktion des Endoskops, da erfah-

rungsgemäß insbesondere kleinere Hiatushernien beim Vorschub des

Endoskops vor Luftfüllung des Magens besser sichtbar werden. vor-

geschoben. Die obligate Entnahme von jeweils 2 Biopsien aus

Antrum, Corpus und Zylinderepithel an der Z-Linie zur histologischen

26

26

Begutachtung sowie von je 1 Biopsie aus Antrum und Corpus zur

Entwicklung im Helicobacter-Urease-Test erfolgt beim Rückzug des

Gerätes.

27

27

2.3. Befundinterpretation

2.3.1 Hiatushernie und Inkompetenz des distalen Sphinkters

Bei jeder Gastroskopie erfolgte eine Beurteilung der Kompetenz des

distalen Ösophagussphinkters anhand des endoskopischen Eindrucks

unter prograder Betrachtung und unter Inversion. Da die genaue Be-

stimmung der Größe einer Hiatushernie bei der Gastroskopie schwie-

rig ist und überwiegend auf Schätzungen mit starker subjektiver

Komponente basiert, wurde dieser Befund zugunsten der Diagnose

einer Insuffizienz des distalen Ösophagus-sphinkters, deren Vorliegen

mit großer Sicherheit endoskopisch unter Inversion anhand einer klaf-

fenden Kardia oder des möglichen Einblicks in den offenen distalen

Ösophagus identifiziert werden kann, bei den statistischen Erhebun-

gen nicht berücksichtigt.

28

28

2.3.2. Graduierung der endoskopischen Kriterien der Refluxkrankheit

Bei allen Patienten, die eine Inkompetenz des distalen Ösopha-

gussphinkters nach endoskopischen Kriterien aufwiesen, erfolgte eine

Klassifikation nach dem MUSE-System (Armstrong et al., 1992).

Gradeinteilung der Refluxkrankheit nach dem MUSE-System

Schweregrad Metaplasie Ulkus Striktur Erosionen

(Zylinderepithel)

0 fehlend fehlend fehlend fehlend

1 einzelne junktional Lumen auf eine Fal-

Zahnungen (an Z-Linie) > 9 mm te beschränkt

2 ausgedehnte Are-, Barrett-Ulcus Lumen auf 2 oder

ale, nicht zirkum- (Ulcus im Barrett < 9 mm mehr Falten

ferentiell - Epithel, disjunk-

tional)

3 zirkumferentiell junktional + nicht Son- zirkumfe-

> 1 cm disjunktional denpassierbar rentielle

Erosion

Der Vorteil der MUSE-Klassifikation gegenüber der Savary-Miller-

Einteilung besteht darin, dass alle im Rahmen Refluxkrankheit vor-

kommenden Befunde nach ihrem Auftreten und ihrem Schweregrad

deskriptiv erfasst werden und statistisch zu analysieren sind.

29

29

2.4. Verarbeitung und Beurteilung der Biopsate

2.4.1 Urease-Test auf Helicobacter pylori

Ein Helicobacter-Urease-Test erfolgte routinemäßig bei jeder Gastro-

skopie durch Entnahme je einer Biopsie aus Antrum und Corpus. Die

Biopsien wurden in einer Küvette mit 1 ml Harnstoff-Lösung unter

Zusatz von Phenolrot als Indikator entwickelt. Der Test wurde als ne-

gativ gewertet, wenn nach 8 Stunden unter Zimmertemperatur kein

Farbumschlag von Gelb nach Rot sichtbar war.

2.4.2. Histologische Aufarbeitung der Biopsate

Die histologische Untersuchung der Biopsien erfolgte im Institut für

Pathologie, Prof. Dr.med. Schlake, Prof. Dr.med. Kissler, Prof.

Dr.med. Meyer, 45879 Gelsenkirchen, Rotthauser Str.23.

2.4.3. Asservation und Fixierung der Biopsate

In der Praxis erfolgte die Asservation der Biopsate in Formalin-

Lösung, einer mit Formaldehyd-Gas gesättigten, ca. 37 – 40 %igen

wässrigen Lösung.

2.4.4. Herstellung der Präparate

Im pathologischen Institut wurden die formalinfixierten Biopsate in

Paraffin eingebettet. Zu diesem Zweck muss das Gewebe zunächst

entwässert werden. Dies geschieht in einer aufsteigenden Äthanolrei-

he von verdünntem bis zum reinen Äthanol. Dieser wird vor der

30

30

Durchtränkung mit durch Erwärmung flüssigem Paraffin wiederum

durch Xylol oder Toluol verdrängt. Unter Erkaltung und Aushärtung

in einer Gießform entsteht ein Paraffinwachsblock, aus dem dann mit

Hilfe eines Mikrotoms Dünnschnitte von ca. 5µm Stärke hergestellt

werden, die ihrerseits zum Zwecke der Färbung im warmen Wasser-

bad auf Objektträger gezogen werden.

2.4.5. Färbemethoden

Da zur Färbung der Gewebeschnitte überwiegend wasserlösliche Fär-

bemittel verwandt werden, wird zur Vorbereitung dieser Verfahren im

wesentlichen der umgekehrte Weg wie bei der Herstellung der Dünn-

schnitte beschritten. In Xylol oder anderen organischen Lösungsmit-

teln werden die Schnitte entparaffiniert und in einer, nunmehr abstei-

genden Alkoholreihe, rehydriert. Die auf diese Weise vorbehandelten

Gewebeschnitte werden zunächst mittels Hämatoxylin-Eosin (HE)-

Färbung gefärbt. Bei Biopsaten aus dem Gastrointestinaltrakt wird

ergänzend die Giemsa-Färbung (Azur-Eosin-Lösung) verwendet. Zur

Darstellung von sauren Muzinen in Becherzellen eignet sich beson-

ders die PAS-Alcian-Blau-Färbung.

31

31

2.5. Histologisch-diagnostische Kriterien

2.5.1 Histologisch-diagnostische Kriterien der Barrett-Schleimhaut

Die diagnostische Abgrenzung der Barrett-Schleimhaut von Kardi-

aschleimhaut, insbesondere bei Vorliegen einer intestinalen Metapla-

sie im Bereich des Z-liniennahen Kardiaepithels, gilt als schwierig

und war lange Zeit umstritten. Man erarbeitete daher eine Standardi-

sierung der histopathologischen Diagnostik: Festgelegt wurden hierin

die diagnostischen Kriterien und eine Terminologie bezüglich der

Barrett-Schleimhaut und der intraepithelialen Neoplasie, nach denen

die gewonnenen Biopsate zu begutachten sind. Voraussetzung für die

Definition einer Barrett-Schleimhaut ist der histologische Nachweis

eines metaplastischen Zylinderepithels im distalen Ösophagus mit

flach aufgebauter, intestinalisierter Schleimhaut. Der histologische

Nachweis von Becherzellen ist die Voraussetzung der Diagnose einer

Barrett-Schleimhaut. Durch Anfärbung der sauren Muzine mittels Al-

zian-Blau-Färbung lassen sich Becherzellen in Abgrenzung zu den

Pseudobecherzellen, reichlich mit Schleim gefüllte foveolär differen-

zierte Epithelien, gut darstellen.

Für die Diagnose der Barrett-Schleimhaut erübrigen sich in der Regel

zusätzliche immunhistologische Analysen.

32

32

2.5.2 Histologisch-diagnostische Kriterien der intraepithelialen Ne-

oplasie

Die intraepitheliale Neoplasie wird klassifiziert in

1. keine intraepitheliale Neoplasie,

2. fragliche intraepitheliale Neoplasie, bzw. Verdacht auf intrae-

pitheliale Neoplasie,

3. geringgradige („low-grade“) intraepitheliale Neoplasie,

4. hochgradige („high-grade“) intraepitheliale Neoplasie.

Zu den histologischen Kriterien der geringgradigen intraepithelialen

Neoplasie gehören eine weitgehend erhaltene Kryptenarchitektur, wo-

bei die Drüsenschläuche noch parallel angeordnet sind. Die Epithelien

haben noch eine erhaltene Polarität mit stäbchenförmigen, mäßig hy-

perchromatischen Zellkernen. Die Kern-Plasma-Relation ist schon zu

Gunsten der Kerne verschoben. Der Übergang des neoplastischen Epi-

thels zum nicht-neoplastischen Epithel ist meist abrupt.

Zu den histologischen Merkmalen der hochgradigen intraepithelialen

Neoplasie gehören der Becherzellverlust und Kernvergrößerung mit

Hyperchromasien, ähnlich wie bei der geringgradigen intraepithelia-

len Neoplasie. Die Zellpolarität ist jedoch meist nicht mehr vorhan-

den, so dass die Zellkerne häufig auch apikal lokalisiert sind. Zudem

finden sich Mitosen, atypische Mitosefiguren und prominente Nukleo-

len. Ein wichtiges histologisches Kriterium zur Abgrenzung einer ge-

ringgradigen IEN sind die Architekturstörungen der Drüsenschläuche

mit Ausknospungen und Verzweigungen (Faller, 2003).

33

33

2.6. Befunddokumentation und statistische Analyse

2.6.1 Technik der Befunddokumentation

Die Befunddokumentation erfolgte unter Verwendung eines Praxis-

verwaltungssystems der Firma Medistar. Die Befunddokumentation

ist in diesem System mit Hilfe einer Befunddatei möglich, die baum-

artig aufgebaut ist und nach einem hierarchischen Raster strukturiert

ist. Dadurch wird jedes Untersuchungsprotokoll nach dem gleichen

Raster dokumentiert, bestimmte Indikatorbegriffe werden obligat ab-

gefragt und mit Standardtexten beantwortet. Diese sind mit dem Pra-

xisverwaltungssystem statistisch auswertbar.

Die Dokumentation der gastroskopischen Untersuchungsprotokolle

erfolgte jeweils in unmittelbarem Anschluss an die jeweilige Untersu-

chung.

2.6.2 Stratifizierung der Befunde

Zur statistischen Auswertung wurden nur die Befunde verwendet, die

bei der Gastroskopie bzw. histologischen Untersuchung objektiviert

werden konnten.

Im Rahmen einer ambulanten Gastroskopie im Auftrage niedergelas-

sener Hausärzte ist eine anamnestische Befragung nur begrenzt mög-

lich. Eine pH-metrische Untersuchung kann nur im Sonderfall durch-

geführt werden. Der Begriff der „Refluxkrankheit“ kann daher nur auf

nur auf endoskopische Vorbefunde, hausärztliche Angaben und ein-

deutig geschilderte klinische Symptome gestützt werden.

34

34

Mittels einer Kurzanamnese wurde

1. das klinische Symptom Sodbrennen erfasst,

2. das Resultat eines eventuellen PPI-Testes,

3. der Erfolg einer antisekretorischen Vorbehandlung,

4. richtungsweisende endoskopische Vor- und Fremdbefunde.

Nur wenn drei dieser vier Parameter erfüllt waren, erfolgte die Ein-

ordnung in die Gruppe der Refluxkrankheit. Bei in der Praxis erhobe-

nen endoskopischen Vorbefunden, die eine Refluxösophagitis oder

den Nachweis einer Barrett-Schleimhaut eindeutig belegten, erfolgte

ohne weitere Absicherung eine Einordnung in die Gruppe

Refluxkrankheit.

35

35

2.7. Patientenkollektiv und Randomisierung

2.7.1. Randomisierung der Patienten

Es erfolgte bei jeder Gastroskopie eine Einordnung der Patienten in

eine von 5 Diagnose-Gruppen, die einen unterschiedlich zwingenden

Bezug zu einer Refluxkrankheit aufwiesen. Berücksichtigt wurden

dabei im Wesentlichen vorliegende gastroskopische Vorbefunde, die

Überweisungsdiagnose und die Kurzanamnese.

Folgende Gruppen wurden gebildet:

1. Refluxkrankheit gesichert

2. Verdacht auf Refluxkrankheit

3. Refluxkrankheit möglich

4. Refluxkrankheit diff.-diagn. zu erwägen

5. Gastroskopie-Indikation ohne Bezug zu einer Refluxkrank-

heit

Eingeschlossen in die Studie wurden alle Patienten, die

• zwischen dem 01.07.2002 und dem 30.06.2004 zur Gastrosko-

pie zugewiesen wurden

• bei denen aus dem Bereich des gastroösophagealen Übergangs

2 Biopsien zu gewinnen waren. Dabei wurden Biopsien nach

Möglichkeit bei allen Patienten entnommen, also auch bei de-

nen, die nach dem endoskopischen Eindruck keine Inkompetenz

des distalen Ösophagussphinkters bzw. keine Hiatushernie auf-

wiesen.

36

36

• die Patienten wurden nicht nach klinischen Indikationen zur

Biopsieentnahme aus dem gastroösophagealen Übergang selek-

tiert

2.7.2. Patientenkollektiv

In der gastroenterologischen Schwerpunktpraxis Dunkhase / Preiss in

Herne wurden in der Zeit vom 01.07.02 bis 30.06.04 4971 Gastrosko-

pien durchgeführt. Bei 4028 Patienten konnte bioptisches Material aus

dem Bereich des Zylinderepithels an der Z-Linie gewonnen werden.

37

37

In Abbildung 1 ist in den jeweiligen Monaten des Untersuchungszeit-

raumes dargestellt, wie viele Gastroskopien stattfanden. Die niedrigs-

ten Patientenzahlen gab es im Dezember 02 mit 133 von 4971 Patien-

ten. Die höchsten Patientenzahlen gab es im Oktober 03, wo 252 von

4971 Patienten gastroskopiert wurden.

Abb. 1: Zahl der Gastroskopien in den jeweiligen Monaten des Un-

tersuchungszeitraumes

Zahl der Gastroskopien in den Monaten des

Untersuchungszeitraumes

221

189

214 22

9 22

6 13

3 23

8 251

211

185

186

219 22

5 14

2 164

252

223

197

196 21

8 24

8 17

3 20

2 22

9 0

50

100

150

200

250

300

Jul 0

2 A

ug 0

2 S

ep 0

2 O

kt 0

2 N

ov 0

2 D

ez 0

2 Ja

n 03

Fe

b 03

M

rz 0

3 A

pr 0

3 M

ai 0

3 Ju

n 03

Ju

l 03

Aug

03

Sep

03

Okt

03

Nov

03

Dez

03

Jan

04

Feb

04

Mrz

04

Apr

04

Mai

04

Jun

04

38

38

In Abbildung 2 ist das Alter der Patienten dargestellt. 75,04 % der Pa-

tienten waren 35 – 84 Jahre alt.

Das mittlere Alter betrug 55,43 Jahre.

Abb. 2: Alter der im Untersuchungszeitraum gastroskopierten Patien-

ten

Alter der Patienten - Alle gastroskopierten Patienten

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

0 - 14 15 - 24 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 - 74 75 - 84 85 - 94 95 - 104

39

39

In Abbildung 3 ist die Geschlechterverteilung der Patienten darge-

stellt. Von den 4971 Patienten waren 2793 weiblich (56,19%) und

2178 männlich (43,81%). Von 4028 Patienten, bei denen eine Biopsie

aus dem Bereich der Z-Linie zu gewinnen war, waren 2255 (55,98 %)

weiblich, 1773 (44,02 %) männlich.

Abb. 3a: Geschlechterverteilung aller gastroskopierten Patienten

Abb. 3b: Geschlechterverteilung der randomisierten Patienten, bei

denen eine Biopsie aus Z-Linie, Antrum + Corpus erfolgte

Geschlechterverteilung der gastroskopierten Patienten

2793

2178

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

Weiblich Männlich

Geschlechterverteilung der bioptierten Patienten

2255

1773

0

500

1000

1500

2000

2500

Weiblich Männlich

40

40

2.7.3. Gründe, die zur Gastroskopie veranlassten

Die Gründe, die zur Überweisung in die gastroenterologische

Schwerpunktpraxis führten, wurden seit 1990 gesammelt. Insgesamt

ergaben sich 35 Indikationsdiagnosen, die in unterschiedlicher Zahl

auch in der Zeit der Studie Anwendung fanden

Die Gründe, aus denen die Patienten gastroskopiert wurden, sind in

Tab.1 dargestellt. Mehrfachuntersuchungen ergaben sich im Rahmen

von Kontrollen z.B. bei Refluxkrankheit, gastrointestinalen Ulcera

etc.

348 Patienten (7 %) wurden aus Gründen überwiesen, die nicht unter

eine Diagnose aus der Sammlung subsumiert werden konnten.

41

41

Tabelle 1 - Klinische Indikationen zur Gastroskopie

Gastroskopie-Indikation n Prozent Unklare abdominelle Schmerzen 1569 31,56Kontrolle bei Reflux-Krankheit 855 17,20V.a. Refluxkrankheit 711 14,30unklare Dyspepsie 272 5,47Kontrolle bei Endobrachyösophagus 227 4,57Unklare Anämie 125 2,51Kontrolle nach Ulcus-ventriculi-Therapie 122 2,45Effizienzkontrolle nach Helicobacter-Eradikation 119 2,39V.a. obere gastrointestinale Blutung 114 2,29Tumornachsorge 86 1,73Unklarer Gewichtsverlust 61 1,23Rezidivierende Dysphagie 57 1,15Kontrolle nach Ulcus duodeni Therapie 54 1,09V.a. Ulcusrezidiv oberer GI-Trakt 35 0,70V.a. atypische Refluxkrankheit - Laryngitis 23 0,46V.a. Magen-Npl. 21 0,42Unklares Erbrechen 20 0,40Kontrolle nach Polypektomie 19 0,38Kontrolle nach Gastrektomie 17 0,34Kontrolle bei Ulcus- Krankheit 16 0,32Kontrolle bei Ösophagusvarikosis 13 0,26Kontrolle nach Magenteilresektion 13 0,26V.a. atypische Reflux-Krankheit – Bronchitis 12 0,24Occulte intestinale Blutung 10 0,20Anhaltende Diarrhöe, V.a. Sprue 9 0,18V.a. Crohn-Manifestation oberer GI-Trakt 7 0,14nicht kardialer Thoraxschmerz 7 0,14Kontrolle nach gastrointestinaler Blutung 6 0,12Halitosis 4 0,08Kontrolle nach Ösophagusresektion 3 0,06V.a. Helicobacter-Befall 2 0,04V.a. Ösophagus-Varikosis 2 0,04Unklare Anämie, V.a. Perniziosa 1 0,02Vorbereitung auf Cholezystektomie 1 0,02nicht in der Liste der Diagnosen zu erfassen 348 7,00

42

42

3. Ergebnisse

3.1. Allgemeine Ergebnisse

Von insgesamt 4028 Patienten wurde bei 731 Patienten (18,14 %) ei-

ne Barrett-Schleimhaut unterschiedlicher Ausdehnung gefunden.

Von 909 Patienten, bei denen ein endoskopisch kompetenter distaler

Ösophagussphinkter ohne makroskopischen Hinweis auf eine Barrett-

Schleimhaut vorlag, wurde bei 47 (5,17 %) Patienten histologisch eine

Barrett-Schleimhaut gefunden.

