rol de las grasas dietarias en las enfermedades...
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“Rol de las grasas dietarias en las enfermedades crónicas no transmisibles”
Dr. Claudio A. Bernal Prof. Titular Bromatología y Nutrición
Fac. de Bioquímica y Cs. Biológicas UNL - CONICET.
Santa Fe – Argentina [email protected]
World Congress on Oils & Fats and 31st ISF
Lectureship Series.
XVI Congreso Latinoamericano de Grasas y
Aceites. ASAGA y LA-AOCS.
Rosario, 31/10 – 04/11/2015. 1
Enfermedades Crónicas No Transmisibles
2
> % Muertes en Argentina
y países occidentales
CVD
Obesidad
HTA
Diabetes
Enf. Articulares
Cáncer
… Factores de Riesgo
Alcohol
Hipertensión arterial
Tabaco
Obesidad
Hipercolesterolemia
Dietas inadecuadas
Inactividad física
Glucemia elevada
Alta carga glucémica
Alta densidad energética
Desequilibrios en grasas dietarias
Ingesta Recomendada de Grasas Totales y Ácidos Grasos
Fats and Fatty Acids in Human Nutrition. Report of an Expert Consultation. FAO. 2010 4
Grasa/ AG Medida Niveles
Grasa Total AMDR U-AMDR L-AMDR
20 – 35 %E 35 %E 15 %E
SFA U-AMDR 10 %E
MUFA AMDR Diferencia
Total PUFA AMDR (LA+ALA+EPA+DHA) U-AMDR L-AMDR
AI
6 – 11 %E 11 %E 6 %E
2.5 – 3.5 %E
n-6 PUFA AMDR (LA) EAR AI
2.5 – 9 %E 2 ± 0.5 %E 2 – 3 %E
n-3 PUFA AMDR (n-3) L-AMDR (ALA)
AMDR (EPA+DHA)
0.5 – 2 %E > 0.5 %E
0.250 – 2 g/día
TFA UL < 1 %E
Ingesta Recomendada de grasas totales – Evidencias
6
Grasa/ AG Medida Niveles
Grasa Total AMDR U-AMDR L-AMDR
20 – 35 %E 35 %E 15 %E
Convincente Probable/Posible Insuficiente
↑ INGESTA DE GRASA Y ENERGÍA TOTAL
Relación con Sobrepeso y Obesidad Riesgo ↑ CHD
↑ INGESTA DE GRASA TOTAL No relación con CHD (eventos
y fatal), Cancer (total y subtipos)
↑ INGESTA DE GRASA TOTAL Riesgo de Diabetes,
componentes de Síndrome Metabólico, Incremento de
Peso, Adiposidad
↑ INGESTA DE PUFA ↓ Riesgo de CHD
Nivel de Evidencia
Excesos de grasas totales como Energía
Obesidad
Resistencia insulínica y NIDDM
Enfermedades Cardiovasculares
Aterogénesis
Alteraciones Inmunológicas
….
7
Eckel et al. The Lancet, 2005; 365:1415-28. 8
Efectos metabólicos de la expansión del Tejido Adiposo
Eckel et al. The Lancet, 2005; 365:1415-28. 9
Efectos metabólicos de la expansión del Tejido Adiposo
Sensibilidad a la Insulina
Resistina RBP-4
TEJIDO ADIPOSO (OBESIDAD)
TNF-a
Leptina Adiponectina
Proliferación
Disfunción Endotelial
Reacción Inflamatoria
Estrés Oxidativo
Trombosis
Sensibilidad a la Insulina Sensibilidad a la Insulina Sensibilidad a la Insulina Sensibilidad a la Insulina
10
Excesos de grasas asociados a excesos de energía
Alta ingesta de grasas y parámetros corporales
Illesca, … Bernal. Nutr. Hosp. 2015. 11
a
b
Ratas Wistar machos alimentados con dietas conteniendo 7 o 20 % de aceite de maíz por 30 días.
Illesca, … Bernal. Nutr. Hosp. 2015. 12
a
b
0
10
20
30
40
50
Tri
gli
céri
do
s (
um
ol/
gT
H)
a
b
0
2
4
6
8
10
12
Co
leste
rol (u
mo
l/g
TH
)
Alta ingesta de grasas y lípidos tisulares
Suero
Hígado
Illesca, … Bernal. Nutr. Hosp. 2015. 13
Alta ingesta de grasas y Regulación lípidos
Ratas Wistar machos alimentados con
dietas conteniendo 7 o 20 % de aceite de
maíz por 30 días.
