riflessioni universo pediatria - n°4 dicembre 2008

Universo Pediatria

Anno III, N. 4 - Dicembre 2008

TRIMESTRALE A CARATTERE SCIENTIFICO

Edizione

..all’inizio dell’autunno, una bambino della prima infanzia arriva nei nostri ambulatori per una dermatite del volto presente da molti mesi

Un eczema che non prudeUn altro mal di schiena...

La persistente pervietà del dotto arterioso nel neonato è una patologia grave che un tempo richiedeva un intervento chirurgico di legatura, ....

Population Pharmacokinetics of Ibuprofen Enantiomers in Very Premature Neonates

L., tre anni, lamenta dolore al dorso di tipo intermittente…

Un dolore da non camminare...

Una bimba di 2 anni presenta lombalgia e rifiuta di camminare da 2 giorni…

Una scoliosi dolorosa...

Una ragazzina di 11 anni presenta da 2 anni e mezzo una scoliosi progressiva…

Il giorno 3 settembre giunge alla nostra osservazione in ambulatorio M. S., una bella “lattantina” di 6 mesi

Una testa allungata

Universo Pediatria

Anno III, N. 4Dicembre 2008

Periodico trimestrale a carattere scientificoRegistrazione Tribunale di Milano n. 607del 02/10/2006

EditoreSINERGIE S.r.l.Sede legale: Corso Italia, 1 - 20122 MilanoSede operativa: Via la Spezia, 1 - 20143 MilanoTel./Fax 02 58118054E-mail: [email protected]

Direttore responsabileMauro Rissa

RedazioneSinergie S.r.l.

Coordinatori e consulenti scientificiBaroukh Maurice AssaelDirettore Centro Fibrosi Cistica Regione Veneto - Verona

Milena BrayPediatra

ImpaginazioneSinergie S.r.l.

StampaGalli Thierry Stampa S.r.l.Via Caviglia, 3 - 20139 Milano

Tiratura3.450 copie

Copyright ©2008 SINERGIE S.r.l.Tutti i diritti sono riservati.Nessuna parte di questa pubblicazione può esserefotocopiata o riprodotta senza l’autorizzazionedell’Editore.

Presentazione

Un eczema che non prude può esser un fatto strano e

pone problemi di diagnosi differenziale. Il caso viene

affrontato nella nostra consueta rubrica di apertura

che ne discute l’inquadramento, la prognosi e la even-

tuale, non sempre necessaria, necessità di trattamento

farmacologico.

Segue, a partire sempre da un caso clinico, una revisio-

ne delle conoscenze attuali della scafocefalia e del suo

trattamento ed è l’occasione per parlare del problema

più ampio delle craniostenosi.

I casi per immagini riguardano un sintomo non fre-

quente in pediatria, spesso attribuito a traumi, che

può portare a limitazioni gravi (il bambino si rifiuta di

camminare) e dimostra che le tecnologie diagnostiche

oggi disponibili permettono di avvicinarsi molto alla

diagnosi prima di eseguire procedure invasive.

Infine, la consueta rubrica farmacologica offre un

aggiornamento sulle caratteristiche farmacocinetiche

dell’ibuprofene riportando recenti dati che potranno

essere rilevanti per ottimizzare il trattamento della per-

vietà del dotto di Botallo nel neonato. Viene, infatti,

discusso un lavoro che ha valutato la differenza dei

livelli ematici dei due enantiomeri dell’ibuprofene in

epoca neonatale, partendo dalla considerazione che in

vivo, dopo somministrazione del racemo, vi è una tra-

sformazione da forma R a S la cui velocità è ridotta in

epoca neonatale.

La redazione

SommarioUn eczema che non prude

Una testa allungata

Un altro mal di schiena...

Un dolore da non camminare...

Una scoliosi dolorosa…

Population Pharmacokinetics of Ibuprofen Enantiomers in Very Premature Neonates

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Un eczema che non prude

3 Universo Pediatria

l’anamnesi emergono dei datiche facciano pensare ad unostato atopico del soggetto o deisuoi familiari. A questo punto ladiagnosi definitiva può esserefatta: si tratta di una acne infan-tum. Questa forma di acne è uncaso abbastanza raro che vadistinta dalla più comune, anchese non frequente, acne neonato-rum. Quest’ultima, infatti, colpi-sce i neonati con lesioni come-doniche subito dopo la nascita esi attenua spontaneamente neiprimi mesi di vita e si interpretacome una risposta ad un passag-gio transplacentare di ormoni.L’acne infantile, invece, inizia ingenere dopo il 3-6 mese, conlesioni prima comedoniche e poipapulo-pustolose tipicamentelocalizzate nelle sedi classichedelle guance. Sia l’acne neona-tale che quella infantile predili-gono il sesso maschile. A diffe-renza dell’acne neonatale, laforma infantile tende a perma-nere per molti mesi o qualcheanno ed è quindi indicato pro-grammare una terapiaanche se il fastidiosoggettivo è scarsis-simo e la self-bodyimage non è disturba-ta a questa età. In real-tà il trattamento vafatto per impedire chele lesioni acneichepossano sfociare incicatrici permanenti.Le due forme pediatri-che di acne vanno dif-ferenziate dalla pusto-losi cefalica neonatale,

..all’inizio dell’autunno, una bambino della prima infanzia arriva nei nostri ambulatori per una dermatite del volto presente da molti mesi

La mamma dice che forse eramigliorata un poco al mare e,all’inizio era migliorata anchecon dei cortocosteroidi topiciche gli erano stati suggeriti dalpediatra che aveva posto la dia-gnosi di dermatite atopica per-ché sembrava che il bambino sistuzzicasse le lesioni, ma poi, allasospensione di questi era addi-rittura peggiorata. Alla ispezionedermatologica il bambino pre-senta delle lesioni papulo-pusto-lose circondate da un alone eri-tematoso che occupano bilate-ralmente la regione delle guance(Fig. 1). Ad uno sguardo più davicino le lesioni si vedono meglioma non si vede appunto alcunatraccia di vescicole o di croste nétantomeno lesioni da grattamen-to indice di prurito (Fig. 2). Ineffetti il bambino non solo è inottime condizioni generali manon si gratta per nulla né dal-

dalla miliaria pustolosa e dallaiperplasia sebacea. Inoltre vannoescluse quelle forme di acne tos-sica (cloracne) o medicamentosa(fentoina, litio) che, seppureinfrequenti, si osservano ancoraoggi. La terapia può anche esse-re l’astensione se le lesioni sonominime, anche se va ricordatoche l’esposizione eccessiva alsole o i lavaggi energici sononegativi, così pure come sonocontroindicati i corticosteroiditopici. Se invece così non è,come nel nostro caso, bisognaallora prendere in considerazio-ne dei topici a base di benzoileperossido o di eritromicina, oanche, a base di tretinoinaopportunamente diluita (attual-mente si trova in commerciosolo la concentrazione dello0,05% che è troppo forte per unbambino al volto; va quindi dilui-ta 1/2 con una crema base).L’isotretinoina per os va impie-gata solo per i casi più impegna-tivi, ma, in questi casi, dà degliottimi risultati.

a cura di Carlo Gelmetti e Laura MaffeisIstituto di Scienze Dermatologiche dell’Università di MilanoFondazione IRCCS “Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena” di Milano

