Uso clnico de los aceites ozonizados y su amplio espectro de aplicaciones a nivel mundial

Qu es el aceite ozonizado?

Se denominan aceites ozonizados aquellos productos derivados de la oxidacin lipdica, producto de la reaccin del ozono con los cidos grasos y otros sustratos contenidos en los aceites vegetales. Estos compuestos poseen actividad germicida, inmuno-estimulate y reparadora de tejidos, razn por lo cual estn siendo aplicados hoy en da como una nueva estrategia para el tratamiento de infecciones y distintas patologas[1-4].

Cmo se genera el producto?

El ozono tiene un tiempo de vida muy corto y a temperatura ambiente regresa a su estado de oxgeno en menos de un minuto; esto limita su uso. Aqu es donde se incorpora el aceite vegetal, que al ser mezclado con el ozono modifica su estructura qumica y permite el almacenamiento del ozono de una manera estable y activa por varios aos[1-4].

Mediante estas reacciones qumicas ozono/aceite vegetal se puede lograr la sensible funcionalizacin del sustrato en los enlaces ms lbiles, produciendo activos farmacolgicos de alto valor agregado sin cambios en el resto de la molcula. Los compuestos que se forman al ozonizar el aceite son: oznidos, perxidos y aldehdos; los tres son sustancias con comprobadas propiedades germicidas[1-6]. Las propiedades fsicas del aceite le permiten penetrar en sitios donde otros antibiticos acuosos no llegan, como es el caso de la alveolitis en los conductos radiculares de los dientes[1-6].

Aplicaciones

Desde el ao 1859 se ha descrito el uso de aceites de girasol, coco e hgado de bacalao en pacientes con diferentes afecciones, principalmente tuberculosis. Los aceites se preparaban enriquecindolos con oxgeno y exponindolos a las radiaciones UV del sol[7].

Actualmente, la aplicacin del aceite vegetal ozonizado se ha extendido rpidamente, al igual que sus sub-

productos los cuales resultan ser compuestos novedosos, apropiados para el tratamiento tpico de varias enfermedades tales como: infecciones en la piel, micosis en uas, pie diabtico, parasitosis, papilomatosis, lesiones traumticas, heridas infectadas, lceras, escaras, lesiones herpticas, infecciones por hongos, picaduras de insectos, dermatitis, pieles en fase inflamatoria por dermatitis atpica, prurito interdigital, psoriasis, infecciones y alteraciones vaginales, quemaduras, y procesos infecciosos estomatolgicos, entre otros[7-25].

Frecuentemente, muchas de estas patologas escapan al control de los antibiticos convencionales; por ejemplo, en la regeneracin de la piel por heridas, quemaduras, lceras cutneas y bucales. En este escenario, inciden factores como la resistencia microbiana y elementos sociales que se pueden atender fcilmente con el tratamiento posolgico adecuado. A este respecto, los aceites ozonizados resultan ser alternativas eficientes, de bajo costo, y de amplia disponibilidad, que pueden producirse a corto plazo.

Estos productos, incluso han sido utilizados en el tratamiento de radio-dermatitis secundaria a la radioterapia del cncer como terapia complementaria. Adems de su ventaja econmica, los oznidos pasan satisfactoriamente las pruebas pre-clnicas de irritabilidad drmica y oftlmica, estudios de toxicidad aguda y sub-crnica, ensayos de mutagenicidad y teratogenicidad los cuales garantizan su inocuidad[7-25]. Adicionalmente, ellos tienen otras propiedades que le confieren un alto grado de importancia en cuanto a: estabilidad, largos perodos de caducidad, tolerancia, baja tensin superficial, es soluble en grasas y no reseca, por lo que impide la formacin de costras y fisuras[7,22].

Por qu la bsqueda de ozono concentrado en un aceite?

La respuesta es simple, muchos de los medicamentos que antes resultaban ser eficientes, han dejado de dar los resultados esperados. En algunos casos las dosis tienen que ser aumentada y en otros, los efectos colaterales son realmente perjudiciales.

Distribucin por suscripcinISBN: PPI201402DC4571 WWW.BOTICA.COM.VE ISSN: 2443-4388

Edicin nmero 35 / Ao 2015

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Es importante mencionar que a nivel mundial, se est imponiendo el uso del ozono con fines teraputicos y de manera sostenida, sin dejar a un lado el apoyo de mdicos especialistas; a esto se le denomina TERAPIA DE OZONO-OXGENO[3, 7, 22, 25]. De modo tal, que hoy en da existen organizaciones comerciales que promueven este tipo de terapia, donde su principal accionar est relacionado con la produccin de cremas y ungentos de uso tpico, para el tratamiento de enfermedades de la piel ocasionadas por hongos y bacterias de alta resistencia a los tratamientos convencionales. Igualmente, en el uso domstico, la fabricacin de jabones para uso teraputico a partir de la saponificacin de los oznidos sintetizados. Por otra parte, existen numerosos frmacos o cosmticos en el mercado que utilizan como principio activo los aceites ozonizados. Por ejemplo: Oxaktiv (Pharmoxid Arznei GmbH & KG, Alemania), OleoForte (NaturOzone, Espaa), Ozonia 10 (Innovares, Italia),

OzoneBella (Econika, Rusia), (OleoSan, Medinat srl., Italia), Oxizon (Ozon Yagi Kremi, Turkia), Bi-ono (Enterprise Pharma srl. Italia) y Oleozon en Cuba[22].