Illesca, … Bernal. Nutr. Hosp. 2015. 14
Alta ingesta de grasas y Regulación lípidos
Expresión de Enzimas y Factores de
Transcripción - Lipogénesis
Ratas Wistar machos alimentados con
dietas conteniendo 7 o 20 % de aceite de
maíz por 30 días.
-80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80
t-FA x PUFA (2%)
t-FA x MUFA (2%)
s-FA x PUFA (5%)
s-FA x MUFA (5%)
PUFA x CH (5%)
MUFA x CH (5%)
s-FA x CH (5%)
Adaptado de Hu y col. (New Engl.J.Med., 1997, 337: 1491-1499).
Cambio en el riesgo de enfermedades cardíacas por sustitución de nutrientes. 16
Grasas Dietarias y
Riesgo de CHD
PUFA/SFA Dietarios y
Riesgo de CHD
HU. American Society for Clinical Nutrition. Multivariate relative risks of coronary heart disease
according to deciles of the ratio of polyunsaturated to long-chain saturated fatty acids (P:S ratio).
Adjusted for coronary risk factors, other fatty acids and total energy intake. 17
Ingesta Recomendada de AGS – Evidencias
18
Grasa/ AG Medida Niveles
Ác. Grasos Saturados U-AMDR 10 %E
Convincente Probable/Posible Insuficiente
↓ INGESTA DE 12:0-16:0 Vs. PUFA: ↓LDL-C y
↓TC/HDL-C Riesgo CHD.
↓ INGESTA DE 12:0-16:0 Vs. CHO Simples: ↓ LDL-C;
↓ HDL-C y = CT/HDL-C = ó ↑ Riesgo CHD.
↓ INGESTA DE 12:0-16:0 Vs. MUFA: ↓ LDL-C y
↓ TC/HDL-C ↓Riesgo CHD.
Nivel de Evidencia
19
Los efectos de las grasas saturadas sobre el colesterol son discutidas por nuevas evidencias,
Las grasas saturadas, particularmente grasa láctea y aceite de coco, pueden tener > efectos benéficos para la salud que los PUFAs n-6, dado que no promueven procesos inflamatorios
Los efectos de las grasas saturadas sobre la salud son debidas a otros factores presentes en las grasas saturadas (Ej, en las carnes sometidas a temperaturas altas)
Deben re-evaluarse las recomendaciones de minimizar el consumo de grasas saturadas
Ingesta Recomendada de AGS – Debate
20
Nuevos debates/ controversias de
relación: SFA y Riesgo CHD.
Propiedades Funcionales regulando:
- lipogénesis
- deposición grasa
- biodisponibilidad de PUFA
- apoptosis
NO considerar a los AGS como un grupo único con funciones equivalentes
Propone a “French Food Safety Agency” incrementar las recomendaciones
de 8% a 12% en el límite de energía como AGS.
Ingesta Recomendada de AGS – Debate
Ingesta de Grasas Saturadas sobre regulación lípidos
Regulación lipídica en animales alimentados con dietas conteniendo elevados niveles de AG-c ó AG-s por 30 días.
(Colandré, Diez & Bernal. Brit.J.Nutr. 2003: 631-638 & Bernal y col. to be published). 21
0
0,5
1
1,5
2
2,5
mm
ol/
L
AG-c AG-s
Triglicéridos
Colesterol
Fosfolípidos
Suero
*
0
5
1015
20
25
3035
mm
ol/
g
AG-c AG-s
Triglicéridos
Colesterol
Fosfolípidos
Hígado
*
010
20
3040
5060
70
8090
mU
AG-c AG-s
Tej. Adiposo
Gastrocnemio
LPL
*
mm
ol/
min
/10
0 g
AG-c AG-s
Secreción Hepática VLDL-TG
*
Ingesta de Grasas Saturadas sobre regulación lípidos
22
Sangre VLDL
-TG
AG-s
VLDL
-TG
VLDL
-TG
VLDL
-TG
VLDL
-TG VLDL
-TG
VLDL
-TG
= TG
TG
TG
TG TG
Hígado
TG
TG
TG
TG
LPL
LPL
LDL
LDL
LDL
Tejido
Adiposo
Regulación lipídica en animales alimentados con dietas conteniendo elevados niveles de AG-c ó AG-s por 30 días.
(Colandré, Diez & Bernal. Brit.J.Nutr. 2003: 631-638 & Bernal y col. to be published).
Ingesta de Grasas Saturadas sobre Tolerancia a la Glucosa
Regulación glucídica en animales alimentados con dietas conteniendo elevados niveles de AG-c ó AG-s por 30 días.