1 2

Una testa allungata


Il giorno 3 settembre giunge alla nostra osservazione in ambulatorio M. S., una bella “lattantina” di 6 mesi: la madre riferisce che la bambina aveva presentato dal 31/8 febbre elevata (38.5-39.5 °C) per 3 giorni,poco rispondente al paracetamolo

invece sono il risultato della mancata cre-scita ed espansione dell’encefalo a causadi condizioni patologiche ben definitequali malattie metaboliche (glicogenosiquali sindrome di Harler o Morquio, iper-tiroidismo), malattie dell’osso (acondro-plasia, osteomalacia), emopatie (talasse-mia, policitemia vera), malattie neurolo-giche (atrofia, ipoplasia cerebrale, micro-cefalia, traumi cranici, idrocefalo, ische-mie cerebrali). L’assunzione di farmaciparticolari in gravidanza quali acido reti-noico e difenilidantoina e l’iperdrenag-gio da shunt liquorale possono anch’essideterminare craniostenosi secondarie.Le anomalie posizionali sono, a differen-za delle craniostenosi vere, relativamen-te frequenti. Sono dovute essenzial-mente a malposizioni del feto in uteroe/o alla posizione supina raccomandatadal 1992 durante il sonno per ridurre ilrischio di SIDS, e consolidata dalla posi-zione di confort scelta dal neonato inmodo preferenziale. Una malformazio-ne del cranio da malposizione si riscon-tra frequentemente nei bambini immo-bili e portatori di handicap.Le craniostenosi vere si dividono in sem-plici (scafocefalia, trigonocefalia, plagio-cefalia posteriore) e complesse (oxicefa-lia, brachicefalia, plagiocefalia anteriore). La chiusura precoce di una o più sutureè un processo dinamico che inizia inepoca prenatale e che determina unospecifico tipo di craniostenosi a secon-da della sutura interessataLa scafocefalia è caratterizzata dalla pre-coce saldatura della sutura sagittale chedetermina un’espansione compensato-ria del cranio a livello frontooccipitaleconferendo al cranio una conformazio-ne allungata, a “scafo di barca”. Si pre-senta più frequentemente nei maschi e

natale regolare, peso neonatale 3200 g,lunghezza 50 cm, circonferenza cranica34,5 cm. La madre riferisce che la bam-bina già in utero presentava una posi-zione trasversa, che ha mantenuto pertutta la gravidanza. Dalla nascita in poi,i genitori riferiscono pieno benessere,buon accrescimento staturo ponderale,ed una alimentazione con latte maternoa cui sono stati poi aggiunti i classici duepasti di svezzamento inotrno ai 5 mesi. Nel sospetto di una craniostenosi, inparticolare di una scafocefalia, la bambi-na viene inviata in consulenza presso laneurochirurgia pediatrica. Il giorno suc-cessivo la visita neurochirurgica lamadre ci informa che è stato program-mato intervento chirurgico di “strippingsagittale”, che esgue effettivamentenella settimana successiva.A distanza di un mese dall’interventoM.S. giunge di nuovo in ambulatorio; sipresenta in ottime condizioni generali, ilpost-intervento è stato regolare ed orala testa della bambina presenta unaforma più arrotondata.

DISCUSSIONELe alterazioni morfologiche della scato-la cranica sono frequenti in età pediatri-ca e presentano cause molteplici. Le piùfrequenti entità nosografiche sono leCraniostenosi, in merito alle quali èinnanzitutto necessario distinguere tracraniostenosi vere (primarie o seconda-rie) e le semplici anomalie posizionali.Per craniostenosi vera primaria si inten-de la fusione o ossificazione prematuradi una o più suture craniche a cui conse-gue una crescita compensatoria del cra-nio che interessa le suture non coinvoltenel processo patologico. Le craniosteno-si secondarie o pseudocraniostenosi

Per tale motivo, in seconda giornata difebbre l’aveva portata dal curante cheaveva prescritto terapia antibiotica conamoxicillina. Questa mattina M. era completamentesfebbrata ma sul torace era comparsoun esantema apparentemente non pru-riginoso e nel sospetto di una reazioneallergica all’antibiotico la madre ci con-tatta per un controllo ulteriore. All’esame obiettivo M. si presenta inbuone condizioni generali, peso 7,740kg, lunghezza 64 cm, circonferenza crani-ca 42,5 cm, apirettica; la cute è rosea,morbida, elastica con esantema al tronconon pruriginoso; apparato respiratorionella norma con frequenza respiratoria30 atti/minuto, all’auscultazione cardiacapresenza di toni validi ritmici, pause libe-re, e frequenza cardiaca di 110battiti/minuto. L’addome è trattabile,con organi ipocondriaci in limiti; il faringeè lievemente iperemico ma deterso, conotoscopia nella norma, ed infine l’esameneurologico è negativo e normale peretà. Rassicuriamo la madre sulle condi-zioni cliniche della bambina e la informia-mo che, in base alla storia clinica e all’esa-me obiettivo, la diagnosi è di VI malattia. Alla visita però si rileva una conformazio-ne cranica della bambina estremamenteallungata in senso anteroposteriore. Adun’indagine più approfondita si eviden-zia una fontanella anteriore puntiforme ealla palpazione del cranio una crestasagittale estremamente pronunciata,visibile anche alla semplice osservazione. All’anamnesi patologica remota, labimba risulta nata a 40 settimane + 5giorni da parto strumentale con ausiliodi ventosa per mancata progressionedella parte presentata per sproporzionecefalo-pelvica; Apgar 8/9, decorso neo-

Dr. Paolo Manzoni, Dr. Elena Gallo Divisione di Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale, Ospedale S. Anna. Torino


spesso può determinare difficoltàdurante il parto a causa della spropor-zione cefalopelvica (come era capitatonella situazione da noi descritta pocosopra). Nella trigonocefalia sono inte-ressate la sutura metopica e il basicranioper cui la crescita compensatoria è tem-porale bilaterale e il neonato presentauna cresta, fronte triangolare, ipoplasiafrontale, ipertelorismo e infossamentobitemporale. La plagiocefalia poste-riore è dovuta alla sutura precocedelle lambdoidee che provoca appiatti-mento occipitale unilaterale e sporgen-za dell’osso frontale omolaterale. L’oxicefalia è una craniostenosi moltorara; complessa che interessa la suturacoronale, sagittale e/o lambdoidee edetermina la cosiddetta testa a puntacon ipoplasia frontale, angolo naso-frontale maggiore di 180°, diminuzionedel volume del cranio. La plagiocefaliafrontale invece è caratterizzata da unappiattimento unilaterale della frontecon distopia unilaterale orbitarla e asim-metria facciale da chiusura precocedella coronale unilaterale e sfenofonta-le. Infine la brachicefalia dovuta allafusione prematura delle coronali bilate-rali e sfenofrontale determina ipoplasiafrontale, ipoplasia orbitarla bilaterale,riduzione del diametro sagittale confe-rendo al bambino una testa piatta connaso infossato a sella.La causa delle caniostenosi primarie èsconosciuta in gran parte dei bambinituttavia le sindromi genetiche rappre-sentano il 10-20% dei casi. Tra le ipotesieziopatogenetiche sono stati annovera-ti vari fattori ambientali quali l’esposizio-ne al fumo materno, le altitudini elevate,l’assunzione di farmaci antiepilettici ingravidanza e soprattutto fattori geneti-ci. Attualmente sono state identificatepiù di 100 sindromi associate a cranio-stenosi sebbene la maggior parte deicasi siano forme sporadiche sottofor-me di malformazione isolata. Le princi-pali patologie genetiche associate a cra-niostenosi sono le sindromi di Crouzon,Apert, Carpenter, Pfeiffer, Chotzen. Studi recenti di biologia molecolarehanno identificato alcuni dei genicoinvolti nello sviluppo dello schele-tro che determinerebbero la prema-tura saldatura delle suture e quindi losviluppo della craniostenosi. I geniresponsabili codificano per i recettoridei fattori di crescita dei fibroblasti(FGFR1-2-3 e TWIST 2-3). Le sindromidi Apert, Crouzon e Pfeiffer sonoassociate a mutazioni a carico delgene FGFR1 e 2. In particolare, ilriscontro della mutazione FGFR2IIIcdel gene FGFR nella sindrome diCrouzon sembra sia associata ad ano-malie della fossa cranica posteriore.Le forme famigliari di craniostenosi pre-sentano un’ereditarietà di tipo autoso-mico dominante; sono possibili ancheforme sporadiche associate a nuovemutazioni cromosomiche.