Todos los aceites vegetales son tiles en la preparacin de los aceites ozonizados?

Antes de responder a este cuestionamiento, podramos hacer la siguiente pregunta: de dnde proceden los aceites vegetales. Ellos vienen a ser un producto alimenticio de reserva y necesario para que las clulas vegetales puedan iniciar el proceso de germinacin de las semillas en el interior de algunos frutos (Figura 1). Adems, los aceites vegetales estn constituidos, principalmente, por triglicridos y dependiendo de su origen o naturaleza, su composicin en cidos grasos saturados e insaturados puede variar (Tabla 2)[26]. Dicho esto, la respuesta a la interrogante corresponde a que todo aceite vegetal en

Tabla 1. Resumen de las aplicaciones de los aceites ozonizados en diferentes patologas

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principio puede ser ozonizado. No obstante, la reaccin del ozono con los aceites vegetales ocurre a travs de los dobles enlaces de los cidos grasos insaturados (Figura 2), a mayor cantidad de instauraciones, existirn tambin ms sitios disponibles en la molcula, que puedan reaccionar con el ozono y la actividad del producto final podr ser incrementada.

Figura 1. Aquenio (fruto) de girasol visto en un corte transversal mostrando sus constituyentes principales: pericarpio o cascara y semilla (modificado de Melgarejo M.).

Uno de los aceites que ha dado los mejores resultados, en cuanto a su actividad antimicrobiana, es aquel proveniente de las semillas de girasol[3,19]. Esto se atribuye, particularmente, a la cantidad de grasas poli-insaturadas que este contiene.

Tabla 2. Composicin de algunos aceites vegetales (modificado de[26])

Cules son las ventajas que ofrecen?

Es 100 % orgnico. No requiere aditivos como estabilizantes, preservativos y colorantes. En aplicacin tpica se activa con la temperatura del cuerpo liberando oxgeno hacia la piel. El proceso de liberacin puede durar hasta doce horas o ms (liberacin prolongada). Es seguro y no es txico Es uno de los productos ms avanzados y probados que hay en el mercado. Las primeras patentes existen desde hace 40 aos. Es tan estable que puede durar indefinidamente s se mantiene refrigerado. Posee efectos similares o superiores a los antibiticos tradicionales. Un amplio espectro antimicrobiano Un bajo ndice de eventos adversos Facilita la disminucin de costos respecto a los tratamientos convencionales

En qu pases se aplican terapias con aceite ozonizado?

La aplicacin del aceite ozonizado se ha extendido a pases como Cuba, Canad, Estados Unidos, Alemania, Italia, Espaa, Singapur, Japn, Inglaterra y Rusia, entre otros; en donde podemos encontrar registros clnicos que datan desde hace ms de veinte aos. El aceite ozonizado es considerado por muchos mdicos en el mundo como una alternativa de gran vala, sobre todo en pases en vas de desarrollo, porque no slo sustituyen a un gran nmero de medicamentos, sino que su bajo costo, en comparacin a las terapias convencionales, lo hacen bastante atractivo.

Qu tipo de productos se comercializan empleando como base los activos de aceite ozonizado?

Los productos que estn siendo comercializados a nivel mundial en distintas presentaciones; tales como: extractos, cremas, ungentos, vulos, cpsulas blandas, entre otras. Tambin, los aceites ozonizados han abarcado el mercado cosmtico en la elaboracin de jabones antibacteriales, desodorantes (no requieren hidrxido de aluminio), pastas dentales, cremas antienvejecimiento, formulacin de cremas hidratantes, entre otros.

Actualmente, en el mercado existen una gran variedad de productos cosmticos que emplean estos activos para combatir el acn, puesto que sus componentes actan directamente contra la bacteria propionibacterium acns.

El principal problema que presentan los aceites ozonizados para su aplicacin universal como un tipo de terapia, concierne al bajo rendimiento en la sntesis de los oznidos utilizando generadores de ozono y al alto consumo de energa para mantener los ozonizadores funcionando. Esto trae como consecuencia un aumento en el precio de comercializacin de las citadas cremas y ungentos y, por lo tanto, su selectivo uso en personas que puedan adquirirlas. Sin embargo, aun as siguen siendo atractivos con respecto al costo de los tratamientos convencionales.

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Pie diabtico: un caso especial para la aplicacin de los aceites ozonizados

El pie diabtico se define como la alteracin de base neuroptica, inducida por la hiperglucemia, en la que se produce la lesin y/o ulceracin del pie. Frecuentemente es mencionado que la presencia de una hiperglucemia mantenida (superior a 130mg) durante un perodo superior a los 10 aos condiciona el desarrollo posterior del pie diabtico[28].

La infeccin del pie diabtico es una complicacin grave que conlleva a la necesidad de amputacin hasta el 25-50% de los casos. Los repetidos microtraumas y la presin ejercida sobre reas de apoyo y/o roce del pie, facilitan la aparicin fisuras y lceras en la epidermis favoreciendo la infeccin por bacterias, cuya flora suele ser polimicrobiana[28].

Actualmente, la combinacin de las terapias con oxgeno-ozono y las aplicaciones locales, ya sean limpiezas con agua ozonizada, la aplicacin de los aceites ozonizados, la inyeccin de ozono subcutnea perilesional, y el uso de las terapias con bolsas o campana de cristal sobre el pie diabtico, han provocado una revolucin en el tratamiento actual de esta enfermedad[28].

