ricerca clinica a misura di anziano paolo rizzini vice presidente fondazione smith kline, milano...
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Ricerca Clinica a misura di Anziano
Paolo RizziniVice Presidente Fondazione Smith Kline, Milano
Roma, 3 marzo 2005
Bollettino d’informazione sui farmaciMin. della Salute. n. 5-6 2004
N.
(mig
liai
a)
Proiezione del n. di persone > 60 anni con malattie croniche in Gran Bretagna dal 1996 al 2066
65-69 70-74 75-79 80-84 Totale
Angina Pectoris 6,1 8,3 8,0 7,6 7,3
Infarto del Miocardio 5,9 8,7 8,2 7,4 7,3
Aritmia 18,4 22,1 26,5 26,7 22,4
Ipertensione Arteriosa 60,0 67,4 66,6 64,7 64,0
Scompenso Cardiaco 3,7 6,5 7,7 11,8 6,5
Diabete 11,7 15,5 14,1 11,9 13,2
- Tipo I 0,3 0,3 0,2 0,3 0,3
- Tipo II 10,9 15,1 13,4 11,4 12,6
Ridotta Tolleranza ai Carboidrati 5,9 6,9 4,1 5,1 5,6
Osteoartrosi 61,7 59,8 61,1 60,2 60,9
Broncopneumopatia Cronica 19,1 19,9 24,0 22,5 20,9
Arteriopatia Periferica 4,8 7,0 7,9 8,7 6,5
Prevalenza percentuale delle patologie internistiche indagate nell’anziano in Italia, per classe d'età (Studio ILSA)
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18-44 45-64 > 65 18-44 45-64 > 65
anni
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qualsiasi uso > 5 farmaci
maschi femmine
Utilizzo di farmaci da prescrizione nella popolazione di diverse età negli USA
(Kaufman DW, JAMA 2002)
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18-44 45-64 > 65 18-44 45-64 > 65
anni
%
qualsiasi uso > 5 farmaci > 10 farmaci
maschi femmine
Utilizzo di qualsiasi farmaco (prescrizione e OTC) nella popolazione di diverse età negli USA
(Kaufman DW, JAMA 2002)
Malattia Farmaci Percentuale di non prescrizione
Scompenso Cardiaco ACE inibitori 62,2
Infarto miocardico Aspirina 60,5
Beta bloccanti 76,2
Qualsiasi anticoagulante o antipiastrinico
37,5
Altri antipiastrinici 93,8
Warfarin 87,6
Osteoporosi Qualsiasi farmaco 51,1
Estrogeni 91,1
Calcio 61
Vitamina D 94
Bifosfonati 93
Calcitonina 85,7
Prevalenza di sottoprescrizione in anziani non autosufficenti con diagnosi accertata (Sloane P, J Am Geriatr 2002)
•Specifico su anziani (>75 aa) 3%
•Esclude anziani in maniera giustificabile 8%
•Esclude anziani in maniera non giustificabile 35%
•Non specifica i limiti di età 54%
Percentuale di articoli originali su studi clinici (tot. 1012) pubblicati in tutti i numeri di BMJ, Gut, Lancet, Thorax in 12
mesi riportanti dati ottenuti su pazienti anziani
Tra il gennaio 1966 ed il luglio 1996 sono stati pubblicati solamente 50 studi clinici specificamente disegnati per il paziente anziano, soprattutto nell’ipertensione (13), neuropsichiatria (11) e patologie cardiologiche (7)
Ricerca di Base Ricerca Clinica Fasi I, II e III
Pratica Clinica
Ricerca di sviluppo di un farmaco
Trasferimento dal laboratorio al
letto del malato
Trasferimento nella pratica
clinica
0
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35
40
1966-70 1971-80 1981-1990 1991-95 1996-2000
%
% tutti i paz. anziani con IM % paz. anziani arruolati in RCT su IM
Proporzione di pazienti anziani (>75 anni) arruolati in studi clinici controllati (RCT) su terapie dell’infarto
del miocardio (IM), rispetto alla proporzione di anziani con IM nella popolazione generale (Lee PY, JAMA 2001)
0102030405060708090
%
% tutti i paz. anziani con cancro % paz. anziani arruolati in RCT
Proporzione di pazienti anziani (>65 aa) arruolati in studi clinici controllati su terapie di diversi tipi di cancro, rispetto alla proporzione di anziani con la
stessa patologia nella popolazione generale(Hutchins LF, NEJM 1999)
• Gli anziani sono un gruppo eterogeneo: soggetti con età inferiore a 70 anni hanno caratteristiche fisiologiche e psico-sociali spesso diverse da pazienti con più di 80 anni.