abituale del bambino utilizzando anchedei cuscini appositi che possano predili-gere l’appoggio controlaterale all’ap-piattimento dell’occipite. Nei casi di pla-giocefalia posteriore vera può essereutilizzato un caschetto rigido per il rimo-dellamento cranico.Nel caso delle craniostenosi vere biso-gna distinguere successivamente quellesemplici da quelle complesse che coin-volgono le orbite e il basicranio.Le craniostenosi semplici quali ad esem-pio la scafocefalia vengono trattate coninterventi non invasivi tra i 3 e i 6 mesidi vita per fini prevalentemente estetici.Oltre i 6 mesi di età l’intervento neces-sario risulta più complesso. Nelle craniostenosi più complesse checoinvolgono le strutture orbitarie e ilbasicranio l’intervento chirurgico ènecessario non solo per fini estetici masoprattutto per evitare sindromi da iper-tensione endocranica e/o disturbi ocula-ri quali strabismo e/o astigmatismo oambliopia. L’intervento chirurgico deveessere eseguito prima dei 4-6 mesi divita, preferibilmente tra i 3-6 mesi. Nelle craniostenosi sindromiche il primointervento da effettuare in urgenza allanascita è la disostruzione della stenosiatresia coanale spesso associata chedetermina dispnea ostruttiva. In unsecondo tempo si provvederà alla riso-luzione della craniostenosi, sempreentro i primi 4-6 mesi di vita. Tali formepiù complesse richiedono l’intervento diuna equipe multidisciplinare.

BIBLIOGRAFIA

1. Genitori L, Giordano F, Mussa F, SanzoM, Sardo L, Di Pietro G, Donati P. Testepiccole, teste grandi, teste storte.Inquadramento e trattamento neurochi-rurgico delle craniostenosi e delle mal-formazioni cranio-facciali. Medico eBambino 2007; 26 (3): 155-159.2. Virtanen R, Korhonen T, FagerholmJ, Viljanto J. Neurocognitive sequelaeof scaphocephaly. Pediatrics 1999;103: 791-795.3. Peitsch WK, Keefer CH, LaBrie RA,Mulliken JB. Incidence of cranial asym-metry in healthy newborns. Pediatrics2002; 110 (6) e72.4. Church MW, Parent-Jenkins L, RozzelleAA, Eldis FE, Kazzi SN. Auditory brain-stem Response abnormalities and hea-ring loss in children with craniosynostosis.Pediatrics 2007; 119 (6): e1351-e1360.5. Liptak GS, Serletti JM. Consultationwith the specialist: Pediatric approachto craniosynostosis. Pediatrics in Review1998; 19 (10): 352-362.6 . C h o e n M M , M a c L e a n R E .Craniosynostosis. Diagnosis, evaluationand management. 2nd edition. NewYork: Oxford University Press, 2000.7. Di Rocco C. How to decrease theimpact of surgical scar in the correctionof sagittal synostosis. Childs Nerv Syst2003; 19 (1): 42-45.

L’incidenza delle craniostenosi nellapopolazione generale non è tuttora bendefinita; studi recenti evidenziano un’in-cidenza compresa tra 0.4 -29 casi ogni1000 nati vivi. Fondamentale ricordareche le variazioni etniche influisconopesantemente sul tipo e sulla frequenzadi tale malformazione.La scafocefalia risulta essere la più fre-quente ricoprendo da sola il 50% ditutte le craniostenosi; in ordine decre-scente di frequenza si osservano: trigo-nocefalia (21,6%), plagiocefalia (13%),brachicefalia (5.3%), cranio-faciostenosicomplesse (4.2%), oxicefalia (1%).Le craniostenosi semplici solitamentedeterminano problemi essenzialmenteestetici, mentre quelle complesse pos-sono causare conseguenze estrema-mente gravi quali ipertensione endo-cranica, in alcuni casi papilledema,atrofia del nervo cranico e perdita delvisus . Nei casi di asimmetria delle orbi-te si verifica frequentemente strabismoe ptosi oculare che determina amblio-pia. Nelle craniostenosi che coinvolgo-no il basicranio e determinano ipopla-sia del massiccio facciale possiamoriscontrare problemi respiratori a cari-co delle alte vie respiratorie quali stri-dore e apnea e problemi dentari conconseguente malocclusione. Nonmeno importanti sono i problemi psi-cologici di tali pazienti che esitano inproblemi di relazione interpersonalegià dall’età scolare. La maggior parte delle craniostenosi ègià ben visibile alla nascita per cui nonsono solitamente necessarie indaginidiagnostiche. La palpazione delle sutureevidenzia solitamente una cresta osseaprominente in corrispondenza dellafusione delle suture stesse. Nei casidubbi o associati a sindromi può essereutile eseguire accertamenti neuroradio-logici quali RX del cranio (evidenziafusione delle suture, impronte digitate),TC del cranio con ricostruzione tridi-mensionale (sottolinea la fusione omeno delle suture) e RMN del cranio(rileva eventuali malformazioni encefali-che e/o craniche associate). In caso disospetta sindrome può essere utilerichiedere una consulenza genetica edeseguire il cariotipo.L’indicazione all’intervento chirurgico sibasa su problematiche funzionali, oftal-mologiche ed estetiche. L’interventochirurgico viene effettuato per evitare eridurre l’ipertensione endocranica, per-mettere una crescita normale sia delcranio che dell’encefalo, evitare disturbioculari, dentari, respiratori, fonetici edanche psicologici.Il tipo di trattamento si differenzia aseconda del tipo di craniostenosi e inprimo luogo bisogna distinguere le cra-niostenosi vere da quelle da malposizio-ne.Nei casi dovuti a postura quali la plagio-cefalia posteriore posizionale sarà suffi-ciente modificare la posizione di riposo

Un altro mal di schiena...


L., tre anni, lamenta dolore al dorso di tipo intermittente

che perdura da due settimane.

Da ieri sera si rifiuta di camminare.

L’anamnesi è negativa per episo-

di infettivi o traumi. Le condizio-

ni generali sono discrete, non vi

è febbre. Gli esami ematici non

mostrano leucocitosi né aumen-

to della VES. Nel sospetto di una

forma tumorale viene quindi sot-

toposta ad accertamenti radiolo-

gici.

Una Rx del rachide evidenzia

un appiattimento del corpo ver-

tebrale di T12. Una RM del

rachide (Fig. 1) conferma il col-

lasso quasi completo del corpo

vertebrale di T12. Una successi-

va scintigrafia ossea compute-

costituiti dall’appiattimento di

un corpo vertebrale (noto

come vertebra plana) associato

a lesioni litiche. Attorno ai

corpi vertebrali si osserva a

volte una massa molle paraver-

tebrale. Nonostante la diagno-

si possa essere posta sulla base

della radiografia generalmente

si procede ad una scintigrafia

ossea computerizzata per la

ricerca di eventuali lesioni a

distanza.

TAC e RM possono fornire ulte-

riori informazioni una volta che

le lesioni sono state identificate.

rizzata mostra un aumento

dell’uptake a livello della por-

zione destra di T12 e una zona

“fredda” nella parte sinistra di

T12; non sono presenti altre

alterazioni del segnale.