Particularmente, los efectos de la ozonoterapia tpica sobre el pie diabtico ha demostrado gran eficiencia ayudando a disminuir el riesgo de ulceraciones de este tipo. El aceite ozonizado tiene la propiedad de penetrar a profundidad en la piel, generando una barrera

germicida que elimina hongos y microorganismos extraos, mantenindola sana y bien hidratada.

Produccin de aceites ozonizados en Venezuela

Desde hace ms de 40 aos, a nivel mundial se han realizado estudios fundamentales respecto a la composicin qumica, mecanismo de accin y efectos biolgicos de los aceites los vegetales tratados mediante ozonlisis.

La elaboracin de productos germicidas y dermatolgicos de amplio espectro, los cuales constituyen un recurso de alto valor en el campo de la medicina y en el desarrollo de la industria farmacutica y cosmetolgica. En este sentido, Venezuela es un pas con una gran fuente de riquezas naturales, y son muchos los aceites de extractos de plantas que no han sido explorados por las terapias de ozono con fines teraputicos. Entonces, he aqu un camino amplio por descubrir, el cual tiene mucho que ofrecer en el campo de la investigacin cientfica aplicada.

Por todas estas razones, en el Laboratorio de Plasma Qumica y Nanomateriales, adscrito al Centro de Qumica del Instituto Venezolano de Investigaciones Cientficas se realiza, actualmente, la sntesis de estos oznidos y el desarrollo de nuevos productos, donde se ha encontrado rutas alternativas para su elaboracin, de forma ms rpida, con mejores rendimientos y aplicaciones industriales/farmacuticas que permitan su utilizacin en nuestros centros de salud a nivel nacional

cidos grasos

SATURADOS INSATURADOS

CO

OH

CIDO PALMTICOCIDO ESTERICOCIDO LURICO

MONOINSATURADOS POLIINSATURADOS

CO

OH

OMEGA 9 OMEGA 6OMEGA 3

C OHO

Figura 2. Esquema de los cidos grasos encontrados comnmente en los aceites vegetales

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Referencias

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ngela B. SifontesMarcos RoperoEdward E. vila

Hctor L. Villalobos-DunoLaboratorio de Plasma Qumica y Nanomateriales. Centro de Qumica; Laboratorio de Sntesis y Caracterizacin de Nuevos Materiales. Centro de Qumica; Laboratorio de Micologa. Centro de Microbiologa y Biologa Celular. Instituto Venezolano de Investigaciones Cientficas IVIC.

asifonte@ivic.gob.ve

Autores

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La sepsis puede ser una complicacin peligrosa en casi todo tipo de infeccin, incluso en la influenza, la neumona y la intoxicacin alimentaria, as como en las infecciones de las vas urinarias o en las infecciones del torrente sanguneo a consecuencia de una herida y en las infecciones abdo-minales. El Dr. Steve Peters, neumlogo e intensivista de Mayo Clinic y autor experto de una reciente visin general sobre la sepsis publicada en la revista mdica Mayo Clinic Proceedings, explica el sndrome de la sepsis, sus factores de riesgo, la diferencia entre sepsis grave y choque sptico, as como el tratamiento normal de la sepsis. En qu consiste la sepsis?

La sepsis se presenta cuando las sustancias qumicas libe-radas en el torrente sanguneo para combatir una infec-cin desencadenan una respuesta inflamatoria en todo el cuerpo. Esa inflamacin puede desencadenar un aluvin de cambios capaz de daar varios sistemas orgnicos y provocar su fallo. Muchas infecciones pueden ocasionar eso, dice el Dr. Peters. Es ms comn con las infecciones bacterianas, pero la sepsis tambin puede producirse por otro tipo de microbios. Cules son los sntomas a los que se debe prestar atencin?

Entre los signos estn: fiebre alta, incapacidad de man-tener lquidos en el cuerpo, taquicardia, respiracin ace-lerada y superficial, letargo y confusin. El Dr. Peters recomienda que ante la sospecha de sepsis, se busque atencin mdica de inmediato porque la intervencin r-pida es fundamental. Por ejemplo, cuando uno siente un poco de congestin nasal y dolores por todo el cuerpo, igual que si fuese una gripe o una enfermedad de las vas respiratorias superio-res que tantas veces anteriores se ha presentado, o tiene un fiebre baja de 37,2 o 37,7 grados Celsius (99 o 100 grados Fahrenheit), pero por lo dems puede seguir con su vida y beber lquidos, no es preciso acudir al departamento de emergencia. Sin embargo, cuando una persona no puede retener lquidos, est ms somnolienta y letrgica, quiere permanecer recostada todo el da y empieza a lucir enfer-ma o muestra confusin, entonces esa persona debe acudir al mdico sin duda alguna, explica el mdico.

Cmo se trata la sepsis?

El primer paso es el diagnstico, que se realiza mediante cultivos de sangre y otras partes relevantes del cuerpo. Se administran lquidos por va intravenosa y, por lo gene-ral, se empieza con antibiticos de inmediato. Lo ms importante posiblemente sea mantener los lqui-dos, porque es probable que el dao producido por la sepsis empiece con la prdida de lquidos, comenta el Dr. Peters.

Cuando la sepsis es grave (con taquicardia, respiracin acelerada y falta de aire) y la administracin inicial de lquidos no incita pronto la recuperacin, por lo general hay que hospitalizar al paciente. Cul es la diferencia entre sepsis, sepsis grave y cho-que sptico?