Bei 862 Patienten, die bei endoskopisch inkompetentem distalem

Sphinkter eine glatte Z-Linie (M0) aufwiesen, war bei 88 Patienten

(10,21 %) histologisch eine Barrett-Schleimhaut nachweisbar.

Von 2123 Patienten mit deutlicher Zahnung der Z-Linie (M1) fand

sich bei 493 (23,22 %) Personen histologisch eine Barrett-

Schleimhaut.

100 Patienten mit großen Zungen von Zylinderepithel oder zirkumfe-

rentiellem Zylinderepithel unter 1 cm (M2) wiesen in 73 Fällen (73%)

histologisch eine Barrett-Schleimhaut auf.

Die Häufigkeit einer histologisch verifizierbaren Barrett-Schleimhaut

bei Patienten mit zirkulärem Zylinderepithel über 1 cm betrug 30 von

34 Patienten (88 %). Bei 4 von 34 Patienten war trotz ausgedehnter

Biopsie kein spezialisiertes Epithel nachweisbar.

43

43

Tabelle 2: Gastroskopieergebnisse – Anteile in Prozent mit Barrett-

Schleimhaut in der jeweiligen Gruppe

Patientenzahl

hist. verifizierte

Barrett- Mukosa Prozent

kompetenter dist. Sphinkter 909 47 5,17%

inkompetenter dist. Sphinkter, glatte Z-Linie (M0) 862 88 10,21% inkompetenter dist. Sphinkter, gezahnte Z-Linie (M1) 2123 493 23,22%

inkompetenter dist. Sphinkter, ausgedehn-tes Zylinderepithel (M2) 100 73 73,00% inkompetenter dist. Sphinkter, Zylindere-pithel > 1 cm, (M3) 34 30 88,24% Gesamtzahl 4028 731 18,15%

Tabelle 3: Gastroskopieergebnisse – Anteile in Prozent mit Barrett-

Schleimhaut im Gesamtkollektiv der untersuchten Patien-

ten hist. verifi-

zierte Bar-rett-

Mukosa Prozent des Ge-samtkollektivs

kompetenter dist. Sphinkter 47 1,17% inkompetenter dist. Sphinkter, glatte Z-Linie (M0) 88 2,18% inkompetenter dist. Sphinkter, gezahnte Z-Linie (M1) 493 12,24% inkompetenter dist. Sphinkter, ausgedehntes Zylinde-repithel (M2)

73 1,81%

inkompetenter dist. Sphinkter, Zylinderepithel > 1 cm, (M3)

30 0,74%

44

44

3.2. Alters- und Geschlechtsverteilung der Refluxkrankheit und des

Barrett-Syndroms

Das Alter aller untersuchten Patienten lag zwischen 11 und 94 Jahren,

jeweils zum Zeitpunkt der Gastroskopie. Der höchste Anteil an Pati-

enten mit Barrett-Syndrom findet sich in der Gruppe der 1930-1939

geborenenen Patienten.

Abb. 4: Geburtsjahrgänge der Patienten mit Barrett-Schleimhaut

Geburtsjahrgänge der Patienten mit Barrett-

Mukosa

1 7

99

195

168155

68

28

10 0

0

50

100

150

200

250

1900-1909

1910-1919

1920-1929

1930-1939

1940-1949

1950-1959

1960-1969

1970-1979

1980-1989

1990-1999

45

45

Abb. 5: Anteil der Patienten mit Barrett-Schleimhaut in Prozent der

Altersgruppe

Von insgesamt 4028 Patienten, die zwischen dem 01.07.2002 und

dem 30.06.2004 gastroskopiert wurden, war bei 731 Patienten histo-

logisch eine Barrett-Schleimhaut nachweisbar.

Davon lagen bei 1756 Patienten Gastroskopie- und Histologiebefunde

bereits vor dem Studienzeitraum (01.07.2002 – 30.06.2004) seit dem

01.01.1990 vor. Bei 199 Patienten (11,33%) war eine Barrett-

Prozent der Patienten mit Barrett-Mukosa in den

Altersgruppe

0,00%

5,56% 7,29%

10,48%

19,21%

22,40%

24,81%23,86%

15,22%

33,33%

0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

25,00%

30,00%

35,00%

1990- 1999

1980- 1989

1970-1979

1960-1969

1950-1959

1940-1949

1930-1939

1920- 1929

1910- 1919

1900-1909

46

46

Schleimhaut in diesem Zeitraum verifiziert worden. Bei 272 vor-

gastroskopierten Patienten (15,49%) wurde eine Barrett-Schleimhaut

erst im Zeitraum der Studie bei der gastroskopischen Kontrolle erst-

mals festgestellt. In der Gruppe der mehrfach über einen langen Zeit-

raum gastroskopierten Patienten wurde somit bei 26,82 % eine Bar-

rett-Schleimhaut gefunden. Bei der Kontrolle mit routinemäßiger Ent-

nahme von 2 Biopsien aus dem Bereich des Zylinderepithels an der Z-

Linie wurden zusätzlich zu den vorbefundlich verifizierten Fällen von

Barrett-Schleimhaut das 1,37-fache an weiteren Fällen festgestellt.

2272 Patienten stellten sich im Studienzeitraum erstmals zur Gastro-

skopie vor. Von diesen war bei 260 (11,44 %) eine Barrett-

Schleimhaut nachweisbar.

Von 1772 gastroskopierten Männern hatten 516 (29,10 %) eine Reflu-

xösophagitis. Von 2255 gastroskopierten Frauen hatten 368 (16,32 %)

eine Refluxösophagitis.

Im Vergleich der prozentualen Häufigkeit hatten damit Männer 1,78

mal häufiger eine Refluxösophagitis als Frauen.

47

47

Abb. 6: Prozentuales Auftreten Refluxösophagitis Männer/Frauen

Abb. 7: Geschlechterverteilung der Barrett-Schleimhaut aller vom

01.07.02 – 30.06.04 gastroskopierten Patienten in Zahlen

Prozentuales Auftreten einer Refluxösophagitis bei

Männern und Frauen

16,32%

29,10%

0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

25,00%

30,00%

35,00%

Weiblich Männlich

355376

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Weiblich Männlich

48

48

Abb. 8: Geschlechterverteilung der Barrett-Schleimhaut aller vom

01.07.02 – 30.06.04 gastroskopierten Patienten in Prozent

der Gruppe

15,74%

21,22%

0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

25,00%

Weiblich Männlich

49

49

Abb. 9: Altersabhängiges Auftreten des Barrett-Syndroms

Der prozentuale Anteil der von einer Barrett-Schleimhaut betroffenen

Männer beträgt 21,22 %.


Frauen beträgt 15,75 %.

Das entspricht einem Verhältnis von 1,345 (Männer) zu 1 (Frauen).

Das mittlere Alter der Männer mit Barrett-Schleimhaut beträgt 57,19

Jahre.

Prozentuales Auftreten des Barrett-Syndroms nach

Jahrgängen

16,66%

23,94%

21,33%

19,45% 14,61%

8,06%

6,70% 3,45% 0,00%

10,00%

23,87%

29,81% 25,79%

24,79%

13,12%

7,89%

9,23%

0,00%

0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

25,00%

30,00%

35,00%

1910 - 1919

1920 - 1929

1930 - 1939

1940 - 1949

1950 - 1959

1960 - 1969

1970 - 1979

1980 - 1989

1990 - 1999

FrauenMänner

50

50

Das mittlere Alter der Frauen mit Barrett-Schleimhaut beträgt 61,00

Jahre

Abb. 10: Geschlechtsspezifische Verteilung der unterschiedlichen

Barrett- Ausdehnungen

Prozentanteile Barrett-Mukosa Männlich/Weiblich

1,33%

2,22%

10,69%

1,20% 0,30%

1,02%

2,14%

14,16%

2,59% 1,30%

0,00%

2,00%

4,00%

6,00%

8,00%

10,00%

12,00%

14,00%

16,00%

I0/M0 + Barrett

M0 + Barrett

M1 + Barrett

M2 + Barrett

M3 + Barrett

weiblich männlich

51

51

Abb. 11: Alters- und geschlechtsabhängiges Auftreten der Reflux-

ösophagitis in absoluten Zahlen

Häufigkeit der Refluxösophagitis nach Alter und

Geschlecht1

13

44

83

81

64

52

21

9

0 0 1

31

75

89

126

111

63

18

1 0

20

40

60

80

100

120

140 19

00 -

1909

1910

- 19

19

1920

- 19

29

1930

- 19

39

1940

- 19

49

1950

- 19

59

1960

- 19

69

1970

- 19

79

1980

- 19

89

1990

- 19

99

weiblichmännlich

52

52

Abb. 12: Auftreten der Refluxösophagitis in Prozent der Jahrgänge

Prozentuales Auftreten der Refluxösophagitis nach Alter und Geschlecht

33,3

3%

36,1

1%

16,9

9%

17,9

2%

20,2

0%

14,3

8%

15,5

2%

10,8

2%

7,76

%

0%

0%

10,0

0%

20,0

0%

23,2

9%

25,5

0%

34,7

1%

35,2

4%

33,1

6%

27,6

9%

25,0

0%

0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

25,00%

30,00%

35,00%

40,00%19

00 -

1909

1910

- 19

19

1920

- 19

29

1930

- 19

39

1940

- 19

49

1950

- 19

59

1960

- 19

69

1970

- 19

79

1980

- 19

89

1990

- 19

99

Frauen

Männer

53

53

Tabelle 4a - Prozentuales Auftreten der Refluxösophagitis / Jahrgang

bei Frauen

Jahrgang n E1/E2/E3 Prozent des Jahrganges

1900 - 1909 3 1 33,33%

1910 - 1919 36 13 36,11%

1920 - 1929 259 44 16,99%

1930 - 1939 463 83 17,92%

1940 - 1949 401 81 20,20%

1950 - 1959 445 64 14,38%

1960 - 1969 335 52 15,52%

1970 - 1979 194 21 10,82%

1980 - 1989 116 9 7,76%

1990 - 1999 3 0 0%

54

54

Tabelle 4b - Prozentuales Auftreten der Refluxösophagitis / Jahrgang

bei Männern

Jahrgang n E1/E2/E3 Prozent des Jahrganges

1900 - 1909 0 0 0%

1910 - 1919 10 1 10,00%

1920 - 1929 155 31 20,00%

1930 - 1939 322 75 23,29%

1940 - 1949 349 89 25,50%

1950 - 1959 363 126 34,71%

1960 - 1969 315 111 35,24%

1970 - 1979 190 63 33,16%

1980 - 1989 65 18 27,69%

1990 - 1999 4 1 25,00%

55

55

3.3. Barrett- Ösophagus - symptomatisch unterschiedlicher Bezug zu

einer Refluxkrankheit

Die zur Überweisung zur Gastroskopie veranlassenden Diagnosen im

Studienzeitraum haben einen unterschiedlichen Bezug zu einer mögli-

chen Refluxkrankheit. Diese Diagnosen wurden in 5 Gruppen einge-

teilt:

Gruppe 1: eindeutig vorbekannte und verifizierte Refluxkrankheit

Gruppe 2: klinisch dringender Verdacht auf Refluxkrankheit

(Überweisungsdiagnose: Verdacht auf Refluxkrankheit,

Nicht kardialer Thoraxschmerz)

Gruppe 3: Refluxkrankheit als Ursache des geklagten Beschwerde-

bildes mit hoher Wahrscheinlichkeit

(Überweisungsdiagnose: Unklare Oberbauchschmerzen

Dyspepsie

Dysphagie)

Gruppe 4: Refluxkrankheit diff.-diagn. als Ursache der Beschwer-

den zu erwägen

(Überweisungsdiagnose: V. a. HP-Infektion

V. a. Ulcus oberer GI-Trakt

V. a. obere intestinale Blutung

Unklarer Gewichtsverlust

Halitosis

Tumorverdacht

Anämie)

56

56

Gruppe 5: Überweisungsdiagnosen, die nicht in Verbindung mit ei-

ner Refluxkrankheit zu bringen sind

(Überweisungsdiagnose: Kontrolle nach HP-Eradikation

Bekannte Ulcuskrankheit

Chron. entzündl. Darmerkran-

kung

Unklare Diarrhoe

Z. n. Magenresektion

Magen-Polypen

Tumornachsorge

V. a. Perniziosa

Ösophagusvarizen)

1) 973 Patienten wurden im Rahmen einer Kontrolle oder bei Ver-

dacht auf Rezidiv einer bekannten Refluxkrankheit gastrosko-

piert. In dieser Gruppe wurde bei 360 Patienten (37,00 %) ein

spezialisiertes Zylinderepithel gefunden.

2) 672 Patienten wurden mit dem expliziten Verdacht auf Refluxö-

sophagitis vorgestellt. Hier fand sich in 95 Fällen (14,14%) eine

Barrett-Schleimhaut.

3) 1648 Patienten hatten allgemeine Beschwerden, die in den Ober-

bauch projiziert wurden oder im Zusammenhang mit Mahlzeiten

auftraten, jedoch ohne explizit geäußerten Verdacht seitens des

überweisenden Arztes auf Refluxkrankheit. Bei 190 Patienten

(11,35 %) wurde histologisch eine Barrett-Schleimhaut gefun-

den.

4) 378 Patienten wurden wegen Beschwerden endoskopiert, bei

denen eine Refluxkrankheit diff.-diagn. zwar in Betracht kommt,

57

57

die generell jedoch nicht den Leitsymptomen einer Refluxkrank-

heit zuzurechnen sind. 37 Patienten (9,79 %) aus dieser Gruppe

wiesen eine Barrett-Schleimhaut auf.

5) In 357 Fällen bestand im Rahmen der Gastroskopie-Indikation

kein Bezug zu einer Refluxkrankheit. Auch in dieser Gruppe

wurde bei den regelhaft aus dem Bereich der Z-Linie entnomme-

nen Biopsien in 49 Fällen (13,73 %) eine Barrett-Schleimhaut

gefunden.

Tabelle 5 – Barrett-Schleimhaut bei unterschiedlichen Überwei-

sungsdiagnose-Gruppen, Barrett-Syndrom (gesamt)

n Barrett gesamt Prozent

Gruppe 1 973 360 37,00%

Gruppe 2 672 95 14,14%

Gruppe 3 1648 190 11,53%

Gruppe 4 378 37 9,79%

Gruppe 5 357 49 13,73% Betrachtung der Patienten, die bereits vor dem Studienzeitraum in der

Schwerpunktpraxis gastroskopisch untersucht worden waren (Tabelle

5 und 6) und innerhalb des Studienzeitraumes erneut vorgestellt wur-

den – insgesamt 1756 Patienten:

Gruppe 1 - Kontrolle bei bekannter Refluxkrankheit - 547 Patienten:

Bei 163 Patienten (29,80 %) aus dieser Gruppe war ein

Barrett-Syndrom bekannt und wurde im Studienzeitraum

bestätigt. Bei 127 Patienten (23,22%) aus dieser Gruppe

58

58

wurde eine bislang nicht bekannte Barrett-Schleimhaut bei

routinemäßiger Entnahme von 2 Biopsien aus dem Zylin-

derepithel an der Z –Linie gefunden. Insgesamt wurde also

in der Gruppe der Patienten mit bekannter Refluxkrankheit

in 53,02 % der Fälle eine Barrett-Schleimhaut gefunden,

wobei 43,79 % der nachgewiesenen Fälle mit Barrett-

Schleimhaut erst in der Kontrolle gefunden wurden.

Gruppe 2 – Klinischer Verdacht auf Refluxösophagitis – 117 Patien-

ten:

Bei 3 Patienten war eine Barrett-Schleimhaut vorbefund-

lich bekannt und wurde bestätigt, bei 11 Patienten wurde

erstmals im Studienzeitraum eine Barrett-Schleimhaut ge-

funden.

Gruppe 3 - Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Dysphagie – 591 Pati-

enten:

Bei 21 Patienten war eine Barrett-Schleimhaut vorbe-

fundlich bekannt, bei 65 Patienten wurde erstmals eine

Barrett-Schleimhaut gefunden.

Gruppe 4 – Refluxkrankheit aufgrund der klinischen Symptomatik

nicht ausschließbar – 289 Patienten:

Bei 3 Patienten Barrett - Mukosa vorbefundlich verifi-

ziert, bei 29 Patienten Erstmanifestation.

59

59

Gruppe 5 – Überweisungsdiagnosen ohne Bezug zur Refluxkrankheit

– 212 Patienten:

Bei 9 Patienten Barrett-Schleimhaut vorbefundlich verifi-

ziert, bei 40 Patienten Erstmanifestation.

Von allen Fällen einer nachweislichen Barrett-Schleimhaut waren also

42,25 % vorbekannt, 57,75 % wurden erst bei einer Kontrollgastro-

skopie mit obligater Entnahme von 2 Biopsien aus dem Zylindere-

pithel an der Z-Linie entdeckt.

Tabelle 6 – Bekanntes Barrett-Syndrom –

bestätigt im Studienzeitraum 01.07.02 – 30.06.04

n Barrett bekannt Prozent

Gruppe 1 547 163 29,80 %

Gruppe 2 117 3 2,56 %

Gruppe 3 591 21 3,55 %

Gruppe 4 289 3 1,04 %

Gruppe 5 212 9 4,25 %

Tabelle 7 – Erstmanifestation einer Barrett-Schleimhaut im Studien-

zeitraum – Alt-Patienten mit Gastroskopie schon vor

01.07. 02

n Barrett Prozent

Gruppe 1 547 127 23,22 %

Gruppe 2 117 11 9,40 %

Gruppe 3 591 65 11.00 %

Gruppe 4 289 29 10,03 %

Gruppe 5 212 40 18,87 %

60

60

Tabelle 8 –Barrett-Schleimhaut gesamt im Studienzeitraum – Alt-

Patienten mit Gastroskopie schon vor 01.07. 02

n Barrett Prozent

Gruppe 1 547 290 53,02 %

Gruppe 2 117 14 11,96 %

Gruppe 3 591 86 14,55 %

Gruppe 4 289 32 11,07 %

Gruppe 5 212 49 23,11 %

Betrachtung der Patienten, die während des Studienzeitraums erstmals

in der Praxis gastroskopiert wurden – insgesamt 2272 Patienten:

Gruppe 1 – bekannte Refluxkrankheit - 426 Patienten:

Bei 70 Patienten Nachweis einer Barrett-Schleimhaut.