Si procede quindi ad una biopsia

per cutanea. L’istologia risulta

suggestiva per istiocitosi a cellu-

le di Langerhans (LCH, prece-

dentemente nota come istiocito-

si X).

La LCH è causata da una

abnorme proliferazione di

istiociti. I classici segni radio-

grafici all’Rx colonna sono

1Fig. 1: Immagini coronali T1 pesate e sagittali T1 con contrasto della RM del rachide: collasso quasi totale del corpo vertebrale di T12


piego di una multi-chemiotera-

pia protratta.

Le sequele a lungo termine nei

sopravvissuti delle forme

pediatriche possono comparire

anche a distanza di molti anni.

Nel 50% dei casi vi sono distur-

bi ipotalamo-ipofisari, nel 20%

deficit cognitivi, nel 17% coin-

volgimento cerebellare. E’ a

volte presente un ritardo di

crescita ad eziologia multifat-

toriale (malassorbimento, per

interessamento gastrointesti-

nale, deficit di ormone della

crescita o conseguenza della

chemio te rap ia ) . Anche i

pazienti con malattia di un sin-

golo organo possono sviluppa-

re sequele croniche, successive

ricadute o progressione a

malattia multiorgano e richie-

dono quindi un follow-up a

lungo termine. Occorre infine

ricordare che i soggetti con

LCH sono a rischio di sviluppa-

re neoplasie maligne solide o

ematopoietiche (2).

Bibliografia

1. Demaerel P, Van Gool S.

Paediatric neuroradiological

aspects of Langerhans cell

histiocytosis. Neuroradiology.

2008 Jan; 50(1):85-92.

2. Elizabeth K. Satter, M.D.,

M.P.H. and Whitney A. High, M.D.

Langerhans Cell Histiocytosis:

A Review of the Current

Recommendat ions o f the

Hist iocyte Society. Ped ia t r

Dermatol. 2008 May-Jun;25(3):

291-5.

Le istiocitosi comprendono

diversi disordini linfoproliferativi

caratterizzati da infiltrazione e

accumulo di monociti/macrofa-

gi, cellule dendritiche interstizia-

li e cellule di Langerhans (CL) in

vari tessuti. La Histiocyte Society

ha recentemente proposto una

revisione della classificazione

che attualmente distingue: 1)

disordini delle cellule dendriti-

che (tra cui l’istiocitosi a cellule

di Langerhans (LCH), 2) disordini

dei macrofagi e 3) patologie

maligne degli istiociti. La dia-

gnosi è clinica, istologica ed

immunoistochimica; sono stati

identificati dei markers di super-

ficie evidenziabili mediante anti-

corpi monoclonali.

Nel sospetto di LCH il paziente

deve essere sottoposto ad una

attenta valutazione clinica ed

antropometrica. Tra gli esami di

laboratorio si includono emato-

logia e coagulazione, funzionali-

tà epatica ed osmolarità urina-

ria. Lo scheletro deve essere

studiato estensivamente. Tra le

manifestazioni ossee più fre-

quenti vi sono le lesioni litiche

craniofaciali. Frequente è

anche l’interessamento del

SNC, prevalentemente a livello

ipotalamo-ipofisario, accompa-

gnato da diabete insipido.

Devono essere eseguiti uno stu-

dio neuroradiologico (1), una

radiografia torace ed uno

esame del midollo, mentre ulte-

riori indagini sono indicate in

casi specifici. Ampi studi retro-

spettivi hanno dimostrato che la

LCH mostra un interessamento

multiorgano nel 50-70% dei

bambini sotto i 4 anni.

La prognosi dipende dal

numero di organi coinvolti

oltre che dalla presenza di

disfunzione d’organo e, in

minor misura, dall’età del

paziente alla diagnosi. In

generale, i pazienti che esordi-

scono ad un’età minore e con

malattia disseminata hanno più

alta mortalità. I neonati con

malattia cutanea isolata, peral-

tro, mostrano un’ottima pro-

gnosi, quindi l’età del paziente

è rilevante solo in presenza di

lesioni multiorgano (in partico-

lare l’interessamento di pol-

mone, milza, fegato e midollo

emopoietico).

Ampi studi multicentrici hanno

infine dimostrato che il miglior

indicatore prognostico isolato

è la risposta clinica alla che-

mioterapia durante le prime 6

settimane di induzione. I

pazienti che mostrano una

buona risposta hanno un tasso

di sopravvivenza di circa il 90%

mentre i non-responders dal

17% al 34%.

Attualmente le forme cutanee

isolate non si trattano o si impie-

gano steroidi topici, mostarde

azotate o PUVA. In caso di lesio-

ni ossee localizzate si procede al

curettage, applicazione intrale-

sionale di steroidi oppure tera-

pia radiante a basse dosi. La

terapia delle forme multiorgano

è controversa ma alcuni studi

multicentrici suggeriscono l’im-

Internet café Approfondimenti sul caso selezionatidalla redazione dai migliori siti clinici

Un dolore da non camminare…


G., una bimba di 2 anni presenta lombalgia e rifiuta di

camminare da 2 giorni

All’esame obiettivo è presente

febbre in assenza di altri segni

obiettivi, l’esame neurologico è

normale. Gli esami ematici

dimostrano leucocitosi e

aumento della VES; l’emocoltu-

ra risulterà negativa.

Nel sospetto di infezione viene

eseguita una Rx del rachide che

mostra una riduzione dello spa-

zio intervertebrale a livello L3-

L4. La scintigrafia ossea eviden-

zia un aumento dell’uptake a

livello del corpo di L4.

Una TAC assiale dimostra ispes-

simento ed infiammazione del

tro ad una completa guarigione.

La discite, nota anche come

osteomielite spinale è più fre-

quente nei bambini sotto i 5

anni e a carico della colonna

lombare.

L’infezione inizia a livello del

periostio vertebrale, altamente

vascolarizzato e successivamen-

te si diffonde allo spazio intever-

tebrale.

L’eziologia è generalmente vira-

le o batterica.

La radiografia del rachide può

risultare negativa fino a 2-4 set-

timane dall’inizio dell’infezione,

muscolo paravertebrale a quel

livello (Fig. 1).

La RM del rachide rivela l’esten-

sione dell’infezione allo spazio

epidurale, confermando la ridu-

zione del disco intervertebrale

tra L3 e L4 (Fig. 2).

L’ipotesi è quella di una discite

(osteomielite spinale) e G. viene

sottoposta ad una biopsia per-

cutanea dello spazio interverte-

brale tra L3-L4 che dimostra pre-

senza di bacilli gram negativi.

Si intraprende quindi una terapia

antibiotica mirata protratta per 6

settimane. La bambina va incon-

1 2

Fig. 1: TAC in sezione assiale a livello di L4: ispessimento e infiammazione del muscolo paravertebrale

Fig. 2: Immagine pesata T2 della RM del rachide:

estensione del processoinfettivo all’interno

dello spazio epidurale associato a riduzione

dello spazio intervertebrale tra L3 e L4


brali adiacenti.

La TAC e la RM trovano indica-

zione al fine di evidenziare

l’eventuale presenza di ascessi

epidurali o masse molli paraver-

tebrali associate.

si nel giro di 6-10 settimane. La

scintigrafia ossea è positiva

pochi giorni dall’esordio dell’in-

fezione mostrando uptake

aumentato a livello dello spazio

intervertebrale e dei corpi verte-

success ivamente mostra i l

restringimento dello spazio

intervertebrale e l’erosione del

periostio.