• La comorbidità e la politerapia predispongono ad eventi avversi e portano a scarsa adesione con le metodologie richieste dallo studio, e ad un potenziale confondimento nei risultati dello stesso.
• Il problema della scarsa aderenza alla terapia: mancanza di autosufficienza, problemi di vista, di memoria, e di movimento.
• Molte delle malattie tipiche dell’anziano sono di difficile inquadramento diagnostico (Alzheimer, Parkinson, recupero funzionale post-ictus, ecc).
• Gli studi clinici comparativi nell’anziano pongono particolari problemi quando il confronto sia costituito dal placebo, come spesso richiesto dalle autorità regolatorie.
• Scarsa accettazione degli anziani a partecipare agli studi clinici.
Cause di scarsa presenza di anziani nella casisitica degli studi clinici
Bambini 97 %
21-65 anni 75 %
Più di 65 anni Meno del 60 %
Partecipazione a studi clinici (Zimmer AW, Ann Intern Med 1985)
• creazione di collegamenti tra strutture di ricerca clinica ed accademica e istituti di cura ed assistenza per anziani • realizzazione di grandi trial che possano includere una popolazione più eterogenea con comorbidità multiple e differenze nella progressione delle patologie, e che permetta poi delle valutazione di sottogruppi
• coinvolgimento delle famiglie o di volontari nella spiegazione del consenso informato
• facilitazione nei trasporti o visite cliniche effettuate quando possibile a domicilio
• stampa di moduli di consenso informato a caratteri grandi
Suggerimenti su come favorire la partecipazione della popolazione geriatrica agli studi sperimentali
Linee Guida regolatorie generali del Committe for Proprietary Medicinal Products (CPMP) e dell’International
Conference on Harmonization (ICH) rilevanti per lo sviluppo di farmaci nella popolazione anziana
1. CPMP Guidance on Pharmacokinetic Studies in man2. ICH Note for Guidance on Dose Response Information to Support
Drug registration3. CPMP Note for Guidance on the Investigations of Drug Interations4. ICH Note for Guidance on Studies in Support of Special Population:
Geriatrics5. ICH Note for Guidance on Studies in Support of Special Population:
Pharmacokinetics in renally or hepatic impaired patients6. CPMP Note for Guidance on the Evaluation of the Pharmacokinetics
of Medicinal Products in Patient with impaired Renal Function7. CPMP Note for Guidance on the Evaluation of the Pharmacokinetics
of Medicinal Products in Patient with impaired Hepatic Function8. Statistical Principles for Clinical Trials, CPMP/ICH/363/96
Fattori Giovani Adulti
Anziani
Epatopatia/CYP3A4 + ++
Genetica/CYP2Ds + +
Genetica/CYP2C9/19 + +
Nefropatia + +++
Cardiopatia - ++
Politerapia + ++++
Prevalenza differenziale in adulti ed anziani di vari fattori che influenzano la farmacocinetica
Età (anni)
% G
lom
eru
li s
cle
roti
ci
maschifemmine
Relazione tra età e glomerulosclerosi nell’uomo(Neugarten et al. Am. J. Kidney Dis. 1999)
Alterazione risposte farmacodinamiche nell’anziano
Recettore Tessuto Densità e/o sensibilità Recettoriale
Muscarinico Cervello Diminuita
Ormone Paratiroideo Rene Diminuita
Beta adrenergico Cuore Lieve riduzione
Alfa1 adrenergico Fegato Diminuita
Dopamina D1 Cervello Diminuita
Dopamina D2 Cervello Aumentata
Serotonina 5HT1D e 5HT2 Cervello Diminuita
Cervello Diminuita
Opioidi Cervello Diminuita
Predittori Independenti di ricovero ospedaliero per Evento Avverso da farmaci (Onder G, JAGS 2002)
Fattore predittore
Qualsiasi Evento Avverso (n = 964)
Evento Avverso Grave (n = 187)
Odds Ratio (95% C I)
65-79 1.05 (0.90 1.23) 1.50 (1.01 2.23)