Sepsis se refiere a los signos de inflamacin que se presen-tan ante una supuesta infeccin, seala el Dr. Peters. Sepsis grave significa que la persona tiene sepsis y adems presenta signos de dao orgnico, que puede ser de lesin pulmonar, alteracin de la funcin renal o alteracin de la funcin heptica, explica el Dr. Peters. Choque sptico significa que la persona presenta todo lo correspondiente a la sepsis grave y que despus de administrarle lquidos, la presin arterial y la excreta de orina todava son malas y tiene problemas respiratorios, adems de continuar presentando signos de sepsis.

El choque sptico puede ser mortal. En los pacientes hospitalizados, la vinculacin entre choque sptico y riesgo de muerte es de 20 a 30 por ciento, acota el Dr. Peters. La sepsis es tan inquietante en las unidades de cuidados intensivos de los hospitales que Mayo Clinic desarroll un olfateador de sepsis para lograr detec-tarla en los pacientes y ver quin corre ms riesgo. Las ltimas mejoras al olfateador aparecen en un nuevo ar-tculo de Mayo Clinic Proceedings.

Quin corre riesgo?

Todos corremos riesgo de desarrollar sepsis. No obstante, aquellos que reciben quimioterapia u otros frmacos de inmunosupresin corren ms riesgo, igual que las personas mayores y quienes tienen heridas abiertas que pueden derivar en una infeccin. Por lo general, a los pacientes con inmunosupresin se les administra antibiticos de manera preventiva.

Qu se puede hacer para evitar la sepsis cuando uno contrae gripe u otra enfermedad?

Es importante tomarse la temperatura porque eso per-mite evaluar bien la posible gravedad del asunto, indi-ca el Dr. Peters. Lo ms importante posiblemente sea continuar tomando lquidos. Se debe tambin vigilar los signos y sntomas, adems de buscar urgentemente atencin mdica ante la sospecha de sepsis

Influenza y sepsisExperto de Mayo describe seales de advertencia

de sepsis grave y choque sptico

Informacin

Clnica Mayo Jacksonville, Florida, USA

intl.mcj@mayo.edu

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Intoxicacin por plomoNormas prcticas para su reconocimiento, estatificacin y tratamiento

Introduccin

El plomo es un metal pesado de densidad relativa o gravedad especfica 11,4 a 16 C, de color plateado con tono azulado, que se empaa para adquirir un color gris mate. Es flexible, inelstico y se funde con facilidad. Su fusin se produce a 327,4 C y hierve a 1725 C. Las valencias qumicas normales son 2 y 4. Es relativamente resistente al ataque del cido sulfrico y del cido clorhdrico, aunque se disuelve con lentitud en cido ntrico y ante la presencia de bases nitrogenadas. El plomo es anftero, ya que forma sales de plomo de los cidos, as como sales metlicas del cido plmbico. Tiene la capacidad de formar muchas sales, xidos y compuestos organometlicos1.

Se puede constatar su utilizacin a lo largo de la historia humanidad documentada desde el imperio romano en las artes y metalurgia, pero es en es el siglo XVIII, con el advenimiento de la era industrial, cuando sus interacciones con la fisiologa humana fueron, y aun son, motivo de estudio para las ciencias de la salud y otras disciplinas cientficas, que han buscado entender su impacto en la salud de las personas y las poblaciones.

El plomo puede ser ubicado en las actividades industriales como el procesamiento de hidrocarburos (gasolina), actividades de minera, produccin de bateras para carros, uso y produccin de cables elctricos, pinturas, fabricacin de tuberas que estarn a la intemperie, fabricacin de cristales y muchas otras. Es de vital importancia para el mdico clnico preguntar a sus pacientes si laboran o viven en las adyacencias de fbricas de estos rubros.

Fisiologa del plomo

Su va de ingreso al organismo puede ser, en primer lugar, a travs de la ingesta y la inhalacin o la piel. Es importante destacar que su absorcin depender mucho del estado nutricional la paciente y edad del paciente. En pacientes peditricos su absorcin es del 30 al 50% en cambio en adultos, 10%2. Dependiendo del peso y hbitos dietticos del paciente, este se absorber con mayor rapidez en los estados dficit nutricional, una vez ingerido pasa por va digestiva al torrente sanguneo.

Luego de su absorcin, el plomo se distribuye en compartimentos. En primer lugar circula en sangre

unido a los glbulos rojos, el 95% del plomo est unido al eritrocito, luego se distribuye a los tejidos blandos como hgado, riones, mdula sea y sistema nervioso central que son los rganos blanco de toxicidad. Luego de 1 a 2 meses el plomo difunde a los huesos donde es inerte y no txico3. El metal puede movilizarse del hueso en situaciones como inmovilidad, embarazo, hipertiroidismo, medicaciones y edad avanzada4. Su alcance y movilidad otorgada por la sangre le permitir llegar a todos los rganos y tejidos del cuerpo: cerebro, nervios, hueso, riones e incluso pasar al trinomio madreplacentahijo.

Fisiologa del plomo en el hueso

El depsito y la remocin del plomo en hueso sigue exactamente la activa fisiologa del calcio que est sometida a los efectos de factores generales, tales como la nutricin y el ejercicio, y de factores especficos como las influencias hormonales y metablicas esquematizadas en la Grfico 1.