Se l’infezione non viene trattata

il corpo vertebrale può appiattir-

scintigrafia ossea. Se questa

dimostra una lesione si dovrà

procedere ad una TAC a sezio-

ne sottile localizzata. Se la scin-

tigrafia fosse negativa è possi-

bile richiedere una RM dell’in-

tera colonna sebbene questa

sia generalmente poco utile a

meno che non si sospetti una

ernia discale.

Una diagnosi differenziale può

essere formulata dividendo i

bambini in due gruppi di età,

prepubere e pubere. Nei

pazienti prepuberi vanno consi-

derate le infezioni (disciti o

osteomieliti), i tumori della

colonna o del midollo spinale.

In età pubere è necessario

escludere i tumori della colonna

o del midollo spinale, la spondi-

liti o spondilolistesi, l’ernia del

disco, il dolore lombare da trau-

ma, le forme idopatiche (M. di

Scheuermann).

Il workout diagnostico del bam-

bino con dolore alla schiena

dovrebbe iniziare sempre da

un’accurata anamnesi e dall’esa-

me obiettivo. Sono stati identi-

ficati sette segnali di allarme

suggestivi di una causa grave.

Il primo è l’età inferiore a 4

anni, il secondo è la compromis-

sione funzionale (i bambini

amano giocare e un dolore che

impedisce loro di fare sport o

correre è un sintomo da consi-

derare sempre seriamente), il

terzo è la durata superiore a

quattro settimane (le lesioni

traumatiche a carico di muscoli

o legamenti generalmente si

risolvono entro questo interval-

lo temporale), il quarto è la pre-

senza di febbre, il quinto è la

presenza di una postura antalgi-

ca obbligata, il sesto è la limita-

zione alla mobilizzazione passi-

va e l’ultimo la presenza di

segni neurologici associati.

Una volta descritti segni, sinto-

mi e dati anamnestici rilevanti

è possibile formulare una dia-

gnosi differenziale e procedere

ad esami ematici laddove rite-

nuto necessario. La presenza di

leucocitosi o elevazione di PCR

o VES suggeriscono una eziolo-

gia infiammatoria oppure infet-

tiva.

Una volta ottenuti i risultati

degli esami si possono ordina-

re degli accertamenti radiolo-

gici, il primo dei quali sarà

sempre una Rx rachide in ante-

ro-posteriore e latero-laterale.

Se la Rx in bianco è suggestiva

di una lesione si potrà proce-

dere ad una TAC limitata al

livello della lesione. Se l’Rx in

bianco è negativa è indicata

una scintigrafia ossea compu-

terizzata. L’imaging tomografi-

co aumenta la sensibilità della


Una scoliosi dolorosa…


R., una ragazzina di 11 anni presenta da 2 anni e mezzo

una scoliosi progressiva

Negli ultimi mesi ha sviluppato

dolore dorsale che risponde

agli antinfiammatori non ste-

roidei.

All’esame obiettivo è rilevabi-

le una scoliosi toracolombare

convessa a destra, conferma-

ta dall’Rx del rachide toraci-

co.

L’esame neurologico è nor-

male.

Viene sottoposta ad una scinti-

tumore osseo e si è proceduto

alla rimozione chirurgica.

L’esame istologico deponeva

per un osteoma osteoide.

La forma più comune di scolio-

si è quella idiopatica, che

viene frequentemente osserva-

ta nelle adolescenti.

E’ una scoliosi toracica conves-

sa a destra che non dovrebbe

mai causare dolore.

Di fronte a qualunque scoliosi

grafia ossea computerizzata

(Fig. 1) che mostra un aumen-

tato uptake a livello del

peduncolo posteriore sinistro

di T12, la TAC assiale confer-

mava la presenza di una lesio-

ne iperintensa a questo livello

(Fig. 2).

Diagnosi

Il sospetto clinico era quello di

1

Fig. 1: Scintigrafia ossea. Immagini standard (in alto)

e computerizzate (in basso) che mostrano un aumento

dell’uptake a sinistra di T12


In caso di osteoma dei processi

vertebrali posteriori si tende a

completare l’intervento con

una fusione spinale posteriore.

Il rischio di ricorrenza dopo

questa terapia è basso, tranne

che nei bambini di meno di 6

anni.

Bibliografia

A r k a d e r A , D o r m a n s J P.

Osteoblastoma in the skeletally

immature. J Pediatr Orthop.

2008 Jul-Aug;28(5):555-60.

Kan P, Schmidt MH. Osteoid

osteoma and osteoblastoma of

the spine. Neurosurg Clin N Am.

2008 Jan;19(1):65-70.

L’osteoma osteoide è un tumore

benigno contenente tessuto

osteoide immerso in uno stroma

connettivale lasso.

Mostra a volte aggressività loca-

le.

Viene osservato in età pediatrica

dai 6 ai 17 anni, più frequente-

mente dopo i 10.

Provoca sempre dolore, alleviato

dai FANS.

Se le dimensioni superano i 2 cm

di diametro si definisce osteo-

blastoma.

Si presenta livello degli arti infe-

riori, superiori, della colonna o di

ossa piatte.

Quando è localizzato a livello

dei processi vertebrali poste-

riori può causare una scoliosi a

convessità controlaterale al

tumore. Alla scintigrafia ossea

appare come area ipercaptan-

te, alla TAC come un piccolo

nido iperintenso con possibili

calcificazioni, circondato da

sclerosi; la RM non trova indi-

cazione nel processo diagnosti-

co.

L’approccio terapeutico più

accreditato consiste di 4 passag-

gi: curettage accurato, burring

ad alta velocità, diatermocoagu-

lazione della cavità ossea e trat-

tamento con soluzione fenolica

al 5%.


Tra le cause di scoliosi doloro-

sa si ricordano l’osteoma oste-

oide, l’osteoblastoma, l’infe-

zione, l’istiocitosi a cellule di

Langerhans e le cisti aneuri-

smatiche dell’osso.

Si accomanda inoltre di sotto-

porre ad accertamenti i

pazienti con scoliosi convessa

a sinistra in quanto questa si

associa spesso a tumori.2

Fig. 2: TAC assiale: lesione iperintensa con piccolo nido sclerotico a livello del peduncoloposteriore sinistro dell’arco vertebrale di T12

che provochi dolore è dovero-

so procedere ad accertamenti,

iniziando da una scintigrafia

ossea.

Population Pharmacokinetics of IbuprofenEnantiomers in Very Premature Neonates


La persistente pervietà del dotto arterioso nel neonato è una patologia grave che un tempo richiedeva un intervento chirurgico di legatura, dato che poteva provocare scompensocardiaco

Obiettivi

Obiettivo di questo studio è

stata la valutazione di parame-

tri farmacocinetici per i due

enantiomeri dell’ibuprofene in

neonati prematuri di età gesta-

zionale inferiore alle 28 setti-

mane e dei possibili rapporti fra

i parametri farmacocinetici e di

varie covariate.

I neonati sono stati randomizza-

ti per ricevere placebo o ibu-

profene per la profilassi della

pervietà del dotto arterioso

(PDA) alla dose iniziale di

10mg/kg entro sei ore dalla

nascita seguito da una dose di

5 mg/kg a 24 ore. Sono stati

maco utilizzato, l’indometacina,

poteva provocare riduzione

della filtrazione glomerulare e

insufficienza renale nel neona-

to. L’ibuprofene ha dimostrato

una buona tollerabilità e rap-

presenta una terapia di scelta.

Ne è stata dimostrata l’efficacia

preventiva se somministrato

alla nascita nel neonato di

meno di 32 settimane di gesta-

zione.

Gli studi farmacocinetici con-

dotti finora nel neonato sono

stati eseguiti solo sul racemato,

mentre questo lavoro prende in

considerazione la diversa far-

macocinetica dei due enantio-

meri.