(Bernal, et al. Brit.J.Nutr. 2006: 947-954. 23
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min)
Glu
cosa
(g/L
)
DC DAPI DAG-s
AUC 380.4 411.6 584.0*
Ingesta de Grasas Saturadas s/ Metabolismo de la Glucosa
24
Glucosa Glucosa G-6-P G-1-P Glucógeno
F-6-P
F-1,6-P2
DHAP Glic-3-P
Piruvato
Lactato Lactato Citrato
HK
PFK
CS
Regulación glucídica en animales alimentados con dietas conteniendo elevados niveles de AG-c ó AG-s por 30 días.
(Bernal, et al. Brit.J.Nutr. 2006: 947-954.
Ingesta de Grasas Saturadas s/ Metabolismo de la Glucosa
25
Glucosa G-6-P G-1-P Glucógeno
F-6-P
F-1,6-P2
DHAP Glic-3-P
Piruvato
Lactato
HK
PFK
CS
SFA
=
Glucosa
Lactato Citrato
Regulación glucídica en animales alimentados con dietas conteniendo elevados niveles de AG-c ó AG-s por 30 días.
(Bernal, et al. Brit.J.Nutr. 2006: 947-954.
Ingesta de Grasas Saturadas s/ Metabolismo de la Glucosa
26
CS Citrato
Glucosa Glucosa Glc-6-P Glc-1-P Glucógeno
Fru-6-P
Fru-1,6-P2
DHAP
Piruvato
Gly-3-P
Lactato Lactato
HK
PFK
ÁCIDOS GRASOS
TRIGLICÉRIDOS ↑↑↑SFA
HIPÓTESIS
Regulación glucídica en animales alimentados con dietas conteniendo elevados niveles de AG-c ó AG-s por 30 días.
(Bernal, et al. Brit.J.Nutr. 2006: 947-954.
Ingesta Recomendada de Ácidos Grasos Insaturados
Fats and Fatty Acids in Human Nutrition. Report of an Expert Consultation. FAO. 2010 27
Ácidos Grasos Medida Niveles
MUFA AMDR Diferencia
Total PUFA AMDR (LA+ALA+EPA+DHA) U-AMDR L-AMDR
AI
6 – 11 %E 11 %E 6 %E
2.5 – 3.5 %E
n-6 PUFA AMDR (LA) EAR AI
2.5 – 9 %E 2 ± 0.5 %E 2 – 3 %E
n-3 PUFA AMDR (n-3) L-AMDR (ALA)
AMDR (EPA+DHA)
0.5 – 2 %E > 0.5 %E
0.250 – 2 g/día
TFA UL < 1 %E
Ingesta Recomendada de MUFA – Evidencias
28
Grasa/ AG Medida Niveles
Ácidos Grasos Monoinsaturados
AMDR Diferencia
Convincente Probable/Posible Insuficiente
Sustitución de CHO: ↑HDL-C ↓ Riesgo CHD
Sustitución de CHO: ↑ Sensibilidad a la
Insulina
Relación: MUFA ↔ Riesgo CHD
Sustitución de SFA (12:0-16:0) ↓LDL-C y TC/HDL-C
↓Riesgo CHD.
Relación: MUFA ↔ Riesgo Obesidad
Relación: MUFA ↔ Riesgo Diabetes
Nivel de Evidencia
Efectos de los MUFA
Oxidación de los PUFA > MUFA > SFA
↓ efecto obesigénico
Mejora perfil lipídico
↓ Stress oxidativo
↓ Reacción Inflamatoria
↓ Disfunción endotelial
↓ Proliferación celular
29
Ingesta Recomendada de PUFA – Evidencias
30
Nivel de Evidencia
Ácidos Grasos Medida Niveles
Total PUFA AMDR (LA+ALA+EPA+DHA) U-AMDR L-AMDR
AI
6 – 11 %E 11 %E 6 %E
2.5 – 3.5 %E
n-6 PUFA AMDR (LA) EAR AI
2.5 – 9 %E 2 ± 0.5 %E 2 – 3 %E
n-3 PUFA AMDR (n-3) L-AMDR (ALA)
AMDR (EPA+DHA)
0.5 – 2 %E > 0.5 %E
0.250 – 2 g/día
n-6/ n-3 Ratio
NO existen, si n-6 y n-3 PUFA están en rangos
recomendados
Ingesta Recomendada de PUFA – Evidencias
31
Convincente Probable/Posible Insuficiente
LA y ALA: AGE ↓ Indicadores asociados al Sind. Metabólico
Relación: PUFA ↔ Peso Corporal y
Adiposidad
Sustitución de SFA: Mejoran el perfil Lipídico
↓ Riesgo CHD.