Entre los elementos que modifican la fisiologa del plomo estn los factores de crecimiento, las protenas derivadas del hueso y otras seales fisiolgicas como el 1,25-dihidroxicalciferol, los estrgenos, la hormona paratiroidea, la calcitonina, la hormona del crecimiento, la prolactina, la tirotropina y nutrimentos como el calcio, el zinc y el fsforo5.

En la revisin de este tema pudimos encontrar que el lugar de mayor concentracin del plomo es el hueso, en su seccin trabecular y cortical, aunque diferentes ensayos clnicos difieren de cul de estos dos sitios es el de mayor depsito de plomo, queda claro que el hueso como estructura es el principal sitio donde este se depositaria sirviendo posteriormente como fuente de aporte endgeno despus de haberse retirado del lugar de contaminacin. El mdico clnico debe tener esta informacin presente al tratar a un paciente, sabiendo que puede tener niveles elevados aun despus de haberse retirado del sitio de exposicin o contaminacin6.

Las clulas seas tambin pueden sufrir los embates del plomo, este elemento puede intervenir de manera desfavorable en muchas de las funciones normales de desarrollo seo, crecimiento y normo funcin del componente histolgico, compitiendo directamente con los cristales de hidroxiapatita y la formacin de colgeno7.

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Adems de lo anteriormente expuesto se ha establecido que la absorcin de plomo compite con la del calcio en las clulas de sistemas seos en formacin y que puede causar defectos en su formacin intrauterina e incluso en el periodo post natal8.

El crecimiento posnatal tambin parece ser sensible a niveles sanguneos de plomo considerados como bajos (10 g/dl o menos). En un anlisis detallado de la Segunda Encuesta Nacional de Salud y Nutricin (NHANES II, por sus siglas en ingls) en EUA que hicieron Schwartz y colaboradores9 se encontr una relacin inversa entre niveles sanguneos de plomo, por un lado, y la talla y la circunferencia torcica, por otro, en nios menores de siete aos: cada incremento de 10 g/dl de plomo en sangre se asoci con 2 cm de disminucin en la talla.

En la consulta prenatal y postnatal esta informacin debe tenerse en cuenta dentro de los datos maternos fetales y tener claro que podemos estar en presencia de malformaciones y defectos en el desarrollo seo de los pacientes peditricos.

Clnica de la intoxicacin crnica por plomo

La toxicidad aguda se presenta luego de una exposicin respiratoria a altas concentraciones, con encefalopata, insuficiencia renal y sntomas gastrointestinales. La toxicidad crnica es la ms frecuente y se manifiesta con compromiso multisistmico: hematopoytico, del sistema nervioso, gastrointestinal, riones y sistema reproductor10.

Los pacientes acuden a los servicios de salud por dolor abdominal, astenia, cefalea irritabilidad, dificultad en la concentracin y constipacin, entre otros. Varios sntomas y signos se muestran en el Grafico 1.

El dolor abdominal o clico saturnnico se caracteriza por ataques de dolor con defensa abdominal, de hecho algunos pacientes han sido operados con diagnstico de abdomen agudo, el dolor puede ceder con la presin del abdomen. Algunos pacientes con mala higiene oral pueden tener el Ribete de Burton o lnea de sulfuro que consiste en una lnea oscura entre la base del diente y la enca, debido a que el sulfuro liberado por las bacterias se une al plomo: sulfuro de plomo11.

Aparte de las lesiones a los nervios perifricos con una poli neuropata perifrica12, pueden causar defectos motores y sensitivos que lesionan la musculatura extensora de la mano, se puede evidenciar como el signo de la mano del pintor. Este y los dos anteriores signos clnicos son importantes durante el examen fsico del paciente que se presume tenga una intoxicacin crnica por plomo.

Niveles de toxemia del plomo

El nivel de plomo en la sangre (BLL), es medido en microgramos de plomo por decilitro de sangre (g/dL); 10 mg / dL es equivalente a 0,48 micromoles por litro Mol / L.

Reconocimiento de algunos de los signos y sntomas descrito en la tabla de rganos y sistemas, tambin reconocer el tiempo de toxemia aguda o crnica

El tratamiento debe estar enfocado a evitar que el paciente este contacto con plomo, su atencin farmacolgica se sigue en la siguiente recomendacin

Entrevista con el paciente identificar si proviene de un lugar donde haya exposicin a plomo

Grco 1.- Procedimientos Diagnstico

Mareos VrtigosFatigaAgotamiento

Trastornos neuropsicolgicos, Irritabilidad, Cefalea, Tremor, Encefalopata, Trastornos de la memoria

Anemia(hipocromica, normocitica o microciticcitica)

Grco 2.- Signos y sintomas por aparatos y sistemas

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Los Centros para el Control y Prevencin de Enfermedades (CDC) establecen que un BLL de 10 mg / dL o ms es un motivo de preocupacin. Sin embargo, el plomo puede afectar el desarrollo, incluso en BLL por debajo de 10 mg / dL13.

El plomo en sangre se correlaciona directamente con las manifestaciones clnicas14, la encefalopata plmbica ocurre con plombemias mayores de 80 mgr/dL, el deterioro cognitivo con 50 mgr/dL, la nefropata con 40 mgr/dL, la neuropata perifrica con 20 mgr/dL, y la anemia se ha reportado con valores tan bajos como 10 mgr/dL y hasta tan altos como 40 mgr/dL. Se ha reportado deterioro intelectual en nios15 y retardo de la pubertad en nias16 con valores debajo de 10 mgr/ dL e hipertensin e insuficiencia renal en adultos15-16 con valores tan bajos de entre 4 a 6 mgr/dL.