Gruppe 2 – Verdacht auf Refluxösophagitis – 555 Patienten:


Gruppe 3 - Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Dysphagie – 1057 Pati-

enten:





61

61


– 212 Patienten:


Tabelle 9 – Erstmanifestation einer Barrett-Schleimhaut im Studien-

zeitraum, Erstgastroskopie im Studienzeitraum

n Barrett Prozent

Gruppe 1 426 70 16,43 %

Gruppe 2 555 81 14,59 %

Gruppe 3 1057 104 13,25 %

Gruppe 4 89 5 5,61 %

Gruppe 5 145 0 0,00 %

62

62

3.4. Barrett-Syndrom und makroskopisch endoskopischer Befund

der Z-Linie

Barrett-Syndrom in Verbindung mit dem endoskopischen Befund ei-

ner Refluxösophagitis - alle Patienten – insgesamt 4028 Fälle:

Gruppe 1 – bekannte Refluxkrankheit - 973 Patienten:

360 Patienten insgesamt mit Barrett-Schleimhaut, 107 Patienten mit

Barrett-Schleimhaut + Refluxösophagitis, 353 Patienten mit aus-

schließlicher Refluxösophagitis.

Gruppe 2 – Verdacht auf Refluxösophagitis – 672 Patienten:

95 Patienten insgesamt mit Barrett-Schleimhaut, 36 Patienten mit Bar-

rett-Schleimhaut + Refluxösophagitis, 225 Patienten mit ausschließli-

cher Refluxösophagitis.

Gruppe 3 - Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Dysphagie – 1648 Pa-

tienten: 190 Patienten insgesamt mit Barrett-Schleimhaut, 37 Patienten mit

Barrett-Schleimhaut + Refluxösophagitis, 218 Patienten mit aus-

schließlicher Refluxösophagitis.



63

63



cher Refluxösophagitis


– 357 Patienten:



cher Refluxösophagitis.

Tabelle 10 – Detektionsquote der Barrett-Schleimhaut in Abhängigkeit

von der Form der Z-Linie nach dem MUSE-System

Kompetenz distaler Sphinkter,

Form der Z-Linie n Barrett

Detekti-

onsquote

kompetenter dist. Sphinkter 909 47 5,17%

inkompetenter dist. Sphinkter, glatte Z-Linie

(M0) 862 88 10,21%

inkompetenter dist. Sphinkter, gezahnte Z-

Linie (M1) 2123 493 23,22%

inkompetenter dist. Sphinkter, ausgedehntes

Zylinderepithel (M2) 100 73 73,00%

inkompetenter dist. Sphinkter, Zylindere-

pithel > 1 cm, (M3) 34 30 88,24%

64

64

Abb. 13: Histologische Detektionsquote einer Barrett-Schleimhaut in

den M-Kategorien der MUSE-Klassifikation (I0 = fehlende

Hiatusinsuffizienz)

Detektionsquote der Barrett-Schleimhaut nach der MUSE-Klassifikation

5,17% 10,21%

23,22%

73,00%

88,24%

0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00% 90,00%

100,00%

I0 + M0 M0 M1 M2 M3

65

65

3.5. Barrett-Syndrom und Refluxösophagitis

Von 4028 Patienten wurde bei 883 Patienten (21,92 %) die Diagnose

Refluxösophagitis gestellt.

Von insgesamt 731 Barrett-Patienten wurde bei 245 Patienten eine

Refluxösophagitis festgestellt (33,52%).

Von 883 Patienten mit Refluxösophagitis hatten 245 Patienten ein

Barrett-Syndrom (27,74 %).

Von 135 Patienten mit M0-Barrett-Ösophagus hatten 49 (36,30%) ei-

ne Refluxösophagitis, von 493 Patienten mit M1-Barrett-Ösophagus

hatten 160 (32,45%) eine Refluxösophagitis, von 73 Patienten mit

M2-Barrett-Ösophagus hatten 25 (34,25%) eine Refluxösophagitis,

von 30 Patienten mit M3-Barrett-Ösophagus hatten 11 (36,67 %) eine

Refluxösophagitis.

Tabelle 11a: Gastroskopieergebnisse – Refluxösophagitis Ja - Nein

n Prozent

ja 883 21,92 %

nein 3145 78,08 %

Gesamt 4028 100%

Tabelle 11b: Gastroskopieergebnisse – Refluxösophagitis E1 / E2 / E3

n Prozent

E1 736 83,35%

E2 141 15,97%

E3 6 0,68%

Gesamt 883 100,00%

66

66

Tabelle 12a – Refluxösophagitis in den verschiedenen Diagnosegrup-

pen

n E1/E2/E3 Prozent

Gruppe 1 973 353 36,28%

Gruppe 2 672 225 33,48%

Gruppe 3 1648 218 13,23%

Gruppe 4 378 44 11,64%

Gruppe 5 357 43 12,04%

Tabelle 12b – Barrett-Syndrom gesamt in den verschiedenen Diagno-

se-Gruppen in Bezug zum Grad der entzündl. Läsion

n Barrett + E1/E2/E3 Prozent

Gruppe 1 973 131 13,46%

Gruppe 2 672 44 6,55%

Gruppe 3 1648 45 2,73%

Gruppe 4 378 9 2,38%

Gruppe 5 357 16 4,48%

Tabelle 12c – Barrett-Schleimhaut bei unterschiedlichen Diagnose-

Gruppen, Barrett-Syndrom (gesamt)

n Barrett gesamt Prozent

Gruppe 1 973 360 37,00%

Gruppe 2 672 95 14,14%

Gruppe 3 1648 190 11,53%

Gruppe 4 378 37 9,79%

Gruppe 5 357 49 13,73%

67

67

Tabelle 13 – Assoziation des makroskopischen Z-Linien-Befundes

mit einer Refluxösophagitis (nicht histologisch verifi-

ziert)

E0 E1 E2 E3 Gesamt

I0+M0 888 21 0 0 909

M0 544 273 44 1 862

M1 1617 413 90 3 2123

M2 79 11 10 0 100

M3 24 4 4 2 34

Gesamt 3152 722 148 6 4028

Tabelle 14 - Prozentanteile Barrett-Ausdehnung in Bezug zum Grad

der Refluxösophagitis

I0+M0 M0 M1 M2 M3 Gesamt

E0 97,69% 61,11% 76,17% 79,00% 70,59% 78,25%

E1 2,31% 31,67% 19,45% 11,00% 11,76% 17,92%

E2 0.00% 5,10% 4,24% 10,00% 11,76% 3,67%

E3 0.00% 0,17% 0.14% 0,00% 5,88% 0,15%

68

68

Tabelle 15 - Prozentanteile des Grades der Refluxösophagitis im Ver-

hältnis zur Ausdehnung der Barrett-Schleimhaut

E0 E1 E2 E3 Gesamt

I0/M0 28,17% 2,91% 0,00% 0,00% 22,57%

M0 17,26% 37,81% 29,73% 16,66% 21,40%

M1 51,30% 57,20% 60,81% 50.00% 52,71%

M2 2,51% 1,52% 6,76% 0,00% 2,48%

M3 0,76% 0,55% 2,70% 33,33% 0,84%

Abb.14: Beziehung zwischen Refluxösophagitis und histologisch veri-

fizierter Barrett-Schleimhaut

40 28

88 373 1

24 5

0

50 0

10 00

15 00

20 00

25 00

30 00

35 00

40 00

45 00

G esam t E 1/E 2/E 3 B arrett (M 0-M 3) E 1/E 2/E 3 + B arrett(M 0-M 3)

69

69

Beziehung zwischen histologisch verifizierter Barrett-Schleimhaut

und Refluxösophagitis:

Tabelle 16 a - Anteile Barrett-Schleimhaut bei fehlenden erosiven Lä-

sionen (E0) und Metaplasien unterschiedlicher Ausdeh-

nung (M0 – M3)

E0 M0 86 17,69% E0 M1 333 68,52% E0 M2 48 9,88% E0 M3 19 3,91%

Tabelle 16 b - Anteile Barrett-Schleimhaut bei fokalen erosiven Läsio-

nen (E1) und Metaplasien unterschiedlicher Ausdehnung

(M0 – M3)

E1 M0 37 19,79%

E1 M1 126 67,38%

E1 M2 17 9,09%

E1 M3 7 3,74%

70

70

Tabelle 16 c - Anteile Barrett-Schleimhaut bei konfluierenden erosi-

ven Läsionen (E2) und Metaplasien unterschiedlicher

Ausdehnung (M0 – M3)

E2 M0 11 21,57%

E2 M1 29 56,86%

E2 M2 7 13,72%

E2 M3 4 7,84%

Tabelle 16 d- Anteile Barrett-Schleimhaut bei zirkulären erosiven Lä-

sionen (E3) und Metaplasien unterschiedlicher Ausdeh-

nung (M0 – M3)

E3 M0 1 14,28%

E3 M1 5 71,43%

E3 M2 1 14,28%

E3 M3 0 0,00%

71

71

Abb. 15: Prozentanteile der Barrett-Ausdehnung in Bezug zum Grad

der Refluxösophagitis

Abb. 16: Prozentanteile des Grades der Refluxösophagitis in Bezug

zur Ausdehnung der Barrett-Schleimhaut

Prozentanteile B arrett-Ausdehnung in B ezug zum G rad

R efluxös ophag itis

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

E0 E1 E2 E3 G es am t

I0/M 0M 0M 1M 2M 3

Prozentanteile des Grades der Ref luxösophagitis im

äVerhältnis zur Ausdehnung der Barrett-Schleimhaut

0,00%

10,00%20,00%30,00%40,00%50,00%60,00%70,00%80,00%90,00%

100,00%

I0+M

0

M0

M1

M2

M3

Ges

amt

E0E1E2E3

72

72

3.6. Barrett-Syndrom und Helicobacter pylori-Infektion

Von 4028 Patienten, bei denen eine Biopsie aus dem Bereich der Z-

Linie gewonnen wurde, wiesen 731 Patienten eine Barrett-

Schleimhaut auf.

Von diesen 4028 Patienten waren 2991 (74,26 %) HP-negativ, 1093

(25,74%) waren HP-positiv.

Bei 47 Patienten ließ sich bei kompetentem distalem Ösopha-

gussphinkter ohne auffällige Z-Linie histologisch eine Barrett-

Schleimhaut nachweisen. Von diesen 47 Patienten waren 18 HP-

positiv (38,30 %).

Bei 88 Patienten ließ sich bei inkompetentem distalem Ösopha-

gussphinkter ohne auffällige Z-Linie (M0 – MUSE-Klassifikation)

histologisch eine Barrett-Schleimhaut nachweisen. Von diesen 88 Pa-

tienten waren 18 HP-positiv (20,45 %).

Bei 493 Patienten ließ sich bei inkompetentem distalem Ösopha-

gussphinkter mit auffälliger Z-Linie (M1 – MUSE-Klassifikation) his-

tologisch eine Barrett-Schleimhaut nachweisen. Von diesen 493 Pati-

enten waren 145 HP-positiv (29,41 %)

Bei 73 Patienten mit inkompetentem distalem Ösophagussphinkter

und makroskopisch hochgradig auffälliger Schleimhaut des distalen

Ösophagus (M2 – MUSE-Klassifikation) war histologisch eine Bar-

rett-Schleimhaut nachweisbar. Von diesen 73 Patienten waren 11 HP-

positiv (15,07 %)

73

73

Bei 30 Patienten mit inkompetentem distalen Ösophagussphinkter und

langstreckigem Zylinderepithel (M3 – MUSE-Klassifikation) ließ sich

histologisch eine Barrett-Schleimhaut nachweisen. Von diesen 30 Pa-

tienten waren 9 HP-positiv (30,00 %).

Insgesamt wurden von 731 Patienten mit histologisch nachweisbarer

Barrett-Schleimhaut 201 (27,49 %) HP-positiv getestet.

Abb. 17: Anteile der HP-positiven Patienten in den jeweiligen Barrett-

Gruppen in absoluten Zahlen

Anteile HP-positiver Patienten in den jeweiligen Barrett-Gruppen

731

201

47 18

88

18

493

145

73

11 30 90

100

200

300

400

500

600

700

800

Bar

rett

gesa

mt

Bar

rett

HP

+

I0/M

0-B

arre

tt H

P+

I0/M

0-B

arre

tt ge

sam

t

M0-

Bar

rett

gesa

mt

M1-

Bar

rett

gesa

mt

M1-

Bar

rett

HP

+

M2-

Bar

rett

gesa

mt

M2-

Bar

rett

HP

+

M3-

Bar

rett

gesa

mt

M3-

Bar

rett

HP

+

M0-

Bar

rett

HP

+

74

74

Abb. 18: Anteile der HP-positiven Patienten in den jeweiligen Barrett-

Gruppen in Prozent

Die Barrett-Patienten waren von 15,07 % bis 38,29 % auf Helicobac-

ter positiv, im Mittel waren 27,50 % der Barrett-Patienten mit Heli-

cobacter infiziert.

Prozent HP-positive / Barrett-Kategorie

0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

25,00%

30,00%

35,00%

40,00%

45,00%

Barrett HP+

I0/M0- Barrett

HP+

M0- Barrett HP+

M1- Barrett

HP+

M2- Barrett

HP+

M3- Barrett

HP+

75

75

Tabelle 17a – Anteile H.-pylori-positiver Patienten - Frauen

Frauen n HP+ %/Altersgruppe

1900 – 1909 3 0 0,00

1910 – 1919 36 4 11,11

1920 – 1929 260 62 23,84

1930 – 1939 463 105 22,68

1940 – 1949 401 89 22,19

1950 – 1959 445 109 24,49

1960 – 1969 334 97 29,04

1970 – 1979 194 67 34,54

1980 – 1989 116 24 20,69

1990 – 1999 3 3 100,00

Tabelle 17b – Anteile H.-pylori-positiver Patienten - Männer

Männer n HP+ %/ Altersgruppe

1900 – 1909 0 0 0,00

1910 – 1919 10 3 30,00

1920 – 1929 154 24 15,58

1930 – 1939 323 72 22,29

1940 – 1949 349 105 30,09

1950 – 1959 363 97 26,72

1960 – 1969 315 104 33,02

1970 – 1979 190 77 40,53

1980 – 1989 65 20 30,77

1990 – 1999 4 1 25

76

76

Abb. 19 Helicobacter pylori infizierte Patienten in Prozent der jeweili-

gen Geschlechts- und Altersgruppe

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45 19

10 –

191

9

1920

– 1

929

1930

– 1

939

1940

– 1

949

1950

– 1

959

1960

– 1

969

1970

– 1

979

1980

– 1

989

FrauenMänner

Helicobacter pylori-Infizierte (Prozent / Altersgruppe)

77

77

3.7. Helicobacter-Infektion und Barrett-Schleimhaut

Von 4028 Patienten, die zwischen dem 01.07.2002 und 30.06.2004

gastroskopiert wurden, waren während dieses Zeitraumes 2991

(74,26%) HP-negativ, 1037 (25,74 %) waren HP-positiv.

Bei Berücksichtigung von Vorbefunden vor dem 01.07.2002 (EDV-

Aufzeichnungen seit 01.01.1990) waren von den 4028 eingeschlosse-

nen Patienten 2420 (60,08%) immer HP-negativ getestet worden. Bei

1608 Patienten (39,92%) war seit dem 01.01.1990 mindestens bei ei-

ner Gastroskopie Helicobacter pylori nachgewiesen worden.

Tabelle 18a: Gastroskopieergebnisse – Helicobacter Befall 01.07.02 –

30.06.04

Helicobacter-pylori-Befall – gesamt zwischen

01.07.02 – 30.06.04

n Prozent

ja 1037 25,74 %

nein 2991 74,26 %

Gesamt 4028 100%

78

78

Tabelle 18b: Gastroskopieergebnisse - Altpatienten mit Erstgastro-

skopie vor 01.07.02

Helicobacter-pylori-Befall 01.07.02 – 30.06.04

– Endoskopie schon vor 01.07.02

n Prozent

Ja

Ausgeheilt

Nie

284

550

922

16,17 %

31.32 %

52,51 %

Aktuell nein 1472 83,83 %

Gesamt 1756 100%

Tabelle 18c: Gastroskopieergebnisse (Neupatienten)

Erstgastroskopie 01.07.02 – 31.06.04

Helicobacter-pylori-Befall – Endoskopie erst-

mals zwischen 01.07.02 – 30.06.04 n Prozent

ja 774 34,07 %

nein 1498 65,93 %

Gesamt 2272 100%

Bei den Patienten, bei denen eine Helicobacter-Infektion vorlag oder

bei denen in der Vorgeschichte Helicobacter pylori nachgewiesen

worden war, fand sich in 18,59 % der Fälle eine Barrett-Schleimhaut.

Bei den Patienten, die immer HP-negativ getestet wurden, trat eine

Barrett-Schleimhaut in 17,85 % der Fälle auf.

Im Vergleich der Barrett-Patienten untereinander waren 40,90 % HP-

positiv, 59,10 % waren HP-negativ.

79

79

Tabelle 19a – Alle Patienten – H.-pylori-Infektion jemals seit 1990

mit Barrett

Gastroskopie 01.07.02 – 30.06.04 n Barrett Prozent

Helicobacter pos. 01.01.1990 – 30.06.04 1608 298 18,53

Helicobacter neg. 01.01.1990 – 30.06.04 2420 433 17,89

Tabelle 19b – Altpatienten – H.-pylori-Infektion jemals seit 1990 mit

Barrett

Gastroskopie 01.01.90 – 30.06.02 n Barrett Prozent



Tabelle 19c – Neupatienten – H.-pylori-Infektion nur im Studienzeit-

raum mit Barrett-Schleimhaut

Gastroskopie nur 01.07.02 – 30.06.04 n Barrett Prozent



80

80

3.8. Refluxösophagitis und Helicobacter-Infektion

Von 883 Patienten mit Refluxösophagitis waren 237 Patienten helico-bacter-positiv (26,84%).

Abb.20: Refluxkrankheit als Indikation zur Gastroskopie in Prozent

Da für die floride Refluxösophagitis nur der aktuelle HP-Status von

Bedeutung sein kann, wurden ausschließlich die während des Stu-

dienzeitraumes erhobenen Befunde verwertet.

Von 2991 HP-negativen Patienten hatten 625 (20,9 %) eine Refluxö-

sophagitis.

Von 1037 HP-positiven Patienten hatten 230 (22,18 %) eine Refluxö-

sophagitis.