80 0.91 (0.76 1.09) 1.53 (1.00 2.33)
Femmina 1.30 (1.10 1.54) 1.35 (0.91 2.00)
Fumatore 0.96 (0.81 1.14) 1.32 (0.90 1.95)
Indice di Comorbidità (aumento di 1 punto) 0.99 (0.95 1.03) 1.12 (1.05 1.20)
Numero di farmaci assunti (aumento di 1farm.) 1.24 (1.20 1.27) 1.18 (1.11 1.25)
Età (anni)
Ris
ch
io R
elat
ivo
(95
% I
C)
Effetto dell’età sul rischio relativo di emorragia gastrointestinale e perforazione
(Hernandez Diaz e Rodriguez, Arch Intern Med, 2000)
Problematiche legate alla scelta e valutazione degli end-point degli studi per l’anziano
• Livello funzionale ed indipendenza sempre più importanti rispetto alla mortalità
• Qualità di vita
• Validazione questionari e scale di valutazione nelle diverse età geriatriche
• Valutazione dell’efficacia epidemiologica di un intervento sanitario: verifica di indicatori di esito (utilizzo di data base clinici)
Ricerca di Base Ricerca Clinica Fasi I, II e III
Pratica Clinica
Ricerca traslazionale e di esito
Trasferimento dal laboratorio al
letto del malato
Trasferimento nella pratica
clinica
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PF RP BP GH VT SF RE MH
18 - 24 55 - 64 65 - 74 > 74
Dati normativi italiani della versione italiana del questionario SF 36 per la valutazione della Qualità di Vita
LegendaPF= Stato funzionale; RP = Limitazioni del ruolo dovute allo stato fisico; BP = Dolore corporeo; GH = Percezione generale dello stato di salute; VT = Vitalità; SF = Funzione sociale; RE = Limitazioni del ruolo dovute allo stato emotivo; MH = Salute mentale
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PF RP BP GH VT SF RE MH
norma 65 - 74 aa norma > 74 aa BPCO 65- 74 aa BPCO > 74 aa
Impatto della BPCO sulla Qualità della Vita in Italia in diverse età misurato con il questionario SF 36
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80
PF RP BP GH VT SF RE MH
norma 65 - 74 aa norma > 74 aa ulcera peptica 65 - 74 aa ulcera peptica > 74 aa
Impatto dell’ulcera peptica sulla Qualità della Vita in Italia in diverse età misurato con il questionario SF 36
0 2 4 6 8 10
AIDS
Antinfettivi
Antitumorali
Cardiovascolare
SNC
Sist. Osteoarticolare
anni
Speriment. Clinica Approvazione
Durata media dei periodi di sperimentazione clinica e di approvazione di nuove molecole da parte della
FDA, per classe terapeutica (1995-2000)
Fasi di sviluppo clinico
Anti-infettivi Cardiovascol. Neurologici
Fase I 30% 26% 20%
Fase II 39% 31% 23%
Fase III 77% 72% 51%
Probabilità di successo (introduzione in commercio) nelle diverse fasi di sviluppo clinico per molecole di
diverse categorie terapeutiche
FDA: inclusione di una sezione “Uso geriatrico” nelle specialità medicinali, obbligando ad inserire informazioni riguardanti l’uso specifico nell’anziano (Federal Register 27/8/97 – 62FR45313), integrata nel 2001 dalla “Guidance for Industry on the content and format of geriatric labeling”, non ha portato grandi benefici in questo senso, perché si limita a indicare come fornire informazioni sui farmaci ad uso geriatrico ma non obbliga a svolgere necessariamente studi supplementari nell’anziano.
Proposta: applicazione anche in geriatria dell’equivalente della “Pediatric Rule” applicata negli Stati Uniti per i farmaci di uso pediatrico dal 1997, ipotizzando pertanto analogamente una estensione dell’esclusiva di mercato (sei mesi per la pediatria) per i farmaci ad utilizzo geriatrico che abbiano fatto uno specifico sviluppo in questa popolazione.
Aspetti regolatori per incentivare lo studio dei farmaci nell’anziano: verso una “Geriatric Rule”?