Tratamiento por intoxicacin por plomo

La intoxicacin aguda de Pb o sus sales es muy poco frecuente, y se corresponde con dosis potencialmente mortales ( 0,5g). Debe ser tratada con carbn activado o lavado gstrico, dentro de la hora de la ingestin. Implica, tambin, terapia de apoyo que incluye fluidoterapia apropiada por va intravenosa (IV). Se debe vigilar la funcin renal y heptica y controlar las convulsiones17, 18.

El tratamiento farmacolgico en las intoxicaciones crnicas por Pb va dirigido a alejar al paciente de la fuente de contaminacin, controlar los sntomas y a reducir la concentracin del metal en el organismo, por medio de agentes quelantes. Estos son sustancias que se unen a los metales pesados que circulan por el torrente sanguneo, formando compuestos atxicos e hidrosolubles, que son eliminados en la orina y en la bilis. Cabe destacar que los CDC han mantenido la recomendacin de aplicar la terapia quelante, cuando el nivel de Pb en sangre del paciente (nio o adulto) sea igual o superior a 45 g/dL19, 20. A niveles menores, se sugiere una intervencin ambiental agresiva, para identificar la fuente de exposicin y corregir las deficiencias nutricionales, si las hubiera18

Bibliografa

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7. Silbergeld EK. Lead in bone: Implicationsfortoxicologyduringpregnancy and lactation. EnvironHealthPerspect 1991;91:63-70

Nefritis intersticial Insuficiencia renal crnica

Dolor abdominal (saturnismo) Anorexia Perdida de peso Constipacin

Mialgia Artralgia Ribete de Bourton Malformaciones seas (pacientes peditricos)

Grco 3.- Signos y sintomas por aparatos y sistemas

Edetato-Disdico-Clcico (EDTA Ca)

A dosis de 30-50mg/kg/da (1500 mg/m/d) diluido en

dextrosa al 5% (para una dilucin de 2 a 4 mg/mL),

a pasar por goteo endovenoso en 6 a 8 horas,

por 5 das consecutivosDimercaprol (BAL)

Que se asocia a EDTA-Ca en casos de encefalopata o plombemia mayor a 100 mg/dl en adultos y mayor a 60 mg/dl en nios a dosis de 3 a 5

mg/kg/dosis, por va intramuscular, 4 horas previa al EDTA clcico, el 1 y 2 da cada 4 horas, el 3 y 4

da cada 6 horas y el 5 da cada 12 horas

cido dimercaptosuccnico (DMSA)

Tiene la ventaja de que provoca pocos efectos adversos y de que se

usa por va oral a dosis de 10 mg/Kg/dosis repartidos cada 8 horas por 5 das, luego cada 12

horas por 14 das ms. Este quelante no redistribuye el plomo

a cerebro

1

2

3

Grco 4.- Opciones teraputicas

10 N 35, Ao 2015

8. Rothenberg SJ, Schnaas-Arrieta L, Prez-Guerrero IA, Perroni Hernndez E, Mercado-Torres L, Gmez-Ruiz F et al. Prenatal and postnatal blood lead level and head circumference in childrentothreeyears: preliminaryresultsfromthe Mxico City prospective lead study. J ExpAn and EnvironEpid 1993;3(1):165-172.

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Dr. Luis Guillermo Jimnezlgjimenezmedico@gmail.com

Autor

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Resumen

El Lupus Eritematoso Sistmico es una entidad nosolgica de etiologa desconocida, prototipo de las enfermedades au-toinmunes caracterizadas por la produccin de anticuerpos antinucleares. En los ltimos aos, la Reumatologa le ha puesto nfasis importante en la investigacin en esta rea, con la finalidad de comprender mejor los eventos molecu-lares que participan en la patogenia de esta enfermedad. Las ramas de la biologa molecular, la gentica y la inmunologa han sido piezas fundamentales por el desarrollo de tcnicas d e aislamiento d e protenas, deteccin de anticuerpos anti-nucleares e identificacin de elementos como por ejemplo, genes responsables de la sntesis de ADN, de ARN, de las citocinas, y del estudio del Sistema Mayor de Histocompa-tibilidad, que estn involucrados en la prdida de la autoto-lerancia, la inflamacin y la apoptosis. No est bien defini-do cmo estos elementos estn involucrados como agentes disparadores del LES, cul es su responsabilidad y cul es el orden de prioridad; sin embargo, se piensa que cada pa-ciente tiene un mnimo de varios de sus componentes para manifestar la sintomatologa. La importancia de manejar es-tos conceptos estriba en conocer mejor la enfermedad para buscar alternativas teraputicas dirigidas a detener o evitar la progresin de la enfermedad y brindarle al paciente la mayor calidad de vida.

Abstract

Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a chronic in-flammatory disease with an unknown etiology, of auto-immune disease characterized by the production of anti-nuclear antibodies (ANA). In recent years, rheumatology gives important emphasis to research in this area for the purpose of the better understanding of the molecular events that play a part in the pathogenesis of this disease. Branches of molecular biology, genetican immunology have been fundamental pieces due to the technical de-velopment i n protein isolation antibodies detection and identification of elements like responsible genes of the synthesis of DNA and RNA, of the cytokines, to examine the Mayor Histocompatibility Complex that a reinvolved in the autotolerance loss the inflammation and apopto-sis. It was not yet well defined how these elements are involves as initiators of SLE, which are their responsi-bility and what is the order of priority, nonetheless it is thought that each patient has a minimum of components that manifest the symptoms. The importance of dealing with these concepts depend on a better understanding of this disease in order to search for therapeutic alternatives directed toward stoping or avoiding the progression of the disease and to offer the patient a better quality of life.