Indikation Refluxkrankheit in Prozent/Jahrgang

0,00

%

10,0

0%

23,2

2%

30,7

5%

28,9

4% 34

,71%

30,4

8%

21,5

8%

9,23

%

0,00

%

33,3

3%

19,4

4%

23,9

4% 29

,37%

24,4

4%

19,7

8%

14,3

3%

11,3

4%

2,59

%

0,00

%

0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

25,00%

30,00%

35,00%

40,00%

1900

- 19

09

1910

- 19

19

1920

- 19

29

1930

- 19

39

1940

- 19

49

1950

- 19

59

1960

- 19

69

1970

- 19

79

1980

- 19

89

1990

- 19

99

MännerFrauen

81

81

Tabelle 20a – Keine Refluxösophagitis und H.-pylori-Infektion

n E0 Prozent

Helicobacter positiv 1037 800 77,14

Helicobacter negativ 2991 2345 78,40

Tabelle 20b – E1-Refluxösophagitis und H.-pylori-Infektion

n E1 Prozent



Tabelle 20c – E2-Refluxösophagitis und H.-pylori-Infektion

n E2 Prozent



Tabelle 20d – E3-Refluxösophagitis und H.-pylori-Infektion

n E3 Prozent

Helicobacter positiv 1037 0 0


82

82

3.9. Barrett-Syndrom und Inkompetenz des distalen Ösopha-

gussphinkters

Von den 4028 untersuchten Patienten wurde bei 3119 eine Inkompe-

tenz des distalen Sphinkter diagnostiziert (77,43 %). Von 3119 Patien-

ten mit Inkompetenz des distalen Sphinkter ließ sich bei 684 eine Bar-

rett-Schleimhaut (21,93%) nachweisen. Von 3119 Patienten mit einer

Inkompetenz des distalen Sphinkters hatten 855 (27,41 %) eine Reflu-

xösophagitis. 909 Patienten zeigten endoskopisch keinen Hinweis auf

Inkompetenz des distalen Sphinkter. 28 Patienten aus dieser Gruppe

(3,08 %) hatten dennoch eine Refluxösophagitis. Alle 28 wurden mit

E1 klassifiziert.

Insgesamt zeigten also 883 Patienten eine Refluxösophagitis.

Von 909 Patienten mit endoskopisch kompetentem distalem Sphinkter

fand sich bei 47 Patienten (5,17 %) eine Barrett-Schleimhaut (alle

M0).

Tabelle 21: Endoskopische Inkompetenz distaler Sphinkter Ja - Nein

n Prozent

ja 3119 77,43%

nein 909 22,57%

Gesamt 4028 100%

83

83

Tabelle 22 -Endoskopische Inkompetenz distaler Sphinkter in den

Diagnose-Gruppen

n Inkomp. dist.

Sph. Prozent

Gruppe 1 973 969 99,59%

Gruppe 2 672 606 90,18%

Gruppe 3 1648 1037 62,92%

Gruppe 4 378 253 66,93%

Gruppe 5 357 254 71,15%

84

84

Abb.21: Endoskopischer Nachweis einer Insuffizienz des distalen

Ösophagussphinkters in den jeweiligen Diagnosegruppen

Endoskopische Inkompetenz dist. Sphinkter in den Diagnosegruppen

0,00%

20,00%

40,00%

60,00%

80,00%

100,00%

Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 Gruppe 5

85

85

Tabelle 22a Insuffizienz distaler Ösophagussphinkter bei Frauen in

den jeweiligen Altersgruppen

Frauen n Prozent/Altersgruppe

1900 – 1909 3 100,00

1910 – 1919 28 77,77

1920 – 1929 226 86,92

1930 – 1939 390 84,23

1940 – 1949 310 77,31

1950 – 1959 321 72,13

1960 – 1969 213 66,77

1970 – 1979 95 48,97

1980 – 1989 41 35,34

1990 – 1999 0 0,00

Tabelle 22b Insuffizienz distaler Ösophagussphinkter bei Männern in

den jeweiligen Altersgruppen

Männer n Prozent/Altersgruppe

1900 – 1909 0 0,00

1910 – 1919 9 90,00

1920 – 1929 128 83,12

1930 – 1939 266 82,35

1940 – 1949 302 86,52

1950 – 1959 333 90,98

1960 – 1969 267 84,76

1970 – 1979 141 74,21

1980 – 1989 44 67,69

1990 – 1999 2 50,00

86

86

Abb. 22: Insuffizienz des distalen Ösophagussphinkters in den jewei-

ligen Altersgruppen

Insuffizienz dist. Sphinkter (Prozent/Altersgruppe)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1900

– 1

909

1910

– 1

919

1920

– 1

929

1930

– 1

939

1940

– 1

949

1950

– 1

959

1960

– 1

969

1970

– 1

979

1980

– 1

989

1990

– 1

999

FrauenMänner

87

87

Abb. 23: Kompetenz des distalen Ösophagussphinkters und

makroskopische Einordnung der Z-Linie nach der MUSE-

Klassifikation

909 862

2123

100 340

500

1000

1500

2000

2500

kom

p. d

ist.

Sph.

inko

mp.

dist

.Sph

.+M

0

inko

mp.

dist

.Sph

.+M

3

inko

mp.

dist

.Sph

.+M

2

inko

mp.

dist

.Sph

.+M

1

88

88

4. Diskussion

4.1. Epidemiologie des Barrett-Syndroms und des Barrett-Karzinoms

Die Literatur liefert bis heute stark variierende und teils verwirrende

Daten zur Häufigkeit der Barrett-Metaplasie (Cameron, 1997). Weit-

gehende Einigkeit besteht jedoch in der Frage der ethnischen und ge-

schlechtlichen Verteilung: Alle Formen und Ausdehnungen der Bar-

rett-Metaplasie betreffen überwiegend die weiße Bevölkerung (kauka-

sische Rasse), während andere Rassen, insbesondere die farbige und

asiatische Bevölkerung, deutlich seltener betroffen sind. Ebenso wird

die Barrett-Schleimhaut deutlich häufiger bei Männern als bei Frauen

angetroffen (Cameron + Lomboy, 1992). Auch in unserer Studie be-

trug der prozentuale Anteil der von einer Barrett-Schleimhaut betrof-

fenen Männer bei 21,22 %, während die Inzidenz bei den Frauen nur

15,75 % betrug.

Eine Studie aus den USA beziffert die Zahl der gefundenen Long-

Segment-Barrett-Syndrome bei Patienten, die wegen einer

Refluxkrankheit gastroskopiert wurden, mit 3 – 5 %, die Short-

Segment-Barrett-Syndrome mit 10 – 15 % (Hirota et al., 1999). Eine

weitere Studie, in der sich 110 Patienten, bei denen zur Prophylaxe

eines colorectalen Karzinoms eine Sigmoidoskopie durchgeführt wur-

de, zusätzlich einer angeboten Ösophagogastroskopie unterzogen,

fand bei 7 % einen Long-Segment-Barrett-Ösophagus und bei 17 %

einen Short-Segment-Barrett. Ausschlusskriterien für diese Studie wa-

ren Refluxbeschwerden in der Anamnese. Diese Studie zeigt, dass

89

89

subjektiv registrierte Refluxsymptome keine Voraussetzung für die

Entstehung einer Barrett-Schleimhaut sind (Gerson et al., 2002).

In anderen Studien wurde die Prävalenz der Barrett-Schleimhaut in

Abhängigkeit von Häufigkeit, Dauer und Intensität der Refluxsymp-

tome untersucht. Eine Studie von Liebermann et al. an über 2600 Pa-

tienten zeigte eine Anstieg der Prävalenz der Barrett-Schleimhaut um

den Faktor 3 bei einer Dauer der Beschwerden von 1 – 5 Jahren, bei

einer Dauer der Beschwerden von mehr als 10 Jahren wurde sogar in

Anstieg der Prävalenz um den Faktor 10 beobachtet (Liebermann et

al., 1997).

Dies korreliert mit den Ergebnissen unserer Studie. Bei einer Fokus-

sierung auf eine eindeutig zu diagnostizierende Refluxkrankheit mit

gesicherten endoskopischen und klinischen Vorbefunden stieg die

Prävalenz einer Barrett-Schleimhaut auf 37 % an.

Die Inzidenz des Adenokarzinoms des distalen Ösophagus nimmt in

den letzten 3 Jahrzehnten stetig zu. In den industrialisierten Ländern

ist es inzwischen häufiger als das Plattenepithelkarzinom des Ösopha-

gus (Devesa et al., 1998). So werden steigende Inzidenzen inzwischen

auch aus Europa einschließlich Deutschland berichtet. Eine Studie aus

Dänemark findet einen Anstieg der Inzidenz des Adenokarzinoms in-

nerhalb von 20 Jahren (1970-1990) um den Faktor 8 (Bytzer et al.,

1999). Da die Barrett-Metaplasie als Präkanzerose des Adenokarzi-

noms gilt, müsste auch die Inzidenz des Barrett-Syndroms in den letz-

ten Jahrzehnten zugenommen haben (Prach et al., 1997). Ähnliches

gilt für das Kardiakarzinom, wenn auch nicht in gleicher Ausprägung

(Bareiß et al., 2002). In asiatischen Ländern liegt die Inzidenz des

90

90

Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus mit 130 Neuerkrankungen pro

100.000 Einwohnern sehr viel höher als in westlichen Ländern mit 10

Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner (Sandick et al., 2001). Da-

mit nimmt unter den Ösophaguskarzinomen das Plattenepithelkarzi-

nom im asiatischen Raum noch einen deutlich höheren Stellenwert ein

als das Adenokarzinom ein.

Beide Arten des Ösophaguskarzinoms haben ihren Häufigkeitsgipfel

bei der männlichen Bevölkerung weißer Hautfarbe im Alter zwischen

60 und 65 Jahren. Frauen und Farbige sind deutlich seltener betroffen

(Devesa et al., 1998) (Hamilton et al., 1988).

Ein großer Teil der Studien aus den vergangenen 2 Jahrzehnten nimmt

die Prävalenz einer Barrett-Metaplasie in unselektionierten Patienten

mit 1 % an, bei Fokussierung auf Refluxkranke steigen die angegebe-

nen Häufigkeiten auf 6 – 12% (Sarr et al., 1985) (Winters et al., 1987)

(Cameron et al, 1990) (Bonelli, 1993) (Falk, 2002).

Eine 2003 veröffentlichte Studie aus England (Caygill et al., 2003)

untersuchte Daten von 5717 Patienten mit Barrett-Ösophagus hin-

sichtlich des geschlechtsspezifischen Risikos, ein Adenokarzinom zu

entwickeln.

Zum Zeitpunkt der Diagnose „Barrett-Syndrom“ hatten die Männer

ein mittleres Alter von 62 Jahren im Gegensatz zu Frauen, bei denen

die Diagnose in einem mittleren Alter von 67,5 Jahren gestellt wurde.

Das Verhältnis der Diagnosehäufigkeit betrug 1,7 (Männer) zu

1(Frauen).

91

91

Bei 136 (3,5%) von 3880 Patienten mit Barrett-Ösophagus, die über

einen Zeitraum von 10 Jahren kontrolliert werden konnten, entwickel-

te sich ein Adenokarzinom. Die geschlechtspezifische Verteilung lag

mit 4 % bei den Männern annähernd doppelt so hoch wie bei den

Frauen, die nur mit 2,5% betroffen waren. Ebenso erkrankten die

Männer mit einem mittleren Alter von 64,7 Jahren deutlich früher als

Frauen mit einem mittleren Alter bei der Diagnose des Karzinoms von

74 Jahren (Caygill et al., 2003).

Die vorliegende Studie, die sich auf 4028 Patienten einer gastroente-

rologischen Schwerpunktpraxis im Ruhrgebiet stützt, zeigte bei insge-

samt 18,15% der untersuchten Patienten eine Barrett-Schleimhaut.

Dabei wurde

bei 0,74 % der Patienten ein M3-Barrett-Ösophagus (Long-Segment-

Barrett),

bei 1,81% ein M2-Barrett-Ösophagus (Short-Segment-Barrett),

bei 12,24 % ein M1-Barrett-Ösophagus (Short-Segment-Barrett),

bei 2,18 % ein M0-Barrett-Ösophagus (Ultra-Short-Segment-Barrett),

und

bei 1,17 % eine Barrett-Schleimhaut ohne endoskopische Zeichen ei-

ner Inkompetenz des distalen Sphinkter und ohne makroskopische

Hinweise auf eine Barrett-Schleimhaut (Ultra-Short-Segment-Barrett)

festgestellt.

Damit entsprachen 0,74% einem Long-Segment-Barrett-, 14,05% ei-

nem Short-Segment-Barrett- und 3,35% der Untersuchten einem Ult-

ra-Short-Barrett-Syndrom.

92

92

Das Patientengut war insofern vorselektioniert, als dass die Patienten

überwiegend wegen gastrointestinaler Beschwerden, jedoch nicht spe-

ziell wegen refluxtypischer Beschwerden endoskopiert wurden. Aller-

dings waren Patienten mit einer vorbekannten Refluxkrankheit und

ggf. auch bereits verifizierter Barrett-Schleimhaut nicht ausgeschlos-

sen.

Der ungewöhnlich geringe Prozentsatz an M3-Barrett-Syndromen

(Long-Segment-Barrett) könnte darauf zurückzuführen sein, dass in

unserer Studie die Ausdehnung der spezialisierten intestinalen Me-

taplasie nicht nur nach dem endoskopisch-makroskopischen Bild ge-

messen, sondern immer durch Stufenbiopsien in der Längenausdeh-

nung histologisch überprüft wurde. Allerdings wurden auch in einer

Studie von Cameron und Lomboy, die mit 51211 Patienten ein unge-

wöhnlich großes Kollektiv analysierten, nur 327 (0,6%) Fälle mit

Long-Segment-Barrett-Ösophagus beschrieben (Cameron + Lomboy,

1992).

In einer Studie von Hirota et al. wurden 889 Probanden eines ge-

mischten Kollektivs (Mitarbeiter eines Medical Centers) endoskopiert,

wobei Patienten, die sich wegen einer Barrett-Metaplasie in einem

Überwachungsprogramm befanden, zunächst ausgeschlossen wurden.

Dabei fand sich bei 13,2% eine spezialisierte intestinale Metaplasie,

davon 1,6% mit Long-Segment-Barrett-Ösophagus und 6,0% mit

Short-Segment-Barrett-Ösophagus. Die Einbeziehung der Patienten

aus dem Überwachungsprogramm hätte den Anteil der Patienten mit

Long-Segment-Barrett-Ösophagus auf 4,5% erhöht (Hirota et al.,

1999).

93

93

Der Grund für die Abweichungen der Resultate unserer Studie

(18,15% mit Barrett-Syndrom) von den Ergebnissen Hirotas liegt

wahrscheinlich in den Unterschieden des Patientenkollektivs. Hirota

selektierte gesunde Probanden von denen mit vorbekanntem Barrett-

Syndrom. Da unsere Studie die Prävalenz der Refluxkrankheit und

des Barrett-Syndroms bei allen Patienten, die im Untersuchungszeit-

raum in der gastroenterologischen Schwerpunktpraxis zur Gastrosko-

pie vorgestellt wurden, untersuchte, also auch der Patienten mit vordi-

agnostizierter Barrett-Schleimhaut, mussten die Zahlen zwangsläufig

höher liegen. Unter Berücksichtigung dieser Unterschiede scheinen

die Dimensionen der Häufigkeit jedoch durchaus vergleichbar.

Die Prävalenz der Barrett-Schleimhaut im asiatischen Raum unter-

scheidet sich von der Prävalenz in westlichen Industrieländern z.T.

erheblich. Eine Studie, die Rajendra et al. an 1985 Patienten durch-

führten, fokussierte auf ethnologisch dem indisch-asiatischen Raum

zugehörige Patienten. Ausgeschlossen wurden Patienten mit bekann-

ter Ulcuskrankheit und H.-pylori-Eradikationstherapie, Motilitätsstö-

rungen des Ösophagus, gastroösophagealen Operationen sowie Pati-

enten, die sich in einem Überwachungsprogramm befanden. 38% der

Patienten gaben Refluxsymptome an. Bei 6,2% der Patienten wurde

eine Barrett-Schleimhaut histologisch verifiziert. Diese Zahl ist für

Patienten asiatischer Herkunft, bei denen das Barrett-Syndrom eher

eine Rarität ist, relativ hoch (Rajendra et al., 2004). Jedoch zeigt auch

diese Studie eine für die ethnische Gruppe ungewöhnlich hohen An-

teil an Barrett-Syndromen bei klinischer Eingrenzung der Zielgruppe.

94

94

In der westlichen Hemisphäre ist bei Personen kaukasischer Rasse

also die Prävalenz des Barrett-Ösophagus relativ hoch. Demgegenüber

tritt eine Barrett-Schleimhaut bei der ethnisch asiatischen, der afrika-

nisch farbigen Bevölkerung und in Entwicklungsländern deutlich sel-

tener auf. Die Ursachen hierfür sind unklar. Neben genetischen Fakto-

ren kann dies mit zivilisatorisch bedingten Ursachen zusammenhän-

gen. So ist beispielsweise die Durchseuchung mit CagA-positiven He-

licobacter pylori in Asien sehr hoch. Bei Voraussetzung eines dadurch

bedingten Schutzes könnte somit die Entwicklung eines Barrett-

Ösophagus reduziert sein. Andere Ernährungsgewohnheiten der Men-

schen in dieser Region könnten für das seltenere Vorkommen einer

Inkompetenz des distalen Verschlussapparates des Ösophagus oder

einer Hiatushernie ursächlich sein (Ho + Kang, 1999) (Chang et al.,

1997) (Wu et al., 1999)

4.1.1 Alters- und Geschlechtsverteilung des Barrett-Syndroms

Die stärkste Häufung des Barrett-Syndroms findet sich in unserer Stu-

die in der Gruppe der von 1930 – 1939 geborenen Männer mit 29,81%

und der von 1920 – 1929 geborenen Frauen mit 23,94% der jeweili-

gen Altersgruppen. Insgesamt betrug der Anteil der Patienten, bei de-

nen eine Barrett-Schleimhaut nachgewiesen werden konnte, 18,15%

von allen Patienten.


Männer betrug 21,22 %.


Frauen betrug 15,75 %.

Das entspricht einem Verhältnis von 1,345 (Männer) zu 1 (Frauen).

95

95

Das mittlere Alter der Männer mit Barrett-Schleimhaut betrug 57,19

Jahre.

Das mittlere Alter der Frauen mit Barrett-Schleimhaut betrug 61,00

Jahre.

In unserer Studie sind Männer also nicht nur deutlich häufiger und

zudem in jüngerem Alter vom Barrett-Syndrom befallen, sondern sie

repräsentieren auch mit der Zunahme des Ausmaßes der Barrett-

Schleimhaut einen überproportional großen Anteil.

Auch in den Daten der Literatur zeigt die Prävalenz des Barrett-

Syndroms bei den über 70jährigen ihr Maximum, wie sich z.B. in ei-

ner Studie von Cameron und Lomboy zeigte (Cameron + Lomboy,

1992).

Betrachtet man jedoch das durchschnittliche Alter, so liegt dieses wie

in unserer Studie, in der sich für Männer ein Wert von 57,19 Jahren

und für Frauen ein Wert von 61,00 Jahren ergab, deutlich niedriger.

Sehr ähnliche Resultate zeigten Studien von O’Connor et al.

(O´Connor et al., 1999), in der das durchschnittliche Alter der Patien-

ten mit Barrett-Syndrom bei 57,8 Jahren lag und von Conio et al. (Co-

nio el al., 2003), die ein Durchschnittsalter von 59,9 Jahren fanden,

ohne jedoch separat auf die Geschlechter abzuheben.