↓ Riesgo NIDDM.
EPA y DHA: Mejoran: Presión Arterial, TAG séricos, Inflamación, Función Endotelial ↓
Riesgo CHD.
Nivel de Evidencia
Mecanismos Asociados:
Niveles de Lípidos y Lipoproteínas
Inflamación Subclínica
Disfunción Endotelial
Sensibilidad a la Insulina
Presión Sanguínea
Tendencia Trombótica
….
LC-PUFA y Riesgo de
CHD
32
LC-PUFA y
Lípidos Plasmáticos
W.S. Harris et al. / Atherosclerosis 197 (2008) 12–24. Triglyceride-lowering effects of
eicosapentaenoic acid plus docosahexaenoic acid in subjects with an atherogenic lipoprotein profile
are associated with increased lipoprotein lipase (LPL) gene expression in adipose tissue. 33
Efecto s/ trigliceridemia de EPA y DHA
W.S. Harris et al. /
Atherosclerosis 197 (2008) 12–24
SREBP-1C: Sterol regulatory element-binding proteins.
LXR: liver X receptor ligand binding to LXR/retinoid X receptor.
PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor 34
Series de Ácidos Grasos
Linoleic Acid (C18:2 n-6)
-6 desaturase
-Linolenic Acid (C18:3 n-6) Octadecanotetraenoic Acid (C18:4 n-3)
elongase
Dihomo-Linolenic acid (C20:3 n-6) Eicosatetraenoic Acid (C20:4 n-3)
-5 desaturase
Arachidonic Acid (C20:4 n-6) Eicosapentaenoic Acid (C20:5 n-3)
elongase
Docosapentaenoic Acid (C22:5 n-3)
elongase
Tetracosapentaenoic Acid (C24:5 n-3)
-6 desaturase
Tetracosahexaenoic Acid (C24:6 n-3)
n-6 PUFA Biosynthesis n-3 PUFA Biosynthesis
Docosahexaenoic Acid (C22:6 n-3)
Peroxisosomal -oxidation
a-Linolenic Acid (C18:3 n-3)
35
Eicosanoides derivados del AA y EPA
AA EPA
Prostaglandinas
Tromboxanos
Prostaciclinas
Leucotrienos
Endoperóxidos
Tromboxanos
Prostaciclinas
PGE2 PGE3
TXA2 TXA3
PGI2 PGI3
PGH2 PGH3
5-HPETE 5-HPEPE
LTA4 LTA5 LTB4
LTC4
LTB5
LTC5 LTD4 LTD5
PLA2
LTA-Sintasa
5-Lipooxigenasa
Factores de crecimiento citokinas, endotoxinas
DIETA
Fosfolípidos tisulares
+
Estímulos: nerviosos, antígenos, inmunológicos, daño celular, isquemia, hormonas, neuropéptidos, etc.
Precursores
COX-1
COX-2
36
37
DEBATE
Relación n-6/n-3 PUFA ?
Evidencias
↓ n-6/n-3: ↓ Formación mediadores inflamatorios
↑ LA: ↑ Susceptibilidad de oxidación de LDL en macrófagos → Aterogénesis.
↑ n-6/n-3: ↑ Riesgo Diabetes
Evidencias
↓ n-6/n-3 ≠ ↓ Riesgo CHD: ↑LA ≠ ↑AA
plasma y plaquetas → Formación mediadores inflamatorios?
n-6 y n-3: → Propiedades Antiinflamatorias.
Relación n-6/n-3 PUFA Evidencias
39
Oliva Maíz Canola
LPO (nmol/g) 122.32±4.41a 181.66±10.36b 190.90±14.44b
GSH (µmol/g) 4.55±0.28a 5.77±0.50b 5.75±0.40b
CAT activity (U/mg
protein) 149.70±7.79a 112.52±10.02b 109.91±6.48b
GSH-Px activity
(U/mg protein) 199.34±16.58 172.60±18.25 175.83±14.92
Liver lipoperoxidative status parameters in mice fed experimental diets
Scalerandi, …. Bernal. En preparación 2015.
↑ PUFAs n-3 ↓ citoquinas pro-inflamatorias
(IL-1 , TNF-a , and IL-6) en
células mononucleares periféricas humanas y Eicosanoides
pro-agregatorios.