Bases moleculares en la etiopatogenia del lupus eritematoso sistmico

Introduccin

El Lupus Eritematoso Sistmico (LES) es una patologa del si tema inmunolgico de etiologa desconocida. A pe-sar de los enormes avances que se han logrado en el cam-po de la investigacin con la finalidad de conocer ms so-bre esta enfermedad, existen enormes dudas e incgnitas sobre su fisiopatologa.(1, 2, 3)

Se define el LES, como u na enfermedad autoinmune in-flamatoria crnica, caracterizada por u na produccin de anticuerpos dirigidos contra fragmentos de molculas que constituyen parte de las clulas propias del indivi-duo. Estas molculas desempean funciones importantes en diferentes rganos, por tanto, producen manifestacio-nes sistmicas diversas. (2, 3)

Lograr una definicin corta es difcil puesto que se trata de una entidad muy heterognea, donde estn involu-crados una serie de factores diversos que influyen en un paciente, que hace que desarrolle la enfermedad de una forma muy variada, con una forma de presentacin muy amplia, una evolucin impredecible, y que va a repercutir en casi todos los rganos. Generalmente se presenta en la edad reproductiva de la vida, predominantemente en mujeres y la severidad del compromiso es variable.

El polimorfismo clnico determina que el diagnstico solo pueda establecerse mediante criterios que fueron elaborados para clasificar la enfermedad.(1, 2)

En las ltimas dos dcadas, la investigacin en el campo de la gentica, la inmunologa y la biologa molecular ha pro-ducido importantes aportes tecnolgicos mediante el cual nos ha permitido estudiar y comprender algunos mecanis-mos de produccin de la enfermedad como, la prdida de la autotolerancia, la respuesta inflamatoria, el compromi-so de las enzimas, las citocinas, y la apoptosis; en fin, una compleja cascada de eventos inseparables entre ellos que van a tener como resultado final, las manifestaciones clni-cas propias de un Lupus Eritematoso Sistmico.(4, 5)

El Lupus se caracteriza por su respuesta inmune per-sistente y exagerada de produccin de autoanticuerpos, que se piensa tienen un papel predominante en la fisio-patologa de la enfermedad. Las estructuras antignicas son en general complejos macromoleculares, o combi-naciones de protenas, que participan en las funciones cel u lares vitales.(6)

Se desconoce cul es el estmulo inicial y los mecanismos de la persistencia, pero para ello se requiere en primer lugar que la autoreactividad de los linfocitos T y B

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se mantenga en forma persistente; en segundo lugar, que el sistema inmunolgico tenga accesibilidad al autoantgeno, y en tercer lugar que el autoantgeno sea procesado y presentado por una clula presentadora de antgeno (CPA) al linfocito.(6, 7, 8)

La sola presencia del autoanticuerpo no sugiere necesa-riamente el desarrollo de la enfermedad, sobre todo si su presencia se detecta en niveles bajos y si son de clase de Igm que posee baja afinidad.

La mayora de los autores sealan a los anticuerpos anti-nucleares como los responsables de la patogenicidad del LES, sin embargo, otros se preguntan si stos son causa o consecuencia de la enfermedad.

Para que los autoanticuerpos cumplan criterios de pato-genicidad, se deben encontrar en el sitio de la lesin, se deben correlacionar con las manifestaciones clnicas y actividad de la enfermedad y su transferencia pasiva debe reproducir las lesiones.(6)

Los anticuerpos en el Lupus son capaces de producir dao tisular mediante los siguientes mecanismos:

Opsonizacin y destruccin de las clulas circulantes por el sistema mononuclear fagoctico, ejemplo: eri-trocitos, plaquetas y leucocitos.

Interferencia con reacciones enzimticas, antisinteta-sas y las enzimas involucradas en la coagulacin.

Citotoxicidad mediada por clulas dependientes de anticuerpos, como el AntiRo/SSA en la nefritis lpica y la vasculitis.(6, 9)

Aunque el LES puede aparecer en personas de cualquier raza, se ha determinado que hay afecciones de rganos con mayor grado de severidad en una determinada raza y con caractersticas social demogrficas que involucran el nivel cultural y poder adquisitivo econmico como par-metros que pueden ser tomados en cuenta para pronsti-cos de la enfermedad.(10)

Existen factores genticos, nutricionales, hormonales, ambientales e infecciosos que influyen en un individuo para que presente esta patologa. El factor emocional, se-gn algunos autores, funciona en el paciente como dis-parador, especialmente exacerbando los perodos de cri-sis,(11, 12, 13) pero otros no han encontrado la relacin entre el nivel de depresin y angustia y el desencadenamiento dela crisis del LES.(14, 15)

Por otra parte los paciente lpicos parecen responder de ma-nera distinta a un sujeto sano ante un cuadro de estrs emo-cional, produciendo mayor cantidad de citocinas proinfla-matorias, causando proliferacin y expansin de linfocitos B autoreactivos y la posibilidad de respuesta auto inmune.(16)

Factor gentico

Muchos trabajos han dedicado su atencin a la influencia del aspecto gentico, los cuales indiscutiblemente contri-buyen en la patognesis del LES.