In unserer Studie war das männliche Geschlecht deutlich stärker vom

Barrett-Syndrom betroffen als Frauen, im Verhältnis der Prozentantei-

le waren 57,4 % der Patienten mit Barrett-Syndrom männlich, 42,6 %

waren weiblich. Außerdem erkrankten die Männer bereits in wesent-

lich jüngeren Jahren. So war in den Altersgruppen zwischen 14 - 24

96

96

Jahren bis 44 – 54 Jahren das männliche Geschlecht etwa doppelt so

häufig betroffen wie das weibliche Geschlecht. Der Altersgipfel der

betroffenen Männer liegt in unserer Studie bei den zwischen 1930 und

1939 Geborenen, während der Altersgipfel bei den Frauen in der

Gruppe der zwischen 1920 und 1929 Geborenen liegt.

In der Literatur wird oft eine noch deutlich stärkere Verlagerung zum

männlichen Geschlecht gefunden. So waren in der Studie von

O’Connor bei jedoch nur 136 Studienteilnehmern 66,9 % männlich

und 33,1 % weiblich (O´Connor et al., 1999).

In der Studie von Conio et al. waren sogar 81,3 % der Patienten mit

Barrett- Syndrom männlich und 18,7% weiblich (Conio el al., 2003).

Auch in dieser Studie waren nur 177 Patienten eingeschlossen. Eine

geringfügig größere Studie von Csendes et al. untersuchte 582 Patien-

ten. Bei der Gruppe mit Short-Segment-Barrett-Syndrom waren nur

46% männlich und 53 % weiblich, während in der Gruppe mit Long-

Segment-Barrett-Ösophagus wieder die männlichen Patienten mit

52% häufiger betroffen waren als die Frauen mit 48% (Csendes et al.,

2002).

In einer Studie von Gudlaugsdottir et al. wurden insgesamt 395 Pati-

enten mit Barrett-Ösophagus untersucht, von denen 66,8% männlich

und 33,2% weiblich waren (Gudlaugsdottir et al., 2001)

In diesen Studien handelte es sich durchweg um sehr kleine Kollekti-

ve, die zudem noch aus ausgesuchten Probanden bestanden.

97

97

Im Gegensatz dazu umfasste unsere Studie annähernd eine 10 –

30fache Anzahl an Patienten.

Auch wenn in allen Studien eine stärkere Betroffenheit des männli-

chen Geschlechts offenbar wird, scheint sich die Diskrepanz mit zu-

nehmender Größe des Probanden-Kollektivs jedoch anzunähern und

auf eine Größenordnung von etwa 55 - 60 zu 45 - 40 zugunsten der

männlichen Personen einzupendeln.

98

98

4.2 Barrett-Syndrom bei Patienten mit symptomatisch unterschiedli-

chem Bezug zu einer Refluxkrankheit sowie asymptomatischen

Patienten

In den letzten 3 Jahrzehnten ist eine rasch zunehmende Inzidenz des

Adenokarzinoms des distalen Ösophagus zu verzeichnen. Dies ist

nicht allein durch eine erhöhte Prävalenz der GERD zu erklären. Zu-

dem ist zum Zeitpunkt der Diagnose eines Adenokarzinoms eine A-

namnese mit Barrett-Syndrom nur in wenigen Fällen bekannt (4,7%

bzw. 1,3%) (Dulai et al., 2002) (Bytzer et al., 1999). Auch wenn La-

gergren et al. in einer in Schweden durchgeführten populationsbasier-

ten Fallkontrollstudie eine enge Korrelation zwischen der Häufigkeit

von Refluxbeschwerden, Ausprägung der Refluxsymptomatik sowie

der Dauer der Symptome und der späteren Entwicklung eines Adeno-

karzinoms im distalen Ösophagus beschrieben (Lagergren et al.

1999), muss dennoch eine typische klinische Beschwerdesymptomatik

nicht die Regel sein. So weisen keineswegs alle Refluxkranken die

typischen Symptome auf (Labenz + Borkenstein, 2003) (Klauser et

al., 1990).. Atypische klinische Erscheinungen sind z.B. Beschwerden

der Atmungsorgane wie chronischer Husten, Heiserkeit, Räusper-

zwang und Asthma sowie Globusgefühl, Thoraxschmerzen und Ober-

bauchbeschwerden. Mindestens 10 % aller objektiv Refluxkranken

einschließlich einer endoskopisch verifizierbaren erosiven

Refluxkrankheit und anderer organischer Manifestationen haben sub-

jektiv keinerlei Beschwerden (Labenz + Borkenstein, 2003).

Eine Studie von Bytzer et al. aus Dänemark fand, dass 78% der Pati-

enten mit einem Adenokarzinom hinsichtlich typischer Refluxsymp-

99

99

tome keinerlei Beschwerden in der Vorgeschichte berichteten (Bytzer

et al., 1999).

In unserer Studie wurden 4028 Patienten einer gastroenterologischen

Schwerpunktpraxis untersucht und nach bestimmten Kriterien klassi-

fiziert mit der Zielsetzung, die Häufigkeit des Barrett-Syndroms unter

Patienten, bei denen aufgrund der Überweisungsdiagnose und der a-

namnestischen Daten ein unterschiedlich zwingender Bezug zu einer

Refluxkrankheit bestand, zu eruieren.

Von den 4028 Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, la-

gen von 1756 Personen Daten aus früheren Gastroskopien in der Stu-

dienpraxis vor, 2272 stellten sich erstmals zur Gastroskopie vor.

Bei 731 Patienten (18,15 %) konnte eine Barrett-Schleimhaut unter-

schiedlichen Ausmaßes gefunden werden.

Von 973 Patienten, bei denen aufgrund klinischer und endoskopischer

Parameter die Diagnose einer Refluxkrankheit vorlag, wurde bei 360

Patienten (37 %) während des Studienzeitraumes eine Barrett-

Schleimhaut histologisch verifiziert.

Bei 672 Patienten, die mit klinisch dringendem Verdacht auf

Refluxkrankheit überwiesen wurden, konnte histologisch bei 95 Per-

sonen (14,14 %) eine Barrett-Schleimhaut nachgewiesen werden.

Bei 1648 Patienten, bei denen eine Refluxkrankheit aufgrund der Ü-

berweisungsdiagnose eine Refluxkrankheit als diff.-diagn. Möglich-

keit eine große Wahrscheinlichkeit hatte, wurde in 190 Fällen

(11,53%) eine Barrett-Schleimhaut gefunden.

100

100

Bei 378 Patienten, bei denen aufgrund der Überweisungsdiagnose ei-

ne Refluxkrankheit letztlich nicht auszuschließen war, zeigte sich eine

Barrett-Schleimhaut in 37 Fällen (9,79 %).

Bei 357 Patienten stand die Überweisungsdiagnose in keiner Bezie-

hung zu einer Symptomatik, die einer Refluxkrankheit entsprechen

konnte. Hier wurde bei 49 (13,73 %) Patienten eine Barrett-

Schleimhaut gefunden.

Entsprechend der Studie von Lagergren et al. (Lagergren et al. 1999),

die jedoch auf die Inzidenz von Adenokarzinomen abhob, konnte also

auch in unserer Studie bei klinisch und endoskopisch eindeutig zu i-

dentifizierender Refluxkrankheit eine außergewöhnlich hohe Präva-

lenz (37%) einer Barrett-Schleimhaut gefunden werden. Einschrän-

kend ist jedoch anzumerken, dass in unsere Studie auch Patienten mit

verifiziertem Barrett-Syndrom, die sich aus eben diesem Grund zur

gastroskopischen Kontrolle vorstellten, eingeschlossen wurden, wo-

durch sich die ungewöhnlich hohe Zahl erklärt.

Insofern vergleichbare Ergebnisse zeigt eine Studie aus Stanford. Hier

wurden 110 asymptomatische männliche Patienten über 50 Jahre

gastroskopiert. Bei 25% der Patienten fand sich eine Barrett-

Metaplasie (Gerson et al., 2002). Auch diese Studie hob auf eine Ri-

sikogruppe ab, nämlich männliche Patienten über 50 Jahre mit ver-

mutlich erhöhtem Alkohol- und Tabakkonsum.

Auch in unserer Studie betrug in der Gruppe der 54 – 84jährigen

Männer der Anteil der Patienten mit Barrett-Schleimhaut 23,87% -

29,81%.

101

101

Csendes et. al verglichen in zwei prospektiven Studien Patienten mit

und ohne klinische Kriterien einer Refluxkrankheit. Nur in 2 % der

klinisch symptomfreien Patienten konnte eine Barrett-Metaplasie ge-

funden werden. Bei den Patienten mit typischer klinischer Symptoma-

tik fand sich hingegen eine Barrett-Schleimhaut in 10 – 12 %. Beide

Studien fokussierten nicht auf Risikogruppen, sondern schlossen auch

Patienten ein, die nach Alter und Geschlecht für die Entwicklung ei-

ner Barrett-Schleimhaut nicht prädisponiert waren (Csendes et al.,

1998) (Csendes et al., 1999).

Connor et al. selektierten und gastroskopierten 264 Patienten, bei de-

nen das Symptom Dyspepsie konstatiert wurde. In 6% wurde eine

Barrett-Metaplasie gefunden. Daraus folgern sie, dass nicht nur Pati-

enten mit typischen Refluxsymptomen, sondern auch solche mit ver-

wandten Symptomen, wie Dyspepsie, in Screeningprogramme auf

Barrett-Syndrom eingeschlossen werden sollten (Connor et al., 2004).

Eine Studie von Cameron et al. verglich die Zahlen klinisch diagnos-

tizierter Fälle von Barrett-Schleimhaut mit autoptisch verifizierten

Barrett-Syndromen (Cameron, 1997). Dabei zeigte sich eine spekta-

kuläre Diskrepanz:

Bei nur 23 pro 100.000 Patienten wurde ein Barrett-Syndrom klinisch

diagnostiziert, während sich autoptisch in 376 Fällen pro 100.000 Au-

topsien ein Barrett- Syndrom fand. Somit würden nur 5% der Patien-

ten zu Lebzeiten identifiziert, 95% der Patienten mit Barrett-Syndrom

blieben unentdeckt. Dies wirft die Frage auf, ob das Barrett-Syndrom

unter asymptomatischen Patienten wesentlich häufiger anzutreffen ist,

als sich aufgrund der Studien an Lebenden vermuten ließe oder ob

102

102

indolente Patienten Symptome wie Sodbrennen, Dysphagie oder

retrosternales Brennen massenhaft ignorieren.

In unserer Studie lag die Prävalenz der Barrett-Schleimhaut bei über

50-jährigen (ohne Differenzierung nach Geschlecht) zwischen 19,21%

und 24,81 %.

Von den 4028 Patienten, die in unserer Studie randomisiert wurden,

erschienen 973 in der Gruppe 1 – eindeutige Refluxkrankheit, 672 in

der Gruppe 2 – dringender Verdacht auf Refluxkrankheit, 1648 in der

Gruppe 3 – Refluxkrankheit mit relativ hoher Wahrscheinlichkeit, 378

in Gruppe 4 – Refluxkrankheit diff.-diagn. möglich sowie 357 in

Gruppe 5 – Indikation zur Gastroskopie ohne Bezug zur Refluxkrank-

heit.

Von 973 Patienten bei denen aufgrund klinischer und endoskopischer

Parameter die Diagnose einer Refluxkrankheit vorlag (Gruppe 1)

konnte bei 360 (37%) eine Barrett-Schleimhaut nachgewiesen werden.

547 von 973 Patienten waren in der Studienpraxis schon in der Ver-

gangenheit gastroskopiert worden. In 163 Fällen (29,80%) war die

Barrett-Schleimhaut bereits nachgewiesen und wurde innerhalb des

Studienzeitraumes bestätigt. In 127 Fällen (23,22%) wurde bei der

Kontrolle eine Barrett-Schleimhaut neu entdeckt. Bei Fokussierung

nur auf diese Untergruppe hatten also 290 von 547 Patienten (53,02%)

eine Barrett-Schleimhaut. Von den Barrett-Patienten waren somit

56,21% als solche bekannt, 43,79% wurden durch die Kontrolle mit

obligater Biopsie aus dem Zylinderepithel an der Z-Linie neu identifi-

ziert.

103

103

Bei 426 Patienten, bei denen eine Refluxkrankheit überwiegend kli-

nisch als gesichert schien und die im Studienzeitraum in dieser Praxis

erstmals gastroskopiert wurden, fand sich eine Barrett-Schleimhaut

nur in 70 Fällen (16,43%).

In der Gruppe 2 – klinisch dringender Verdacht auf Refluxkrankheit –

wurden 672 Patienten gastroskopiert. Bei 95 Patienten (14,14%) wur-

de eine Barrett-Schleimhaut gefunden. Der Anteil der Kontrollgastro-

skopien in dieser Gruppe lag bei 117 Patienten. In 3 Fällen (2,56%)

war ein Barrett-Syndrom bekannt und wurde bestätigt, in 11 Fällen

(9,40%) wurde die Barrett-Schleimhaut erst bei der Kontrolle gefun-

den. 555 Patienten dieser Gruppe waren in der Studienpraxis zuvor

nicht bekannt. Bei ihnen wurde in 81 Fällen (14,59%) eine Barrett-

Schleimhaut nachgewiesen.

In Gruppe 3 – Refluxkrankheit mit hoher Wahrscheinlichkeit ohne

eindeutige Refluxsymptome – wurden 1648 Patienten eingeordnet.

Die Inzidenz der Barrett-Schleimhaut lag in dieser Gruppe bei 11,53%

(190 Patienten). 591 Patienten waren voruntersucht, bei 21 (3,55%)

war eine Barrett-Schleimhaut vorbefundlich bekannt und wurde bestä-

tigt, bei 65 Patienten (11,00%) lag eine Erstmanifestation vor. 1057

Patienten wurden erstmals gastroskopiert. Von ihnen hatten 104

(13,25%) eine Barrett-Schleimhaut.

In Gruppe 4 – Refluxkrankheit als Ursache der Beschwerden möglich

– fanden sich 378 Patienten. Bei 37 (9,79%) lag eine Barrett-

Schleimhaut vor. Bei 289 voruntersuchten Patienten wurde in 3 Fällen

(1,04%) die Barrett-Schleimhaut bestätigt, in 29 Fällen (10,03%)

104

104

erstmals gefunden. 89 Patienten dieser Gruppe erschienen erstmals

zur Gastroskopie, bei ihnen fand sich in 5 Fällen (5,62%) eine Barrett-

Schleimhaut.

In Gruppe 5 – Untersuchungsindikation ohne Bezug zu einer

Refluxkrankheit – wurden 357 Patienten untersucht. 49 (13,73%) von

ihnen hatten eine Barrett-Schleimhaut. 212 Patienten waren vorunter-

sucht, die Barrett-Schleimhaut war in 9 Fällen (4,25%) bekannt, in 40

Fällen (18,87%) erstmals diagnostiziert.

Vergleicht man die Prävalenz der Barrett-Schleimhaut in den unter-

schiedlichen Diagnose-Gruppen unserer Studie (siehe Tabelle 5), so

fällt auf, dass in der Gruppe 1 - prädiagnostizierte Refluxkrankheit -

eine besondere Häufung der Barrett-Schleimhaut gegenüber den ande-

ren Diagnose-Gruppen besteht. Insbesondere die Untergruppe der en-

doskopisch verifizierten GERD zeigt eine mit (53,02%) eine außer-

gewöhnlich hohe Prävalenz des Barrett-Syndroms, wobei von diesen

wieder fast die Hälfte durch die obligate Biopsie neu entdeckt wurden.

Demgegenüber weist die Untergruppe der ausschließlich auf klinische

Parameter gestützten Diagnose keine wesentlichen Unterschiede in

der Prävalenz der Barrett-Schleimhaut zu den übrigen Gruppen auf.

In den übrigen Gruppen liegt die Häufigkeit durchschnittlich bei

12,3% (9,79% bis 14,14%). Selbst in der Gruppe mit klinisch drin-

gendem Verdacht auf Refluxkrankheit liegt die Häufigkeit der Barrett-

Schleimhaut mit 14,14% nicht wesentlich höher als in der Gruppe oh-

ne diagnostischen Bezug zu einer Refluxkrankheit (13,73%).

Eine bekannte und endoskopisch verifizierte Refluxkrankheit stellt

nach unserer Studie eine größere Wahrscheinlichkeit hinsichtlich des

105

105

Vorliegens einer Barrett-Schleimhaut dar. Dem gegenüber bedingt die

sich ausschließlich auf klinische Parameter stützende Diagnose einer

Refluxkrankheit, auch wenn mehrere nichtendoskopische Kriterien

einer Refluxkrankheit abgefragt werden, keine höhere Wahrschein-

lichkeit auf das Vorliegen einer Barrett-Schleimhaut als in der asymp-

tomatischen Bevölkerung.

Die in allen Diagnosegruppen nachweislichen Fälle von Barrett-

Schleimhaut waren zu 42,25 % vorbekannt, 57,75 % wurden erst bei

einer Kontrollgastroskopie mit obligater Entnahme von 2 Biopsien aus

dem Zylinderepithel an der Z-Linie entdeckt. Bei den Fällen mit en-

doskopisch verifizierter Refluxkrankheit wird die Detektion der Bar-

rett-Schleimhaut annähernd verdoppelt. Bei den Patienten ohne vorhe-

rige endoskopische Verifikation einer Refluxkrankheit ist der Anteil

der Fälle mit Barrett-Schleimhaut zwar insgesamt deutlich geringer.

Die Detektionshäufigkeit einer Barrett-Metaplasie steigt jedoch bei

obligater Entnahme von Biopsien aus dem an das Plattenepithel an-

grenzende Zylinderepithel um das 2 – 10fache gegenüber den vorher

bekannten Fällen.

Zwar steigt die Prävalenz der Barrett-Schleimhaut mit der Dauer und

der Intensität der Refluxsymptome (Liebermann et al., 1997), aus der

Ausprägung oder dem Fehlen von Refluxsymptomen kann andrerseits

jedoch nicht auf das Vorhandensein oder Fehlen einer Barrett-

Metaplasie geschlossen werden. Die klinischen Beobachtungen an

Patienten mit einem Barrett-Karzinom zeigen, dass häufig die typi-

schen Refluxsymptome, speziell das Symptom Sodbrennen in der A-

namnese fehlt oder so gering ist, dass es nicht zu weiterer Diagnostik

106

106

veranlasst. Das mag daran liegen, dass die Sensibilität der Barrett-

Schleimhaut gegenüber Säure geringer ist als die des Plattenepithels.