Il dotto arterioso di Botallo,

infatti, è una struttura fetale

che permette la comunicazione

fra circolo destro e sinistro e

che, alla nascita, va incontro a

una spontanea chiusura. Questi

meccanismi sono regolati dalla

produzione di prostaglandine

che mantengono la pervietà del

dotto in utero. Essi sono altera-

ti nel prematuro provocando la

persistente pervietà della strut-

tura fetale.

I farmaci inibitori della sintesi

delle prostaglandine hanno

radicalmente cambiato il tratta-

mento di questa condizione alla

nascita evitando il ricorso alla

chirurgia. Tuttavia, il primo far-

Nicolas Gregoire, PharmD, Virginie Gualano, PharmD,Anne Geneteau, MSc, Laurette Millerioux, PhD, Murielle Brault, BSc,Alain Mignot, PharmD, and Jean-Christophe Roze, Pr


trattati 52 neonati. In caso di

persistenza della pervietà del

dotto i neonati hanno ricevuto

un secondo ciclo di trattamen-

to. Ciò si è verificato in 10 casi.

Sono stati eseguiti prelievi per

misurare le concentrazioni cir-

colanti di farmaco e i dati sono

stati analizzati con un modello

farmacocinetico di popolazione

(NONMEM).

Risultati

La vita media di eliminazione

dei due enatiomeri ibuprofene

è stata calcolata di circa 10 ore

per la forma R e di 25.5 ore per

la forma S.

Dopo il trattamento profilattico

la clearance della forma R è

risultata essere di 2.5 volte

superiore a quella della forma

S. Entrambe sono aumentate

significativamente nei primi

giorni di vita.

Conclusioni

Questi dati possono essere

importanti per ottimizzare l’uso

del farmaco nel bambino pre-

maturo. Nell’adulto la forma R

viene rapidamente trasformata

in forma S che rappresenta la

forma farmacologicamente atti-

va. Nel neonato questo proces-

so è più lento e ciò determina

una persistenza di livelli elevati

della forma R.

Il lavoro non ha identificato

una relazione fra parametri far-

macocinetici dei due enantio-

meri e dell’effetto clinico, ma

gli autori sottolineano la neces-

sità di condurre, per questo,

studi su un numero più elevato

di pazienti.

Bibliografia

J. Clin. Pharmacol. 2004; 44; 1114.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128

Time (h)

Observed S-ibuprofen concentrations after prophylactic treatment

Observed S-ibuprofen concentrations after curative treatment

Mean predicted S-ibuprofen concentrations after prophylactic treatment

Mean predicted S-ibuprofen concentrations after curative treatment

Con

cent

ratio

n (µ

g/M

l)

1

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Time (h)

Observed R-ibuprofen concentrations after prophylactic treatment

Observed R-ibuprofen concentrations after curative treatment

Mean predicted R-ibuprofen concentrations after prophylactic treatment

Mean predicted R-ibuprofen concentrations after curative treatment

Con

cent

ratio

n (µ

g/M

l)

24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120

2

Fig. 1: Livelli osservati e predetti dal modello farmacocinetico della forma S-ibuprofenedopo tre dosi del racemo a neonati prematuri.

Fig. 2: Livelli osservati e predetti dal modello farmacocinetico della forma R-ibuprofenedopo tre dosi del racemo a neonati prematuri.

Il farmaco è stato somministrato in via profilattica alla nascita e dopo un giorno nei casidi persistenza della pervietà del dotto di Botallo. In entrambi i casi i livelli dopo ungiorno sono più bassi indicando un rapido aumento della capacità di eliminazione delfarmaco nei primi giorni di vita nel prematuro.

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE NUREFLEX Bambini, 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia. NUREFLEX Bambini,100mg/5ml sospensione orale gusto fragola. 2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni ml di sospensione oralecontiene 20 mg di ibuprofene. Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3 FORMA FARMACEUTICA Sospensione orale. 4 INFOR-MAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento della febbre e del dolore. Trattamento dei sintomi dell’artrite reu-matoide giovanile. 4.2 Posologia e modo di somministrazione La posologia è strutturata in base all’età ed al peso del soggettoda trattare. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possi-bile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere sezione 4.4). Per somministrazione orale a lattanti e bambini di etàcompresa fra 3 mesi e 12 anni, mediante siringa dosatrice o cucchiaino dosatore forniti con il prodotto. La scala graduata presentesul corpo della siringa riporta in evidenza le tacche per i due diversi dosaggi: la tacca da 2,5 ml corrispondente a 50 mg di ibupro-fene e la tacca da 5 ml corrispondente a 100 mg di ibuprofene. Il cucchiaino dosatore riporta due tacche per i due diversi dosaggi:la tacca da 2,5 ml corrispondente a 50 mg di ibuprofene e la tacca da 5 ml corrispondente a 100 mg di ibuprofene. Per il trattamen-to del dolore e della febbre la dose giornaliera di 20-30 mg/kg di peso corporeo può essere somministrata sulla base dello schemache segue.