Precaución sobre exceso de PUFAs
+ Enfermedades
Inflamatorias
- Personas Normales o
Compromiso Inmune
↑ PUFAs n-3 con ↓ antioxidantes
↑ Peroxidación de membranes celulares
40
Ingesta Recomendada de AGT – Evidencias
42
Grasa/ AG Medida Niveles
Ác. Grasos Trans UL (totales: industriales y rumiantes) < 1 %E
Convincente Probable/Posible Insuficiente
↑ INGESTA DE AGT-PHVO ↑LDL-C, ↓HDL-C, ↑Lpa,
↑Apo B, ↓Apo A1 ↑Riesgo CHD
↑ INGESTA DE AGT-PHVO ↑ Riesgo Diabetes y Síndrome Metabólico.
Nivel de Evidencia
Potenciales efectos fisiológicos de AGT
43 Mozaffarian. Trans Fatty Acids and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2006;354:1601-13.
AG n-3 AG n-6
AG Saturados
Riesgo de ECNT
Colesterol Antioxidantes
AG mono-insaturados
AG trans CLA
44
↑ n-3/n-6
↑ a ┴ PUFA
↑ MUFA
↓ SFA
↑ MUFA/ SFA
↓ t-FA
↓ Colesterol
↑ Antioxidantes
+ Control
de Peso
+ Perfil Lípidos
y Lipoproteínas
+ Control
Glucemia
↓ Estrés
Oxidativo
↓ Reacción
Inflamatoria
↓ Presión
Arterial
+ Función
Endotelial
↓ Tendencia
Trombótica
↓ Proliferación
celular
45
↑ n-3/n-6
↑ a ┴ PUFA
↑ MUFA
↓ SFA
↑ MUFA/ SFA
↓ t-FA
↓ Colesterol
↑ Antioxidantes
+ Control
de Peso
+ Perfil Lípidos
y Lipoproteínas
+ Control
Glucemia
↓ Estrés
Oxidativo
↓ Reacción
Inflamatoria
↓ Presión
Arterial
+ Función
Endotelial
↓ Tendencia
Trombótica
↓ Proliferación
celular
Reducción del Riesgo de
ECNT
46
47
CONCLUSIONES
Las grasas dietarias cumplen roles fundamentales en la prevención, como en el desarrollo de ECNT.
La cantidad de grasa dietaria debe ajustarse a niveles energéticos adecuados.
No necesariamente los efectos biológicos de los AG individuales pueden generalizarse a los grupos que los contienen.
Las recomendaciones dietarias se basan principalmente en evidencias epidemiológicas. No obstante, estudios controlados y experimentales básicos muestran resultados mecanísticos diferentes.
Numerosos mecanismos bioquímicos explican que un incremento de la relación n-6/n-3 PUFA conduce a alteraciones metabólicas relacionadas a un aumento en el riesgo de ECNT.
Las recomendaciones de los diferentes tipos de AG deberían basarse en un equilibrio de los mismos en la matriz de los alimentos, y contemplar los tipos específicos de AG.
Muchas Gracias !!!!
48
Claudio Adrián BERNAL
Profesor Titular Bromatología y
Nutrición
Fac. Bioquímica y Cs. Biol. - U.N.L.
Inv. Independiente CONICET
Santa Fe - Argentina
• A la audiencia por su atención
• A las instituciones que financiaron
nuestras investigaciones
• Todo el grupo de trabajo por su
denodada labor
J. B. S. CHARDIN La Bendición o Diciendo Gracias (1739-1744)
AG Dietarios y
Lípidos Plasmáticos
HU et al. American Society for Clinical Nutrition. Effects of lauric (12:0), myristic (14:0), palmitic (16:0),
elaidic (trans-18:1), stearic (18:0), oleic (cis-18:1), and linoleic (18:2n-6) acids on total cholesterol (TC),
LDL cholesterol (LDL-C) and HDL cholesterol (HDL-C). 51
Mecanismos de acción de PUFAs s/ expresión genética
Steven D. Clarke. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281:865-869, 2001. NF-Y: nuclear factor Y;
PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor; PPRE: peroxisome proliferator-activated receptor
response element; Sp1: stimulatory protein-1; SREBP-1: sterol regulatory element binding protein-1. 52
Relación n-6/n-3 PUFA Evidencias
53
AA
Dieta
LA
LT4 PG2
TX
COX 15LOX
Lipoxinas
12LOX
5LOX
5LOX
-CO(CH3) COX
DGLA 5LOX
PG1
LT3
COX
PG3
ALA
EPA DHA
LT5
5LOX -CO(CH3)
RvE1 y 2
COX 15LOX
RvD 1-4
Protectinas
12LOX
15LOX
Maresinas
? COX
PLA2
Pro-inflamatorios Anti-inflamatorios
Lefebvre et al. J. Clin. Invest., 2007; 116:571-80.
* Ratones
** Humanos
Acciones metabólicas de PPARα y potential consecuencias
54