Dadurch können selbst Patienten mit ausgedehnter Barrett-

Schleimhaut hinsichtlich einer Refluxsymptomatik beschwerdefrei

sein. Auch könnte ein frühzeitiger Ersatz des orthotopen Plattene-

pithels durch metaplastisches Zylinderepithel zu Beginn einer

Refluxkrankheit die Episode der Schmerzempfindlichkeit so kurz

gehalten haben, dass seitens der Betroffenen keine wesentlichen

Refluxbeschwerden wahrgenommen wurden und eine Beeinträchti-

gung nicht registriert wurde (Johnson et al., 1987) (Arnold + Wied,

2003). Diese Patienten wären also trotz eines persistierenden sauren

Refluxes gerade aufgrund des Auftretens der Barrett-Schleimhaut be-

schwerdefrei.

Vor dem Hintergrund sozioökonomischer Zwänge ist ein flächende-

ckendes Screening auch der symptomfreien Bevölkerung auf das Vor-

liegen einer Barrett-Schleimhaut undurchführbar. Angesichts der

letztlich nicht geringen Beeinträchtigungen durch die Gastroskopie

und der Tatsache, dass 90 % der Todesursachen bei Patienten mit ei-

nem Barrett-Ösophagus extraösophagealer Natur sind (Gudlaugsdottir

et al., 2001), erscheint ein lückenloses Screeningangebot auch ethisch

kaum vertretbar. So untersuchten Eckardt et al. in einer prospektiven

Studie über 10 Jahre 60 Patienten mit einem Long-Barrett-Syndrom,

in der sie deren Karzinomrate und Überleben mit alters- und

geschlechtsgematchten Kontrollen verglichen. Von den Barrett-

Patienten entwickelten 2 ein Adenokarzinom des gastroösophagealen

Übergangs, 9 ein extraösophageales Malignom. Diese Inzidenz unter-

107

107

schied sich nicht von der Kontrollgruppe, das 10-Jahres-Überleben

war in beiden Gruppen gleich (Eckardt et al., 2001).

Es ist daher unerlässlich, die Zielgruppe der Patienten, denen ein

Screening angeboten werden sollte, aufgrund klinischer und anam-

nestischer Kriterien einzugrenzen. Nach der vorliegenden Literatur

wären das männliche Patienten mit langjähriger und ausgeprägter

Refluxsymptomatik (Lagergren et al. 1999). Basierend auf der Beo-

bachtung, dass eine Barrett-Metaplasie bereits zu Beginn einer

Refluxkrankheit und nicht erst in deren Verlauf entsteht (Arnold +

Wied, 2003), wäre eine Screeningendoskopie darüber hinaus sinnvoll

bei Patienten, bei denen eine säuresupprimierende zur Behandlung

von Refluxbeschwerden vorgesehen ist.

108

108

4.3. Barrett-Syndrom bei unterschiedlichen endoskopischen Befun-

den der Z-Linie

Eine allgemeingültige Klassifikation des Barrett-Syndroms ist derzeit

nicht definiert. Üblicherweise wird jedoch zwischen einem Long-

Segment-Barrett-Syndrom mit zirkulärem Ersatz des orthotopen Plat-

tenepithels durch spezialisiertes intestinales Zylinderepithel (Barrett-

Schleimhaut) über 2 – 3 cm, dem Short-Segment-Barrett-Syndrom mit

einer Barrett-Schleimhaut in Zungen oder Inseln und bis 1 cm zirku-

lär (Falk, 2002) sowie dem Ultra-Short-Segment-Barrett-Syndrom

(Syn. Mikro-Barrett-Syndrom, mikroskopischer Barrett-Ösophagus)

mit ausschließlich histologischem Nachweis einer Barrett-

Schleimhaut (Spechler et al., 1994). In unserer Studie wurde die MU-

SE-Klassifikation angewandt, da sie die möglichen Läsionen des

distalen Ösophagus nach der Art der jeweiligen Läsion separat gradu-

iert und eine Analyse der Beziehungen der jeweiligen Läsionen unter-

einander zulässt.

Ausgehend von der Annahme, dass jeder Barrett-Zelle primär das

gleiche Entartungspotential innewohnt, kann modellhaft das prognos-

tische Risiko der Betroffenen, ein Adenokarzinom des gastroösopha-

gealen Übergangs zu entwickeln, hochgerechnet werden:

Gegenüber einem Patienten mit einem Barrett-Segment von 1 mm2

hätte ein Patient mit einem Short-Segment-Barrett-Syndrom von zir-

kulär 1 cm bei einem angenommen Durchmesser des Ösophagus von

3 cm nach der Flächenberechnungs-Formel (2π x r x h) eine Barrett-

Fläche von 942 mm2, demzufolge auch ein 942-fach gesteigertes Risi-

ko, ein Barrett-Karzinom zu entwickeln. Im Umkehrschluss hätten

109

109

942 Patienten mit einem Mikro-Barrett-Syndrom von 1 mm2 kumula-

tiv das gleiche Risiko, ein Barrett-Karzinom zu entwickeln, wie 1 Pa-

tient mit einem 1 cm langen, zirkulären Barrett-Segment. Diese Be-

rechnung mag die geringe prognostische Relevanz im Individualfall

eines mikroskopischen Barrett-Segments verdeutlichen.

In gleicher Weise wäre die Wahrscheinlichkeit, mit üblichen Biopsie-

zangen und der Entnahme von 2 Biopsien aus dem Zylinderepithel an

der Z-Linie das Mikro-Barrett-Segment zu treffen, errechenbar:

Bei einem Durchmesser von 3 cm an der Z-Linie würde die Länge der

Zirkumferenz an dieser Stelle nach der Formel (π x d) ca. 94,2 mm

betragen. Bei einer Partikelgröße von 2 mm bestünde damit eine

Wahrscheinlichkeit von 1 : 23,55, ein Mikro-Barrett-Segment zu tref-

fen. Das würde im Umkehrschluss bedeuten, dass in unserer Studie

von den tatsächlich vorhandenen Fällen mit Mikro-Barrett-Syndrom

nur 4,25% aufgrund der routinemäßigen Biopsie entdeckt worden wä-

ren. Bei 135 verifizierten Fällen von Mikro-Barrett-Syndrom würden

nach dieser Berechnung tatsächlich 3176 Fälle vorliegen. Das wären

78,85 % aller randomisierten Patienten. Zusammen mit den größeren

Barrett-Ausdehnungen wären in unserem Kollektiv damit 3772 Pati-

enten (93,64%) in irgendeiner Form vom Barrett-Syndrom betroffen.

Unter der Annahme, dass auch dem mikroskopischen Barrett-Segment

ein Entartungspotential innewohnt, ist daher aufgrund seiner wahr-

scheinlich außerordentlich großen Verbreitung durchaus mit einem

gelegentlichen Barrett-Karzinom aus dieser Ursache zu rechnen.

Nachdem andrerseits die Wahrscheinlichkeit einer malignen Entar-

tung auch der makroskopisch zu identifizierenden Barrett-

Schleimhaut in den letzten Jahren deutlich nach unten korrigiert wur-

110

110

de (Rudolph et al., 2000)(Shaheen et al., 2000) (Sandick et al.,

1998)(O´Connor et al., 1999)(Gudlaugsdottir et al., 2001) (Veen et

al., 1989), erscheint das Risiko der von einem Ultra-Short-Segment-

Barrett-Syndrom Betroffenen jedoch minimal. Unter sozioökonomi-

schen und ethischen Aspekten ist daher ein Kontrollscreening bei die-

sem Befund kaum zu vertreten.

Da aus dem ausschließlich makroskopischen Befund mit Hilfe derzeit

im Routinebetrieb einer gastroenterologischen Schwerpunktpraxis

verfügbarer Endoskope kaum eine präzise Ausdehnung des Barrett-

Segments in Abgrenzung zum normalen Zylinderepithel des gastroö-

sophagealen Übergangs möglich ist, ist jedoch eine routinemäßige

Biopsieentnahme aus dem Zylinderepithel an der Z-Linie mit einer

ähnlichen Bedeutung vertretbar, wie die heute fast regelhafte Biopsie

aus dem makroskopisch unauffälligen Antrum und Corpus.

In der vorliegenden Studie wurde weiterhin die Wahrscheinlichkeit,

eine Barrett-Schleimhaut zu detektieren, anhand der Form der Z-Linie

untersucht. Es fand sich bei kompetentem distalem Ösophagussphink-

ter und glatter Z-Linie eine Barrett-Schleimhaut in 47 (5,17%) von

909 Patienten. Bei inkompetentem distalem Ösophagussphinkter und

makroskopisch glatter Z-Linie (M0 - MUSE-Klassifikation) wurde bei

88 (10,21%) von 862 Patienten eine Barrett-Schleimhaut gefunden.

Bei inkompetentem distalem Ösophagussphinkter und gezahnter Z-

Linie (M1 - MUSE-Klassifikation) stieg die Prävalenz auf 493

(23,22%) von 2123 Patienten an. Bei starker Zahnung der Z-Linie

(M2 - MUSE-Klassifikation) mit ausgedehnten Segmenten von Zylin-

derepithel in Zungen bis 2 cm wiesen von 100 Patienten 73 (73%) ei-

111

111

ne Barrett-Schleimhaut auf. Die Häufigkeit einer histologisch verifi-

zierbaren Barrett-Schleimhaut bei Patienten mit zirkulärem Zylinde-

repithel über 2 cm (M3 - MUSE-Klassifikation) betrug 30 von 34 Pa-

tienten (88,24%). Immerhin war bei 4 von 34 Patienten trotz ausge-

dehnter Biopsie kein spezialisiertes Epithel nachweisbar.

Diese Befunde belegen, dass je nach Auffälligkeit der Zahnung der Z-

Linie die Wahrscheinlichkeit steigt, eine Barrett-Schleimhaut zu fin-

den. Sie zeigen jedoch auch, dass der makroskopische Eindruck eines

Barrett-Syndroms selbst bei ausgedehnten Befunden täuschen kann.

Auf dem Boden unserer Untersuchungen erscheint es darüber hinaus

sinnvoll, obligat Biopsien aus dem an das Plattenepithel angrenzenden

Zylinderepithel der Z-Linie zu entnehmen. Entgegen der Meinung von

Labenz et al., die eine routinemäßige Biopsie aus dem Bereich einer

makroskopisch unauffälligen Z-Linie nicht empfehlen, obwohl sie

einräumen, dass die prognostische Relevanz des sog. Ultra-Short-

Barrett-Syndroms völlig unklar ist (Labenz + Borkenstein, 2003), er-

scheint aufgrund der doch außergewöhnlich großen Steigerung der

Detektionsquote einer Barrett-Schleimhaut in Kontrollen um das 2 –

10fache in unserer Studie die routinemäßige Entnahme von Biopsien

aus dem Bereich der Z-Linie zumindest vertretbar wenn nicht gar

sinnvoll. Angesichts unserer Resultate kann auch die Empfehlung von

Labenz et al. (Labenz + Borkenstein, 2003), Biopsien nur bei endo-

skopischem Verdacht auf einen Barrett-Ösophagus zu entnehmen und

auf die Biopsie bei makroskopisch ausschließlichen Zeichen einer

Refluxösophagitis zu verzichten, nicht geteilt werden.

Da mittlerweile in den Praxen niedergelassener Ärzte der bei weitem

überwiegende Anteil der in Deutschland erfolgenden Gastroskopien

112

112

durchgeführt wird, andrerseits sich auch in diesem Bereich die Endo-

skopie zunehmend auf hochspezialisierte Zentren mit zum Teil außer-

gewöhnlich großer Untersuchererfahrung konzentriert, bleibt abzu-

warten, inwieweit die laufende technische Verbesserung der Endo-

skope und eventuell die Entwicklung einfach anwendbarer und ambu-

lant durchführbarer Färbeverfahren der Barrett-Schleimhaut und ihrer

neoplastischen Entartungen, eine Änderung der allgemeinen Scree-

ning-Empfehlungen bewirken.

113

113

4.4. Barrett-Syndrom, Refluxösophagitis und Helicobacter pylori

Die Refluxösophagitis gilt als ursächlicher Faktor für die Entstehung

einer Barrett-Schleimhaut. Ursächlich für die Entstehung einer Reflu-

xösophagitis ist im Wesentlichen der saure Reflux aus dem Magen in

die Speiseröhre. Da der Helicobacter pylori für sein Gedeihen im sau-

ren Milieu ein säureneutralisierendes Potential benötigt, wird ihm

vielfach ein protektiver Effekt auf das Entstehen einer Refluxösopha-

gitis und ihrer Komplikationen Barrett-Syndrom und Adenokarzinom

des distalen Ösophagus zugeschrieben.

Die verfügbaren Daten zur Beeinflussung einer GERD sind jedoch

keineswegs einheitlich und eindeutig. Konsens besteht darüber, dass

die Infektion zu einer chronischen Antrum- und Corpusgastritis führt

und dass die peptische Ulcuskrankheit, das Magenkarzinom und das

MALT-Lymphom mit einer H.-pylori-Infektion vergesellschaftet und

als deren komplikative Folgen anzusehen sind (Labenz et al, 1999).

Hinsichtlich der GERD liegen Studien vor, die sowohl einen positiven

wie negativen als auch gar keinen Effekt der H.-pylori-Infektion auf

den Verlauf und die Intensität einer Refluxkrankheit belegen (Talley

et al., 1994)(Tefera et al., 1999.

Wegen der Komplexität der Auswirkungen einer H.-pylori-Infektion

ist darüber hinaus auch ein unterschiedlicher Effekt auf die Entste-

hung einer Refluxkrankheit einerseits und einer Barrett-Schleimhaut

andrerseits denkbar. So wird in einigen Studien zumindest für den

CagA-positiven H.-pylori ein protektiver Effekt auf die Entstehung

einer Barrett-Schleimhaut vermutet.

114

114

Vaezi et al. untersuchten die unterschiedliche Prävalenz von CagA-

positiven und CagA-negativen Helicobacter pylori in Patienten mit

Barrett-Syndrom und mit ausschließlicher Refluxkrankheit. Diese

verglichen sie mit nicht refluxkranken Kontrollgruppen. Sowohl in

den Kontrollgruppen als auch bei den Patienten mit ausschließlicher

Refluxkrankheit fanden sie eine signifikant höhere Prävalenz der Ca-

gA-positiven Helicobacter pylori gegenüber der Gruppe mit Barrett-

Schleimhaut (44% bzw. 36% vs. 20%) und leiten daraus einen protek-

tiven Effekt auf die Entstehung eine Barrett-Schleimhaut ab (Vaezi et

al., 2000).

Ähnliche Ergebnisse erbrachte eine Studie aus Bochum von Kiltz,

Pfaffenbach et al., die ebenfalls keine unterschiedliche Prävalenz von

CagA-positiven im Vergleich zu CagA-negativen Helicobacter pylori

bei Patienten ohne Barrett-Schleimhaut nachweisen konnten. Sie fan-

den eine annähernd gleiche Häufigkeit von H.-pylori in den Kollekti-

ven mit Refluxsymptomen wie in denen ohne Zeichen einer GERD

(33% vs. 32%). Bei Patienten mit Barrett-Syndrom lag dagegen nur

eine Prävalenz einer CagA-positiven H.-pylori-Infektion von 23% vor

(Kiltz et al., 2002).

Ebenso fanden Schenk et al. eine höhere Prävalenz von Ösophagitis

und Barrett-Syndrom bei Helicobacter-pylori-negativen Patienten

(Schenk et al., 1999).

Vicari et al. untersuchten die Korrelation des Grades der Refluxö-

sophagitis, der Komplikationsrate sowie des Auftretens einer Barrett-

Schleimhaut mit der Prävalenz von CagA-negativen Helicobacter py-

lori im Vergleich zur Gruppe mit CagA-positiven Helicobacter pylori.

115

115

Es fanden sich auch hier bei den Patienten mit CagA-negativen Heli-

cobacter höhergradige Ösophagitiden, höhere Komplikationsraten so-

wie eine höhere Prävalenz des Barrett-Syndroms im Vergleich zur

Gruppe mit CagA-positiven Helicobacter pylori (Vicari et al., 1998).

Weston et al. fanden eine höhere Prävalenz des Barrett-Syndrom mit

hochgradiger intraepithelialer Neoplasie und des Adenokarzinoms bei

Patienten, die nicht Helicobacter pylori-infiziert waren. Sie folgern

daraus auch einen protektiven Effekt der H.-pylori-Infektion auf die

neoplastischen Degenerationen des Barrett-Syndroms (Weston et al.,

2000).

Die Prävalenz des H.-pylori zeigt national und international große re-

gionale Unterschiede. Am höchsten ist die Durchseuchung in Ent-

wicklungsländern, aber auch in Japan, Polen oder Griechenland sind

die über 55-jährigen zu 80% und mehr mit H.-pylori infiziert. Auf na-

tionaler Ebene beträgt die Durchseuchungsrate z.B. der 25 –

34jährigen in Augsburg ca. 18%, in Deggendorf hingegen 40%. Zu-

sätzlich spielen sozioökonomische Hintergründe eine wesentliche

Rolle. Entscheidendes Kriterium scheint die ökonomische Situation

während der Kindheit zu sein. Danach sind Personen aus sozial

schwachem Milieu doppelt so häufig helicobacter-infiziert wie solche,

die ihre Kindheit in gut situierten Familien verbrachten. Da die meis-

ten Infektionen im Kindes- und Jugendalter aquiriert werden, vermag

ein späterer sozialer Aufstieg nichts mehr an der Infektionshäufigkeit

zu ändern (Opferkuch, 1996).

Vor diesem Hintergrund erscheint es sinnvoll, in Studien, die eine

Prävalenz von Helicobacter pylori und die Korrelation mit anderen

116

116

Erkrankungen untersuchen, den regionalen und sozialen Durchseu-

chungsgrad zu berücksichtigen. Dies bestätigt sich bei Betrachtung

regional unterschiedlich angesiedelter Studien. So wurden in einer

Studie von Wu et al. 61% HP-positive Patienten gefunden (Wu et al.,

1999), bei Weston et al. waren unter den Barrett-Patienten 32,9% mit

Helicobacter pylori infiziert (Weston et al., 2000).

Die vorgenannten Studien sind weltweit in unterschiedlichsten Regio-

nen durchgeführt worden. Der sozioökonomische Status ebenso wie

die regionale Ansiedelung der Probanden blieben durchweg unbe-

rücksichtigt. Eine Differenzierung, die die gesamte biographische A-

namnese einschließlich sozioökonomischer und geographischer Le-

bensläufe und zusätzlich eine Analyse nach Virulenzfaktoren berück-

sichtigt, ist naturgemäß auch in einer Studie, die aus dem Praxisalltag

einer gastroenterologischen Schwerpunktpraxis entwickelt wird, we-

der retrospektiv noch prospektiv zu realisieren und war auch nicht be-

absichtigt. Gleichwohl kann der relativ eng begrenzte und klar defi-

nierte regionale Einzugsbereich einer Praxis gute Vergleichsgrundla-

gen bieten.