L’azione del prodotto ha una durata fino a 8 ore, ma il medico potrà adottare, se necessario, intervalli più brevi, non superando comun-que la dose giornaliera massima di 30 mg/kg. Per il trattamento sintomatico dell’artrite reumatoide giovanile la posologia giornalie-ra è di 30-40 mg/kg di peso corporeo suddivisi in 3 o 4 somministrazioni. Istruzioni per l’utilizzo della siringa dosatrice: 1-Svitare iltappo spingendolo verso il basso e girandolo verso sinistra. 2-Introdurre a fondo la punta della siringa nel foro del sottotappo. 3-Agitare bene. 4-Capovolgere il flacone, quindi, tenendo saldamente la siringa, tirare delicatamente lo stantuffo verso il basso facen-do defluire la sospensione nella siringa fino alla tacca corrispondente alla dose desiderata. 5-Rimettere il flacone in posizione verti-cale e rimuovere la siringa ruotandola delicatamente. 6-Introdurre la punta della siringa nella bocca del bambino, ed esercitare unalieve pressione sullo stantuffo per far defluire la sospensione. Dopo l’uso chiudere il flacone, avvitando il tappo e lavare la siringa conacqua calda. Lasciarla asciugare, tenendola fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 4.3 Controindicazioni •Ipersensibilità alprincipio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. •Bambini di età inferiore a 3 mesi o di peso inferiore a 5,6 Kg. Il medicinale è inol-tre controindicato nei soggetti con ipersensibilità all’acido acetilsalicilico o ad altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroi-dei (FANS), in particolare quando l’ipersensibilità è associata a poliposi nasale e asma. •Ulcera peptica attiva. •Grave insufficienzarenale od epatica. •Grave insufficienza cardiaca. •Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti tratta-menti attivi o storia di emorragia / ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti di dimostrata ulcerazione o sanguinamento).•Gravidanza e allattamento (vedere p. 4.6). 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego Gli effetti indesideratipossono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possibile che occorre per con-trollare i sintomi (vedere sezione 4.2 e i paragrafi sottostanti sui rischi gastrointestinali e cardiovascolari). L’uso di Nureflex deve esse-re evitato in concomitanza di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2. Gli analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroideipossono causare reazioni di ipersensibilità, potenzialmente gravi (reazioni anafilattoidi), anche in soggetti non precedentemente espo-sti a questo tipo di farmaci. Il rischio di reazioni di ipersensibilità dopo assunzione di ibuprofene è maggiore nei soggetti che abbia-no presentato tali reazioni dopo l’uso di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei e nei soggetti con iperreattività bron-chiale (asma), poliposi nasale o precedenti episodi di angioedema (vedere “Controindicazioni” ed “Effetti indesiderati”). Emorragiagastrointestinale, ulcerazione e perforazione: durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi dipreavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perfora-zione, che possono essere fatali. Anziani: I pazienti anziani hanno un aumento della frequenza delle reazioni avverse ai FANS, spe-cialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedi sezione 4.2). Negli anziani e in pazienti con sto-ria di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedi sezione 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulce-razione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dosedisponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questipazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastroin-testinali (vedi sotto e sezione 4.5). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferire qualsiasi sin-tomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deveessere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, comecorticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspi-rina (vedi sezione 4.5). Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Nureflex il trattamentodeve essere sospeso. I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (coli-te ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedi sezione 4.8). Gravi reazioni cutanee alcune dellequali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens–Johnson e Necrolisi Tossica Epidermica, sono state riportate moltoraramente in associazione con l’uso dei FANS (vedi sezione 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più altorischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Nureflex deve essereinterrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. L’uso di ibuprofene, diacido acetilsalicilico o di altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei, richiede particolare cautela: • in caso di asma:possibile broncocostrizione; • in presenza di difetti della coagulazione: riduzione della coagulabilità; • in presenza di malattie renali,cardiache o di ipertensione: possibile riduzione critica della funzione renale (specialmente negli anziani o nei soggetti con funzionerenale o epatica compromessa, insufficienza cardiaca o in trattamento con diuretici), nefrotossicità o ritenzione di fluidi; • in presen-za di malattie epatiche: possibile epatotossicità. Inoltre, l’uso di ibuprofene, di acido acetilsalicilico o di altri analgesici, antipiretici,antinfiammatori non-steroidei, richiede adeguate precauzioni: • reidratare il soggetto prima dell’inizio e nel corso del trattamento incaso di disidratazione (ad esempio per febbre, vomito o diarrea); (le seguenti precauzioni assumono rilevanza nel corso di trattamen-ti prolungati): • sorvegliare i segni o sintomi di ulcerazioni o sanguinamenti gastrointestinali; • sorvegliare i segni o sintomi di epa-totossicità; • sorvegliare i segni o sintomi di nefrotossicità; • se insorgono disturbi visivi (vista offuscata o ridotta, scotomi, alterazio-ne della percezione dei colori): interrompere il trattamento e consultare l’oculista; • se insorgono segni o sintomi di meningite: valu-tare la rara possibilità che essa sia dovuta all’uso di ibuprofene (meningite asettica; più frequente nei soggetti affetti da lupus erite-matoso sistemico o altre collagenopatie). Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari Un adeguato monitoraggio ed opportune istru-zioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderatapoiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiolo-gici suggeriscono che l’uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essereassociato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus). In generale, gli studi epi-demiologici non suggeriscono che basse dosi di ibuprofene (es. ≤ 1200 mg/die) siano associate ad un aumentato rischio di infartodel miocardio. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malat-tia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ibuprofene soltanto dopo attenta considerazione.Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio pereventi cardiovascolari (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Poiché questo medicinale contiene maltitolo, è controin-dicato nei pazienti con intolleranze ereditarie al fruttosio. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Leseguenti interazioni sono comuni all’ibuprofene, all’acido acetilsalicilico e agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroi-