Die Tatsache, dass sich die Ausdehnung einer Barrett-Schleimhaut im

Verlaufe einer Refluxkrankheit nicht ändert (Cameron et al.,

1992)(Arnold + Wied, 2003), spricht für eine letztlich genetische De-

terminierung, ein Barrett-Segment in eben dieser Größe zu entwi-

ckeln. Grundsätzlich dürfte sich daher die statistische Wahrschein-

lichkeit, eine Infektion mit Helicobacter pylori zu aquirieren bei Per-

sonen, die zur Entwicklung eines Barrett-Syndroms disponiert sind,

nicht von dem Risiko der „barrettfreien“ Bevölkerung unterscheiden.

117

117

Ebenso müsste die Disposition zum Barrett-Syndrom mit gleicher

Wahrscheinlichkeit bei H.-pylori-Infizierten wie bei Nichtinfizierten

vorhanden sein. Die den Studien von Vaezi et al. (Vaezi et al., 2000)

und Kiltz, Pfaffenbach et al. (Kiltz et al., 2002) zugrunde liegende

Hypothese setzt also voraus, dass die Infektion mit CagA-positiven

H.-pylori die Expression der genetischen Disposition zur Entwicklung

eines Barrett-Syndroms verhindern kann. Sie setzt weiterhin voraus,

dass das Fehlen einer CagA-positiven H.-pylori-Infektion neben der

Refluxösophagitis einen weiteren wesentlichen Cofaktor zur Entwick-

lung eines Barrett-Syndroms darstellt.

Ergebnis einer Studie von Fallone et al. war eine Steigerung der Inzi-

denz klinischer GERD-Symptome nach effektiver Helicobacter-

pylori-Eradikation im Unterschied zu Patienten, bei denen keine Era-

dikation stattfand (Fallone et al., 2000).

Ebenso vermuten Labenz et al. aufgrund ihrer Studie einen protekti-

ven Effekt von Helicobacter pylori. Auch sie untersuchten die Inzi-

denz einer Ösophagitis nach H.-pylori-Eradikation und verglichen

diese mit der Inzidenz bei persistierender Infektion. Nach Helicobac-

ter-Eradikation lag die Inzidenz der Refluxösophagitis bei 26% im

Gegensatz zu 13% bei Patienten bei persistierender Infektion (Labenz

et al., 1997).

Im Gegensatz dazu konnten McColl et al. keinen Einfluss auf das

Auftreten zuvor nicht wahrgenommener GERD-Symptome durch eine

Helicobacter-pylori-Eradikation nachweisen (McColl et al., 2000).

118

118

O’Connor et al. fanden unter den Refluxkranken einen ungewöhnlich

hohen Anteil der Helicobacter-pylori-positiven Patienten mit 40%

(O´Connor et al., 1999).

Bei Wu et al. betrug der Anteil der Helicobacter-pylori-Infizierten

31% bei Refluxpatienten vs. 61% bei Patienten ohne Refluxkrankheit

(Wu et al., 1999) ähnlich wie in verschiedenen weiteren Fall-Kontroll-

Studien, die ebenfalls eine niedrigere Prävalenz von Helicobacter py-

lori bei Refluxpatienten im Gegensatz zur Kontrollgruppe ohne

Refluxkrankheit erbrachten (Werdmuller et al, 1997) (Hackelsberger

et al., 1998) (Vicari et al., 1998)

Wesentlich ist die Bildung sinnvoller Gruppenvergleiche. In unserer

Studie wurden daher die Prävalenz einer erosiven Refluxkrankheit

(ERD) im Gesamtkollektiv mit der Prävalenz bei H.-pylori-positiven

und H.-pylori-negativen Patienten verglichen. Bei der inversen Be-

trachtung wurde die Prävalenz des H. pylori bei Patienten mit ERD

mit denen ohne Refluxösophagitis und dem Gesamtkollektiv vergli-

chen.

Da für die floride Refluxösophagitis nur der aktuelle HP-Status von

Bedeutung sein kann, wurden hier ausschließlich die aktuell erhobe-

nen und korrelierenden Befunde verwertet, während es bei Betrach-

tung des Barrett-Syndroms sinnvoll erschien, auch frühere Nachweise

einer H.-pylori Infektion zu berücksichtigen.

Von 2991 HP-negativen Patienten hatten 646 (21,60%) eine Refluxö-

sophagitis, 2345 (78,40%) von ihnen hatten keine Zeichen einer

Refluxösophagitis. Von den Patienten mit Refluxösophagitis wurden

119

119

528 von 2991 (17,65%) mit E1, 112 (3,74%) mit E2 und 6 (0,2%) mit

E3 nach dem MUSE-System bewertet.

Von 1037 HP-positiven Patienten hatten 237 (22,85%) eine Refluxö-

sophagitis. 800 (77,15%) von ihnen hatten keine Zeichen einer Reflu-

xösophagitis. 196 (18,90%) wurden mit E1, 41 (3,95%) mit E2 und 0

(0,0%) mit E3 nach dem MUSE-System bewertet.

Damit war der Anteil der Patienten mit Refluxösophagitis in der

Gruppe der H.-pylori-positiven dem in der Gruppe der H.-pylori-

negativen praktisch identisch und zwar sowohl insgesamt als auch bei

getrennter Betrachtung der Untergruppen.

Von 883 Patienten mit Refluxösophagitis waren 237 (26.84%) H.-

pylori-infiziert. Von 2243 Patienten ohne Refluxösophagitis waren

552 (24,61%) H.-pylori-infiziert. Insgesamt waren von 4028 unter-

suchten Patienten 1037 (25,74%) H.-pylori-infiziert. Damit ist ebenso

die Durchseuchung mit H.-pylori bei Patienten mit Refluxösophagitis

denen ohne Refluxösophagitis identisch. Ebenso gab es in unserer

Studie keine Unterschiede zu der Durchseuchung des gesamten Kol-

lektivs während des Studienzeitraumes.

In gleicher Weise wie bei der Refluxösophagitis wurde auch bei der

Betrachtung des Barrett-Syndroms verfahren, d.h. es wurde die Präva-

lenz von Barrett-Schleimhaut bei H.-pylori-Infizierten ebenso unter-

sucht wie der inverse Fall der Prävalenz der H.-pylori-Infektion bei

Barrett-Patienten und jeweils mit dem entsprechenden Gesamtkollek-

tiv verglichen. Da es sich bei der Barrett-Schleimhaut im Gegensatz

zur floriden Ösophagitis um eine chronische Läsion handelt, deren

120

120

primäre Entstehung im Einzelfall zeitlich nicht feststellbar ist, er-

schien es sinnvoll, die Gruppe der in der Praxis bereits vor dem Stu-

dienzeitraum gastroskopierten Patienten gesondert zu betrachten und

auch früher eradizierte H.-pylori-Infektionen zu berücksichtigen.

Von 4028 Patienten waren 1608 (39,92%) seit dem 01.01.1990 bis

zum 30.06.2004 irgendwann HP-positiv getestet worden. 298 (18,53)

von ihnen hatten eine Barrett-Schleimhaut. Bei 2420 Patienten lag seit

dem 01.01.1990 bis zum 30.06.2004 kein positiver HP-Test vor. In

dieser Gruppe fanden sich 433 Fälle (17,89%) mit Barrett-

Schleimhaut.

Von 1756 Patienten, die bereits vor dem Studienzeitraum in der Praxis

gastroskopiert worden waren, waren während des Studienzeitraumes

noch 284 (16,17%) H.-pylori-positiv, 1472 (83,83%) waren inzwi-

schen H.-pylori-negativ. Zuvor waren 834 Patienten (47,49%) aus

dieser Gruppe HP-positiv gewesen, von denen 185 (22,18%) eine Bar-

rett-Schleimhaut aufwiesen. 922 (52,51%) waren HP-negativ, von ih-

nen war bei 286 (31,02%) eine Barrett-Schleimhaut nachweisbar. Das

entspricht einem Verhältnis von HP-positiven zu HP-negativen Pati-

enten mit Barrett-Syndrom von 1 zu 1,4.

2272 Patienten wurden im Studienzeitraum erstmals zur Gastroskopie

vorgestellt. Von ihnen waren 774 (34,07%) H.-pylori-positiv, 1498

(65,93%) waren H.-pylori-negativ. Von den HP-positiven Patienten

hatten 113 (14,60%), von den HP-negativen Patienten hatten 260

(9,81%) eine Barrett-Schleimhaut. In dieser Gruppe sind also die Bar-

rett-Patienten im Verhältnis 1,49 zu 1 häufiger H.-pylori infiziert.

121

121

Im Vergleich der Barrett-Patienten untereinander waren 40,77% ir-

gendwann HP-positiv, 59,23 % waren immer HP-negativ.

Bei kumulativer Betrachtung aller Patienten, die während des 2-

jährigen Untersuchungszeitraumes randomisiert wurden, finden sich

also in der Gruppe derer, die jemals HP-positiv getestet wurden mit

18,53% eine annähernd gleiche Prävalenz der Barrett-Schleimhaut,

wie in der Gruppe, bei der niemals H. pylori nachgewiesen wurde mit

17,89% Barrett-Patienten. In diesem Kollektiv lässt sich somit kein

Hinweis auf einen Effekt einer H.-pylori-Infektion auf die Entwick-

lung oder Verhinderung einer Barrett-Schleimhaut belegen.

Betrachtet man separat die Gruppe, für die bereits vor dem Studien-

zeitraum Daten zum H.-pylori-Status vorlagen, fand sich in der Grup-

pe der früher HP-positiven Patienten eine Prävalenz der Barrett-

Schleimhaut mit 22,18% im Vergleich zu 31,02% bei den immer HP-

negativen Patienten, das entspricht einem Verhältnis von 1 zu 1,4. Die

Daten dieses Kollektives deuten also einen protektiven Effekt einer

H.-pylori-Infektion hinsichtlich der Entstehung einer Barrett-

Metaplasie an.

Ein umgekehrtes Bild liefert die Gruppe der Patienten, die innerhalb

des Studienzeitraumes erstmals zur Gastroskopie vorgestellt wurden.

Hier war die Prävalenz der Barrett-Schleimhaut in der Gruppe der HP-

negativen Patienten mit 9,81% deutlich niedriger als in der Gruppe

der HP-positiven Patienten mit 14,60% (Verhältnis 1 zu 1,49).

Im Vergleich der Barrett-Patienten untereinander sind 40,77% ir-

gendwann einmal H.-pylori-infiziert gewesen. Damit liegt also in die-

122

122

ser Gruppe eine annähernd identische Durchseuchung wie im Ge-

samtkollektiv mit 39,92 % (1608 von 4028) unter Berücksichtigung

aller Vorbefunde vor.

Unsere Daten erlauben demzufolge keine abschließende Beurteilung

der Frage eines Einflusses einer Helicobacter-pylori-Infektion auf das

Entstehen einer Barrett-Metaplasie. Es scheint weltweiten prospekti-

ven Studien mit Berücksichtigung demographischer, sozioökonomi-

scher, ethnischer und nicht zuletzt regionaler Einflüsse auf die Durch-

seuchung mit Helicobacter pylori vorbehalten zu bleiben, diese Prob-

lematik zu erhellen. Ein wesentlicher Einfluss einer Helicobacter-

pylori-Infektion auf eine spezifische und differenzierte Therapieent-

scheidung hinsichtlich der Refluxkrankheit oder eine Screenin-

gempfehlung in Hinblick auf die Entwicklung eines Adenokarzinoms

des gastroösophagealen Übergangs lässt sich aufgrund unserer Studie,

aber auch aufgrund der Daten in der Literatur nicht verdichten.

123

123

4.5. Refluxkrankheit – Refluxösophagitis - Barrett-Syndrom

Die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) betrifft 15 – 25 %

der Bevölkerung westlicher Länder. Im Gegensatz zur peptischen Ul-

cuskrankheit, die vor Entdeckung des Helicobacter pylori als wesent-

licher Ursache das gastroenterologische Patientenklientel des 20. Jahr-

hunderts dominierte und seither drastisch regredient ist, nahm die Prä-

valenz der GERD und ihrer Komplikationen stetig zu (El Serag et al.,

1999). Die GERD zeigt sich in sehr unterschiedlichen Manifestatio-

nen. Neben den Läsionen des gastroösophagealen Übergangs gibt es

refluxassoziierte Atemwegserkrankungen (Asthma, chronischer Hus-

ten, Schlafapnoe) (Jaspersen et al., 2003) und HNO-Manifestationen

(Rosanowski + Eysholdt, 2003).

Eine Manifestation der GERD ist die Refluxösophagitis. Hinsichtlich

der Prävalenz und Inzidenz der Refluxösophagitis liegt insbesondere

in Abhängigkeit von der regionalen Ansiedelung der Studien eine e-

norme Variationsbreite vor.

Eine in Japan erhobene Studie findet eine Häufigkeit der Refluxö-

sophagitis von nur 7,7%. Dies ist deutlich weniger als in westlichen

Regionen und wird damit erklärt, dass die Prävalenz einer zur Anazi-

dität führenden atrophischen Gastritis, die vor der Refluxösophagitis

schützt, unter Japanern besonders hoch ist (Prach et al., 1997).

In westlichen Ländern wird durchweg eine deutlich höhere Prävalenz

der Refluxösophagitis gefunden.

124

124

Eine Studie aus Großbritannien versucht, einen eine genetische Dis-

position zur Refluxösophagitis aus Familienanamnesen mit Barrett-

Syndrom zu belegen. Die Autoren untersuchten Patienten mit Reflux-

symptomen und unterschieden Gruppen, die Verwandte mit Barrett-

Syndrom hatten von solchen mit negativer Familienanamnese. In der

Gruppe der Patienten mit Refluxsymptomen und barrett-positiver

Familienanamnese fand sich in 74% der Fälle eine Refluxösophagitis,

während die Gruppe mit Refluxsymptomen ohne familiäre Barrett-

Belastung nur in 57% der Fälle eine Refluxösophagitis aufwies (Cay-

gill et al., 2003).

Nur 40 % der von der GERD Betroffenen zeigen endoskopisch sicht-

bare Läsionen im Sinne einer erosiven Refluxösophagitis (ERD). Bei

etwa 60 % der Patienten liegt eine nichterosive Form der

Refluxkrankheit (NERD) vor (Dent et al., 1999).

Ein multifaktorielles Geschehen führt zur GERD, wobei die Inkompe-

tenz des distalen Verschlussapparates des Ösophagus das dominieren-

de Charakteristikum darstellt. Aus einer chronisch entzündlichen Mu-

kosaläsion resultiert dann bei entsprechend disponierten Personen die

Barrett-Metaplasie (Labenz + Borkenstein, 2003).

Die klinische Symptomatik einer Refluxkrankheit (ERD + NERD) ist

bei bis zu 30% aller Erwachsenen zu konstatieren (Kennedy et al,

2000). In der Vergangenheit nahm man an, dass von ihnen etwa 10 –

15% eine Barrett-Metaplasie entwickeln (Hirota et al., 1999)(Stein et

al, 1992)(Tytgat et al., 1992) und davon wieder etwa 10% ein Adeno-

karzinom des gastroösophagealen Übergangs (Stein et al., 1993)

(Spechler et al., 1996)(Orlando, 1999). Diese Zahlen werden in neue-

125

125

ren Untersuchungen jedoch deutlich nach unten korrigiert (Lieber-

mann et al., 1997) (Bareiß et al., 2002)(Veen et al., 1989).

Nur etwa ein Drittel der Patienten mit Barrett-Schleimhaut (Murphey

et al., 1998) und die Hälfte der Patienten mit einem Adenokarzinom

des gastroösophagealen Übergangs klagen über klinisch relevante

Refluxbeschwerden (Dulai et al., 2002)(Lagergren et al. 1999). Ins-

besondere bei Patienten, bei denen nach Ersatz des orthotopen Platte-

nepithels durch Barrett-Schleimhaut keine erosiven Läsionen mehr

auftreten, scheint die geringere Schmerzempfindlichkeit der Barrett-

Schleimhaut gegenüber Säure die große Zahl asymptomatischer Pati-

enten zu erklären (Johnson et al., 1987).

In unserer Studie wurden 973 Patienten als Refluxkranke eindeutig

identifiziert (Gruppe 1). Von ihnen hatten 353 (36,28%) eine Refluxö-

sophagitis unterschiedlichen Ausmaßes. 360 Patienten wiesen eine

Barrett-Metaplasie auf. 131 Patienten (13,46%) hatten sowohl eine

Barrettschleimhaut als auch eine Refluxösophagitis.

In Gruppe 2, in der die klinische Symptomatik als Verdachtsmoment

einer Refluxkrankheit dominierend war, wurde bei 225 (33,48%) von

672 Patienten eine Refluxösophagitis gefunden. Bei 95 (14,14%) Pati-

enten bestand ein Barrett-Syndrom, 44 (6,55%) hatten neben der ERD

auch eine Barrettschleimhaut.

In Gruppe 3, die aufgrund der klinischen Symptomatik noch einen

relativ deutlichen Bezug zur Refluxkrankheit hatte, wurden 13,23%

(218 von 1648) Fälle von Refluxösophagitis festgestellt, ähnlich wie

in den Gruppen 4 (geringer Bezug zur Refluxkrankheit) mit 11,64%

126

126

(44 von 378) und 5 (kein klinischer Bezug zur Refluxkrankheit) mit

12,04% (43 von 357).

Die Schnittmengen in den Fällen mit Barrett-Syndrom

(M0/M1/M2/M3) + Refluxösophagitis (E1/E2/E3) lagen in Gruppe 3

bei 2,73% (45 von 1648), in Gruppe 4 bei 2,38% (9 von 378) und in

Gruppe 5 bei 4,48% (16 von 357).

Bemerkenswert ist, dass in Gruppe 5, also dem Kollektiv, das keiner-

lei refluxtypische Symptome zeigte, eine endoskopisch verifizierte

Refluxösophagitis in 13,73% der Fälle vorlag. Dies zeigt, dass neben

dem hypersensitiven Ösophagus auch ein hyposensitiver Ösophagus

vorkommt. In zahlreichen Studien wurde belegt, dass zwischen Sym-

ptomen der GERD auf der einen Seite und Läsionen der Speiseröhre

sowie Ausmaß des pH-metrisch erfassbaren Refluxes andrerseits

praktisch keine Korrelation besteht (Labenz + Borkenstein, 2003)

(Dent, 1998).

Unter den definitiv Refluxkranken findet sich in unserer Studie mit

37,00% (360 von 973) ein ungewöhnlich hoher Anteil an Patienten

mit Barrett-Schleimhaut. 20,25% (197) wurden durch die obligate Bi-

opsie aus dem Zylinderepithel an der Z–Linie entdeckt. Gegenüber

einem Anteil an bekannten Barrett-Syndromen bei Altpatienten von

16,75% (163) liegt ist somit mehr als eine Verdoppelung der tatsäch-

lichen Prävalenz einer Barrett-Schleimhaut in dieser Gruppe vor. Auf

die Altpatienten entfielen 290 der 360 verifizierten Fälle, davon waren

163 bekannt, 127 wurden erst durch die obligate Biopsie aufgedeckt.

Noch spektakulärer ist die Steigerung der Aufdeckung der Barrett-

Schleimhaut in Gruppe 2. Sie liegt hier bei dem 30,42-fachen (95 zu

127

127

3). Aber auch in den übrigen Gruppen liegt die Steigerung der Neu-

entdeckung zwischen dem 4,44- bis 11,38-fachen.

In diesem Zusammenhang ist eine Studie aus dem Jahr 1997 von

Wetcher et al., obwohl sie nur ein relativ kleines Patientenkollektiv

mit 138 Patienten untersuchten, bemerkenswert. Zielsetzung der Stu-

die war, festzustellen, bei wie vielen Patienten unter medikamentöser

Therapie einer endoskopisch und pH-metrisch gesicherten GERD mit

H2-Blockern bzw. Omeprazol eine Barrett-Metaplasie entsteht. Inner-

halb eines Studienzeitraumes von 2 Jahren entwickelten ihrer Mei-

nung nach 33,8% eine Barrett-Schleimhaut (Wetscher et al., 1997).

Unter Berücksichtigung der Studien, die eine sehr frühe Entstehung

der Barrett-Schleimhaut im Verlaufe einer Refluxkrankheit belegen

(Cameron et al., 1992)(Arnold + Wied, 2003), erscheint die Neuent-

stehung einer Barrett-Schleimhaut unter Therapie jedoch eher frag-

lich. Vielmehr sind die Patienten dieser Studie mehrfach endoskopiert

und bioptiert worden, so dass die vermeintliche Neuentstehung einer

Barrett-Schleimhaut ähnlich wie in unserer Studie wohl schlicht einer

erhöhten Detektionsrate durch häufigere Biopsie entsprechen dürfte.

128

128

4.6. Barrett-Syndrom und Inkompetenz des distalen Ösophagus-

sphinkters

Auch wenn die Symptome und Läsionen der Refluxkrankheit im we-

sentlichen durch Säureeinwirkung auf die proximal des gastroösopha-

gealen Übergangs gelegenen Bereiche des Respirations- und Gastroin-

testinaltraktes verursacht sind, so ist die Erkrankung doch primär

durch eine Inkompetenz der Antirefluxbarriere charakterisiert (Labenz

+ Borkenstein, 2003).

Drei kausale Bedingungen werden unterschieden:

1. transiente Sphinkterrelaxationen,

2. permanent erniedrigter Sphinkterdruck

3. veränderte Anatomie (z.B. Hiatushernie) (Labenz + Borkenstein,

2003)

Im Rahmen des üblichen Endoskopieprogrammes einer gastroentero-

logischen Schwerpunktpraxis, die im Falle unserer Studienpraxis bis

zu 25 Gastroskopien pro Tag abwickelt, sind die Bedingungen 1 und 2

nicht zu erfassen. Des Weiteren ist die präzise Vermessung einer Hia-

tushernie unter Alltagsbedingungen nicht realisierbar und auch sehr

starken subjektiven Kriterien unterworfen. In der vorliegenden Studie

wurde deshalb ausschließlich auf die relativ leicht zu objektivierende

endoskopisch sichtbare Inkompetenz des distalen Sphinkters abgeho-

ben, die in 3119 (77,43%) von 4028 Fällen nachweisbar war. Bei 909

Patienten (22,47%) lag sowohl bei prograder Betrachtung als auch

unter Inversion ein guter Cardiaschluß vor. Eine endoskopisch dar-

stellbare Inkompetenz des distalen Ösophagussphinkters gehört damit

129

129

zu den überaus häufigen endoskopischen Befunden innerhalb des ge-

samten Studienkollektivs.

Von insgesamt 731 Patienten mit Barrett-Schleimhaut fand sich bei

684 (93,57%) eine Inkompetenz des distalen Sphinkters, bei 47 Pati-

enten (6,43%) fand sich jedoch eine Barrett-Schleimhaut ohne dass

eine Inkompetenz des distalen Sphinkters endoskopisch darstellbar

gewesen wäre.

In Studien die in westlichen Ländern angesiedelt sind, wird eine Prä-

valenz der Hiatushernie von etwa 16 – 17% gefunden (Berstad et al.,

1986) (Petersen et al., 1991). In asiatischen Ländern findet sich dem-

gegenüber ein deutlich selteneres Vorkommen mit ca. 4 – 5%.

Eine skandinavische Studie von Kaul et al. fand bei Refluxkrankheit

eine Prävalenz der Hiatushernie in 50% der Fälle (Kaul et al., 1986).

Bei Barrett-Syndrom finden etliche Studien eine Hiatushernie in bis

zu 94% der Fälle (Allison et al., 1953)(Burgess et al. 1971)(Naef, Sa-

vary et al., 1972)(Borrie et al., 1976)(Robbins et al., 1978).

In einer Studie von Cameron wurde die Beziehung zwischen Präva-

lenz und Größe einer Hiatushernie in Hinblick auf die verschiedenen

Ausprägungen der Refluxkrankheit untersucht. Im Falle des Barrett-

Syndroms war die Hiatushernie in 96% der Patienten nachweisbar.

Außerdem lagen bei Barrett-Patienten längere Hiatushernien mit grö-

ßerer Zwerchfellöffnung als bei Kontrollpatienten vor (Cameron et

al., 1999).

130

130

Auch Wakelin et al untersuchten Patienten mit Barrett-Syndrom und

Hiatushernie. Sie versuchten, eine Beziehung zwischen der Größe der

Hiatushernie, der Dauer des Refluxes und der Ausdehnung der Bar-

rett-Schleimhaut zu finden. Ziel der Studie war die Entwicklung eines

Modells, anhand der Länge der Hiatushernie die schlussendliche Aus-

dehnung der Barrett-Metaplasie vorhersagen zu können. Auch wenn

die Aussage dieser Studie letztlich der Hypothese widerspricht, dass

die Ausdehnung der Barrett-Schleimhaut einer individuellen Veranla-

gung folgt, so fanden sie doch eine signifikant längere Hiatushernie

bei Patienten mit Long-Segment-Barrett-Ösophagus als bei Patienten

mit Short-Segment-Barrett-Ösophagus (Wakelin et al., 2003).

Eine Abhängigkeit der Ausdehnung der Barrett-Metaplasie von der

Größe einer Hiatushernie würde jedoch bedeuten, dass entweder die

durch die Hernie bedingte Dauer und Intensität des sauren Refluxes

eine Modifizierung der Größe des Barrett-Segments verursachen

könnte, oder, bei Voraussetzung einer letztlich genetisch disponierten,

individuell vorbestimmten Barrett-Ausdehnung eine entsprechend as-

soziierte genetische Disposition zur Entwicklung einer Hiatushernie in

eben dieser Größe vorliegen müsste. Die erste Annahme scheint durch

Studien (Cameron et al., 1992) (Arnold + Wied, 2003), nachdem der

persistierende saure Reflux die vorbestimmte, individuell veranlagte

Ausdehnung des Barrett-Segments nicht verändert, widerlegt. Für die

zweite Hypothese gibt es keine weitergehenden Studien als die vorlie-

genden, rein statistischen Korrelationen (Cameron et al., 1999) (Wa-

kelin et al., 2003).

131

131

In unserer Studie wie in der Literatur ist die Hiatushernie, respektive

die endoskopisch sichtbare Inkompetenz der Antirefluxbarriere ex-

trem häufig mit dem Barrett-Syndrom assoziiert. Da eine Barrett-

Schleimhaut in unserer Studie aber auch bei Fehlen einer Hiatusinsuf-

fizienz auftrat, scheint diese keine Conditio sine qua non zu sein. Al-

lerdings ließ sich auch in unserer Studie eine gewisse Korrelation zwi-

schen Ausdehnung der Barrett-Schleimhaut und der Hiatushernie bes-

tätigen.

132

132

5. Zusammenfassung

Die Refluxösophagitis, als mögliche präkanzeröse Bedingung ist von

besonderem Interesse, da sich neue Möglichkeiten der Diagnostik und

Therapie bieten. Genaue Zahlen zur Häufigkeit von Reflux oder Bar-

rett sind bisher in der Literatur nicht publiziert.

In der vorliegenden Untersuchung wurden daher Patientendaten einer

gastroenterologischen Schwerpunktpraxis eingeschlossen, bei denen

gastroskopische Untersuchungen durchgeführt und Biopsien aus dem

gastroösophagealen Übergang entnommen wurden.

Vom 01.07.2002 bis 30.06.2004 wurden 4028 gastroskopierte Patien-

ten, bei denen mindestens 2 Biopsien aus dem Zylinderepithel des

gastroösophagealen Übergangs gewonnen wurden, in die prospektive

Untersuchung eingeschlossen. Die Biopsate wurden konventionell

histologisch aufgearbeitet. Das Ergebnis der histopathologischen Be-

funde wurde gemeinsam mit den klinischen und endoskopischen Da-

ten in einem standardisierten Verfahren elektronisch erfasst und aus-

gewertet.

Der Anteil aller eingeschlossenen Patienten mit histologischer Barrett-

Schleimhaut betrug 18,15%. 3,35% des Gesamtkollektivs zeigten en-

doskopisch einen Ultra-Short-Barrett, 14,05% zeigten einen Short-

Segment-Barrett und 0,74% einen Long-Segment-Barrett.

Unter den Patienten, die endoskopisch eindeutige Kriterien der Reflu-

xösophagitis aufwiesen, war in 37 % histologisch eine Barrett-

Schleimhaut nachweisbar. Bei Patienten, bei denen endoskopisch die

Refluxösophagitis bereits in Vorgastroskopien vorlag, wurde die Bar-

rett-Schleimhaut in 43,79% durch die obligate Biopsie identifiziert.

133

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Bei den übrigen Patienten lag der Anteil der nachgewiesenen Barrett-

Syndrome zwischen knapp 10 und 14%. Die Neuentdeckung der Bar-

rett-Schleimhaut durch die obligate Biopsie betrug jedoch das 2 –

10fache des Vorbekannten bei Patienten, bei denen eine wiederholte

Gastroskopie, gleich aus welchem Grunde, stattfand.

Bei Patienten, bei denen sich die Diagnose der Refluxkrankheit aus-

schließlich auf klinische Parameter stützte, fand sich eine Barrett-

Schleimhaut mit 16,43 % nur in einem geringfügig höheren Anteil als

in den Gruppen ohne Refluxkrankheit mit durchschnittlich 12,3%

(9,79 – 14,14%).

Der Helicobacter-pylori-Status korreliert nach unseren Befunden nicht

mit den klinischen, endoskopischen und histologischen Symptomen

der Refluxkrankheit. Eine Assoziation zur Typ B-Gastritis ist nicht

darstellbar.

Die Häufigkeit der Barrett-Veränderungen findet sich in dem von uns

untersuchten Patientenkollektiv bei Patienten mit Refluxsymptomen

und Refluxösophagitis besonders häufig. Regelmäßige Biopsien aus

dem gastroösophagealen Übergang bei dieser Patientengruppe sollten

daher auch bei makroskopisch scheinbar unauffälliger Z-Linie obligat

sein.

134

134

6. Schlussfolgerungen

1. Die rein klinische Symptomatik der Refluxkrankheit bedingt

keine höhere Wahrscheinlichkeit auf das Vorliegen eines Bar-

rett-Syndroms. Bei Vorliegen endoskopischer Kriterien einer

Refluxkrankheit steigt die Häufigkeit der Detektion eines Bar-

rett-Syndroms nahezu auf das dreifache des Durchschnittswer-

tes an. Dies sollte zur Modifikation der bisherigen Screening-

Empfehlungen Anlass geben.

2. Eine Kausalbeziehung zwischen Helicobacter-pylori-Infektion

und Refluxösophagitis ist in unserer Studie im Gegensatz zu

zahlreichen Publikationen nicht belegbar. Eine Kausalbezie-

hung zwischen Helicobacter-pylori-Infektion und der Entwick-

lung eines Barrett-Syndroms kann weder bestätigt noch wider-

legt werden.

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7. Literaturverzeichnis Allison, P.R., Johnstone, A.S. et al. (1953). The esophagus lined with gastric mucous membrane. Thorax 8, 87-101 Antonioli, D.A. (1994). Precursors of gastric carcinoma. Hum Pathol 25, 994-1005 Armstrong, D., Emde, C., Inauen, W., Blum, A.L., (1992). Diagnostic assessment of gastroesophageal reflux disease: what is possible vs. what is practical? Hepatogastroenterology 39, Suppl 1:3-13. Review Arnold, R., Wied, M. (2003). Barrett-Ösophagus: Epidemiologie, Karzinomhäufigkeit, Screening-Notwendigkeit. Internist 44, 43 – 51 Bareiß, D., Stabenow, R., Müller, R. et al. (2002). Aktuelle Epidemio-logie des Ösophaguskarzinoms und des Kardiakarzinoms in Deutsch-land. Dtsch Med Wochenschr 127, 1356 – 1374 Barrett, N.R. (1950). Chronic peptic ulcer of the oesophagus and oe-sophagitis. Br J Surg 38, 175 – 182 Berstad, A., Weberg, R., Froyshov Larsen, I., Hoel, B., Hauer-Jensen, M., et al. (1986). Relationship of hiatus hernia to reflux esophagitis. A prospective study of coincidence, using endoscopy. Scand J Gastro-enterol 21, 55-58 Bonelli, L. (1993). Barrett´s esophagus: results of a multicenter sur-vey. Endoscopy 25 (suppl), 652-654 Borrie, J., Goldwater, L. et al. (1976). Columnar-cell lined esophagus: Assessment of etiology and treatment. J Thorac Cardiovasc Surg; 71, 825-834 Burgess, J.N., Payne, W.S., Andersen, H.A. et al. (1971). Barrett esophagus. The columnar epithelial lined lower esophagus. Mayo Clin Proc 46, 728-734

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Bildanhang A: erosive Läsionen MUSE- E1, - E2, - E3 Abb. A 1: Refluxösophagitis (E1 – MUSE-Klassifikation) Abb. A 2: Refluxösophagitis (E1 – MUSE-Klassifikation)

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Abb. A 3: Refluxösophagitis (E2 – MUSE-Klassifikation, ge-

ringe Ausdehnung) Abb. A 4: Refluxösophagitis (E2 – MUSE-Klassifikation, gro-

ße Ausdehnung)

149

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Abb. A 5: Refluxösophagitis (E3 – MUSE-Klassifikation, zir-

kuläre Ausdehnung)

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B: Barrett-Syndrom – MUSE – M1, - M2, -M3 Abb. B 1: Barrett-Ösophagus (M1 – MUSE-Klassifikation – sehr

geringe Ausdehnung) Abb. B 2: Barrett-Ösophagus (M1 – MUSE-Klassifikation – gerin-

ge Ausdehnung)

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Abb. B 3: Barrett-Ösophagus (M2 – MUSE-Klassifikation)

152

152

Abb. B 4: Barrett-Ösophagus (M3 – MUSE-Klassifikation – mittle-

re Ausdehnung) Abb. B 5: Barrett-Ösophagus (M3 – MUSE-Klassifikation – mittle-

re Ausdehnung)

153

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Abb. B 6: Barrett-Ösophagus (M3 – MUSE-Klassifikation – große

Ausdehnung)

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C: Barrett-Karzinom Abb. C 1: Barrett-Karzinom

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D: Histologische Befunde Abb. D 1: Barrett-Schleimhaut

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Abb. D 2: Low-Grade-IEN

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Abb. D 3: High-Grade IEN

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Abb. D 4: Adenokarzinom, gut differenziert

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Danksagung: Zu besonderem Dank fühle ich mich Dr. Florian Sommerer für seine aktive Mithilfe und Beratung bei der statistischen Auswertung der Studie verpflichtet.

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Gerd Dunkhase von Hinckeldey Facharzt für Innere Medizin Ziegeleistr. 13 45701 Herten Lebenslauf 02.08.1946 geboren in Oldenburg i.Oldb.

Eltern: Helmut W. Dunkhase (Rechtsanwalt und Notar)

Amanda H. Dunkhase geb. Brandt Seit 12.08.1977 verheiratet mit Christine von Hinckeldey,

Rechtsanwältin in Herten 2 gemeinsame Töchter 1952 – 1957 Grundschule in Remels und Westerstede 1957 – 1966 Gymnasium Westerstede 13.09.1966 Abitur am Gymnasium Westerstede 01.10.1966 Studium Naturwissenschaften und Medizin

Universität Köln 01.04.1971 Studium Medizin Universität Freiburg 25.06.1975 Ärztliche Prüfung (Staatsexamen) 01.08.1975 - 31.03.1976

Tätigkeit als Medizinalassistent am Städt. Kranken-haus Furtwangen – Abteilung Chirurgie

01.10.1977 - 31.01.1977

Medizinalassistent am Bezirkskrankenhaus Forbach – Abteilung Innere Medizin

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31.01.1977 Approbation als Arzt 01.02.1977 - 31.03.1977

Assistenzarzt am Bezirkskrankenhaus Forbach, Abt. für Innere Medizin

01.04.1977 - 31.01.1979

Assistenzarzt am St.Anna-Hospital Herne, Abt. All-gemeine Innere Medizin + Gastroenterologie

01.02.1979 - 31.07.1979

Assistenzarzt am Gertrudis-Hospital Herten-Wester-holt, Abt. Innere Medizin

01.08.1979 - 31.05.1986

Oberarzt am St.Anna-Hospital Herne, Abt. Allgemei-ne Innere Medizin + Gastroenterologie

07.01.1984 Facharztprüfung zum Facharzt für Innere Medizin 01.06.1986 Niederlassung als Facharzt für Innere Medizin mit

Übernahme der Praxis Dr. med. Dietrich Brinkmann 01.10.1986 Zulassung als Kassenarzt 01.10.1986 Praxis als Facharzt für Innere Medizin mit Arbeits-

schwerpunkt Gastroenterologie in Herne, Hauptstr. 304

01.07.1992 - 06.04.2001

Gemeinschaftspraxis mit Peter Plassmann, Facharzt für Innere Medizin und Kardiologe, Umwandlung mit der bisherigen allgemein-internistischen Praxis in fachärztlich internistische Praxis mit den Schwerpunk-ten Gastroenterologie und Kardiologie

Seit 01.05.2001 Gemeinschaftspraxis mit Dr. med. Johanna Preiss,

Fachärztin für Innere Medizin und Gastroenterologin

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Seit 01.10.2001 Gastroenterologischer Versorgungsschwerpunkt der Kassenärztlichen Vereinigung Westfalen-Lippe

Seit 01.01. 2002 Praxisgemeinschaft mit Dr. med. Jürgen Schlichting,

Facharzt für Innere Medizin und Kardiologe (Nach-folger des verstorbenen Partners Peter Plassmann)

ruhr-universität bochum priv. doz. dr. med. anton ... · von zylinderepithel umgebene ulcera...

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