dei (FANS): evitare l’uso contemporaneo di due o più analgesici, antipiretici, antinfiammatori non-steroidei: aumento del rischio dieffetti indesiderati; corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione o emorragia gastrointestinale (vedi sezione 4.4); antibatterici:possibile aumento del rischio di convulsioni indotte da chinolonici; anticoagulanti: i FANS possono aumentare gli effetti degli anticoa-gulanti, come il warfarin (vedi sezione 4.4); agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): aumentodel rischio di emorragie gastrointestinale (vedi sezione 4.4); antidiabetici: possibile aumento dell’effetto delle sulfaniluree; antivirali:ritonavir: possibile aumento della concentrazione dei FANS; ciclosporina: aumentato rischio di nefrotossicità; citotossici: metotressa-to: riduzione dell’escrezione (aumentato rischio di tossicità); litio: riduzione dell’escrezione (aumentato rischio di tossicità); tacrolimus:aumentato rischio di nefrotossicità; uricosurici: probenecid: rallenta l’escrezione dei FANS (aumento delle concentrazioni plasmati-che). Diuretici, ACE inibitori e Antagonisti dell’angiotensina II: I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiiper-tensivi. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani con funzione renalecompromessa) la co-somministrazione di un ACE inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il siste-ma della ciclo-ossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficien-za renale acuta, generalmente reversibile. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono NUREFLEX in con-comitanza con ACE inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, spe-cialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitorag-gio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante. 4.6 Gravidanza e allattamento È improbabile che soggetti di etàinferiore a 12 anni vadano incontro a gravidanza, o allattino al seno. Peraltro, in tali circostanze bisogna tenere presente le seguenticonsiderazioni. L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale.Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’usodi un inibitore della sintesi di prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumen-tava da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. È stato ritenuto che il rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali,la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita di pre e post-impian-to e di mortalità embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato ripor-tato in animali a cui erano stati somministrati inibitori di sintesi delle prostaglandine durante il periodo organogenetico. Durante il terzotrimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a: tossicità cardiopolmonare (conchiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); disfunzione renale che può progredire a insufficienza renale con oligo-idroamnios; la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiag-gregante che può occorrere anche a dosi molto basse; inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del trava-glio. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non pertinente, considerata l’età del paziente. 4.8 Effettiindesiderati Gli effetti indesiderati osservati con ibuprofene sono generalmente comuni agli altri analgesici, antipiretici, antinfiammatorinon-steroidei. Reazioni di ipersensibilità Raramente: reazioni anafilattoidi (gravi reazioni che possono comprendere: orticaria con o senzaangioedema, dispnea (da ostruzione laringea o da broncospasmo), shock; sindrome caratterizzata da dolore addominale, febbre, brividi,nausea e vomito; broncospasmo (vedere “Controindicazioni” e “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Effetti sull’apparato gastroin-testinale Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazioneo emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani (vedi sezione 4.4). Dopo somministrazione di Nureflex sono statiriportati: nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatiti ulcerative, esacer-bazione di colite e morbo di Crohn (vedi sezione 4.4). Meno frequentemente sono state osservate gastriti. Dolore epigastrico, pirosi gastri-ca. I disturbi gastrici possono essere ridotti assumendo il farmaco a stomaco pieno. Raramente: epatite, ittero, alterazione dei test dellafunzione epatica, pancreatite, duodenite, esofagite, sindrome epatorenale, necrosi epatica, insufficienza epatica. Effetti sul sistema ner-voso e gli organi di senso Vertigine, cefalea, irritabilità, tinnito. Raramente: depressione, insonnia, difficoltà di concentrazione, labilità emo-tiva, sonnolenza, meningite asettica (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”), convulsioni, disturbi uditivi e visivi (vedere“Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Effetti sull’apparato respiratorio Broncospasmo, dispnea, apnea. Effetti su cute e annessiReazioni bollose includenti sindrome di Stevens–Johnson e Necrolisi Tossica Epidermica (molto raramente). Eruzioni cutanee (anche ditipo maculopapulare), prurito. Raramente: eruzioni vescicolo-bollose, orticaria, eritema multiforme, alopecia, dermatite esfoliativa, derma-tite da fotosensibilità. Effetti sul sangue Raramente: neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica (possibile test diCoombs positivo), piastrinopenia (con o senza porpora), eosinofilia, riduzione di emoglobina e ematocrito, pancitopenia. Effetti sul siste-ma endocrino e sul metabolismo Riduzione dell’appetito. Effetti sul sistema cardiovascolare Edema, ipertensione e insufficienza cardia-ca sono stati riportati in associazione al trattamento con FANS. Ritenzione di fluidi (generalmente risponde prontamente all’interruzionedel trattamento) (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). Raramente: accidenti cerebrovascolari, ipotensione, insufficienzacardiaca congestizia in soggetti con funzione cardiaca compromessa, palpitazioni. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono chel’uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essere associato ad un modestoaumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (es. infarto del miocardio o ictus) (vedere sezione 4.4). Effetti sui reni Raramente: insuf-ficienza renale acuta nei soggetti con preesistente significativa compromissione della funzione renale (vedere “Speciali avvertenze e pre-cauzioni per l’uso”), necrosi papillare, necrosi tubulare, glomerulonefrite, alterazione dei test della funzione renale, poliuria, cistite, ema-turia. Vari Raramente: secchezza degli occhi e della bocca, ulcere gengivali, rinite. 4.9 Sovradosaggio I sintomi più comuni sono: dolo-re addominale, nausea, vomito, letargia e sonnolenza. Meno frequentemente: cefalea, tinnito, depressione del sistema nervoso centralee convulsioni. Raramente: acidosi metabolica, insufficienza renale acuta, apnea (specialmente nei bambini molto piccoli), ipotensione,bradicardia, tachicardia e fibrillazione atriale. Non esiste alcun antidoto dell’ibuprofene. Il trattamento consiste essenzialmente negli ido-nei interventi di supporto; particolare attenzione è dovuta al controllo della pressione arteriosa, dell’equilibrio acido-base e di eventualisanguinamenti gastrointestinali. In caso di sovradosaggio acuto lo svuotamento gastrico (vomito o lavanda gastrica) è tanto più efficacequanto più precocemente è attuato; può inoltre essere utile la somministrazione di alcali e l’induzione della diuresi; l’ingestione di car-bone attivo può contribuire a ridurre l’assorbimento del farmaco. 5 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinami-che Categoria farmacoterapeutica: farmaci antinfiammatori/antireumatici non steroidei, derivati dell’acido propionico. Codice ATC:M01AE01. Ibuprofene è un analgesico-antiinfiammatorio di sintesi, dotato di spiccata attività antipiretica. Chimicamente è il capostipitedei derivati fenil-propionici. L’attività analgesica è di tipo non narcotico. Ibuprofene è un potente inibitore della sintesi prostaglandinica edesercita la sua attività inibendone la sintesi perifericamente. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Ibuprofene è ben assorbito dopo sommi-nistrazione orale: assunto a stomaco vuoto produce nell’uomo livelli serici massimi dopo circa 45 minuti. La somministrazione di pari dosiprecedute da ingestione di cibo ha rivelato un assorbimento più lento ed il raggiungimento dei livelli massimi in un periodo di tempo com-preso entro un minimo di un’ora e mezzo ed un massimo di 3 ore. L’ibuprofene si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, si distri-buisce a livello tissutale e nel liquido sinoviale. L’emivita plasmatica della molecola è di circa due ore. L’ibuprofene è metabolizzato nelfegato in due metaboliti inattivi e questi, unitamente all’ibuprofene immodificato, vengono escreti dal rene sia come tali che coniu-gati. L’eliminazione dal rene è rapida e completa. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Le prove tossicologiche su diverse specie ani-mali, per diverse vie di somministrazione, hanno dimostrato che ibuprofene è ben tollerato (la DL 50 nel topo albino è di 800 mg/kgper os; mentre nel ratto, sempre per os, è di 1600 mg/kg); inoltre non è teratogeno. Va però notato che la somministrazione di FANSa ratte gravide può determinare restrizione del dotto arterioso fetale. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli ecci-pienti Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto arancia Polisorbato 80, glicerina, sciroppo di maltitolo, saccarina sodi-ca, acido citrico, sodio citrato, gomma di xanthan, sodio cloruro, aroma arancia, bromuro di domifene, acqua depurata. NureflexBambini 100mg/5ml sospensione orale gusto fragola Polisorbato 80, glicerina, sciroppo di maltitolo, saccarina sodica, acido citri-co, sodio citrato, gomma di xanthan, sodio cloruro, aroma fragola, bromuro di domifene, acqua depurata. 6.2 Incompatibilità Nonpertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni. Periodo di validità dopo la prima apertura: 6 mesi. 6.4 Speciali precauzioni per la con-servazione Nessuna particolare. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gustoarancia Flacone color ambra in polietilene tereftalato (PET) con tappo e sottotappo in polietilene con chiusura a prova di bambino.Siringa dosatrice con corpo in polipropilene e stantuffo in polietilene. Nureflex Bambini 100mg/5ml sospensione orale gusto frago-la Flacone color ambra in polietilene tereftalato (PET) con tappo e sottotappo in polietilene con chiusura a prova di bambino. Siringadosatrice con corpo in polipropilene e stantuffo in polietilene o cucchiaino dosatore in polipropilene. 6.6 Istruzioni per l’impiegoe la manipolazione Nessuna particolare. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO ReckittBenckiser Healthcare International Ltd – 103-105 Bath Road, Slough, Berkshire, SL1 3UH (UK) Rappresentante per l’Italia: ReckittBenckiser Healthcare (Italia) S.p.A. – via Lampedusa 11/a – 20141 Milano 8 NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIO-NE IN COMMERCIO NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto arancia, flacone da 100 ml con siringa per somministrazio-ne orale: A.I.C. n. 034102018 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto arancia, flacone da 150 ml con siringa per som-ministrazione orale: A.I.C. n. 034102020 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto fragola, flacone da 100 ml con sirin-ga per somministrazione orale: A.I.C. n. 034102259 • NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto frago-la, flacone da 100 ml con cucchiaio dosatore: A.I.C. n. 034102246 • NUREFLEX Bambini 100mg/5mlsosp.orale gusto fragola, flacone da 150 ml con siringa per somministrazione orale: A.I.C. n. 034102261 •NUREFLEX Bambini 100mg/5ml sosp.orale gusto fragola, flacone da 150 ml con cucchiaio dosatore: A.I.C. n.034102273 9 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Agosto 2000 10 DATA DI REVISIONE DEL TESTO Ottobre 2007PP 7,14 € - Farmaco di Classe C - RR

ETÀ PESO Kg POSOLOGIA DOSE DOSE GIORNALIERAmg/kg (media) mg/kg/giorno (media)

3 mesi-6 mesi 5,6–7,7 2,5ml 3 volte al dì (150mg) 8,9–6,5 (7,7) 26,7–19,5 (23,1) 6 mesi-12 mesi 7,8–10 2,5ml 3 volte al dì (150mg) 6,4–5,0 (5,7) 19,2–15,0 (17,1) 1 anno-3 anni 11–15 5ml 3 volte al dì (300mg) 9,1–6,7 (7,9) 27,3–20,1 (23,7)4 anni-6 anni 16–20 7,5ml 3 volte al dì (450mg) 9,4–7,5 (8,5) 28,2–22,5 (25,4) 7 anni-9 anni 21–28 10ml 3 volte al dì (600mg) 9,5–7,1 (8,3) 28,5–21,3 (24,9) 10 anni-12 anni 29–40 15ml 3 volte al dì (900mg) 10,3–7,5 (8,9) 30,9–22,5 (26,7)

In uno studio in doppio cieco su 84.192 bambini,la sicurezza di impiegodell’ibuprofene è risultata paragonabile a quella del paracetamolo.Boston University Fever Study - USA(1)

1. Lesko S. M. et al. JAMA, 273: 929-933, 1995

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Antipiretico, analgesico, antinfiammatorio, sicuro per l’eccellente profilo di tollerabilità.

Già a partire

dai 3 mesi

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riflessioni universo pediatria - n°4 dicembre 2008

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