Una persona es susceptible a desarrollar LES cuando po-sea por lo menos 3 4 genes susceptibles, que aumente el riesgo relativo. Una concordancia de esta enfermedad en gemelos horno cigotos de un 25% comparado con 1 a 2% en gemelos dicigotos sugiere una fuerte asociacin gentica aunque no lo explica por s solo.(2, 17, 18, 19)

En cepas de ratones que desarrollan esta enfermedad de manera espontnea se ha evidenciado la presencia del gen proliferativo prl, que acelera la respuesta au-toinmune para este desarrollar el LES. Los ratones MRL sin la mutacin prl desarrollan una enfermedad autoin-mune de inicio tardo. Mientras que las cepas MRL lpr/lpr pueden ser un modelo para estudiar los defectos in-munopatognicos y serolgicos del LES. La mutacin prl involucra al gen que codifica el antgeno Fas, una protena de superficie celular que regula la apoptosis, y el mecanismo por el cul este Fas conduce a una autoin-munidad acelerada, no est claro.(20)

La ausencia de los alelos H131 que codifican el FegRIIa, est asociado con la expresin de nefritis lpica en la poblacin afroamericana. Este FcgRIIa es el nico que reconoce la IgG2 y su ausencia parece ser responsable de la depuracin de anticuerpos IgG2 y de complejos inmunes. Un defecto congnito nico puede determi-nar cierto defecto de expresin en el LES, y es posible que estn presente mltiples defectos congnitos, pero segn el autor, tiene mayor peso que las aberraciones de la regulacin inmune. Son de gran importancia en la expresin de la enfermedad y tiene mayor impacto con lo que respecta a la teraputica 21 Adems que la alteracin gentica que ha estado implicada, tiene connotacin sobre el mecanismo molecular de la fun-cin inmunoreguladora.(4)

Algunos autores se han dedicado al estudiar la locali-zacin de genes en el LES y han identificado 3 regiones del cromosoma 1, el Iq41-Iq44 ya conocidos, el Iq22-Iq23 y el Iq21. Otras regiones muy polmicas son los cromosomas 6, 14, 16, 18 y 20. En el cromosoma 6 est la regin involucrada con el Sistema Mayor de Histo-compatibilidad (SMH).

La contribucin gentica d e esta regin para desarrollar LES es muy dbil y el papel del SMH en el LES es ms bien para determinar algunos perfiles de autoanticuer-pos antes que representar una enfermedad genticamen-te determinada.

La regin I8q21-23 es importante puesto que all se lo-caliza el gen Bcl-2 que est involucrado en la apoptosis, mecanismo que est implicado en las anomalas de esta enfermedad. En esta misma regin se encuentra el pro-motor de la interleucina 10 (IL-10).

Otros genes han sido identificados y relacionados a la pre-sencia de manifestaciones clnicas cutneas, produccin de citocinas, molculas de adhesin, estudiados en amplio grupo de pacientes dividido por raza y procedencia.(22)

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Factor hormonal

La distribucin hormonal estrgeno-andrgeno feme-nino-masculino no explica del todo las diferencias de la incidencia de la enfermedad entre los sexos.(13, 17)

Para sintetizar las hormonas esteroideas desde el coles-terol, se requiere de una cantidad de pasos complejos, desde el sistema de cdigos genticos CYPI9 para enzi-mas microsomal aromatosas para convertir la androste-nediona a estrona y la testosterona a estradiol, y requiere P450, Hidroxilacin C2 (CYPIA2 ) e hidroxilacin CI6a (posible CYP3A4).

Este sistema esta sujeto primero, a efectos de polimorfis-mo gentico, segundo, a influencias hormonales endge-nas y tercero, a agentes exgenos (fenobarbital, dioxn, cigarrillos, dieta) La menarquia precoz aumenta la expo-sicin de estrgenos en la mujer, sin embargo un estudio casos control, revel que la menarquia tarda est rela-cionada con un aumento del riesgo al LES, y otros dos estudios no observa ron correlacin edad, menarquia, riesgo al LES.(13)

Los ciclos menstruales largos estn mayormente influen-ciados por la progesterona, por tanto menos influencia al estrgeno y estas irregularidades menstruales deberan inhibir o desfavorecer la aparicin del LES. Pero autores sugieren que el LES mismo puede originar irregularida-des en las menstruaciones.(13) Recientemente varios tra-bajos han involucrado a la prolactina como factor impor-tante en el desarrollo de la enfermedad.

Estos factores genticos, hormonales y ambientales pare-cen no actuar en forma separada, por el contrario debe existir alguna manera de interaccin potencial que per-pete la enfermedad. Niveles sricos elevados de la pro-lactina han sido persistentemente detectados en pacientes lpicos y especialmente en mujeres en edad reproductiva de la vida. Esto parece jugar un papel importante en la patognesis de la enfermedad y en el grado de actividad de la misma.(23)

Se ha identificado la secuencia del polimorfismo en el gen de la prolactina humana que ejerce funcin importante en el linfocito y est asociado a la enfermedad autoinmune.(24)

Factor ocupacional ambiental

Realmente es poco lo que se sabe al respecto El polvo de silicn, aminas aromticas, hidralazinas, tintes de cabello y el tabaco han sido involucrados como elementos res-ponsables para desencadenar LES con siguiendo algunos autores una dbil asociacin.(25) Igualmente ciertos tipos de metales pesados como el mercurio, parecen inducir lesiones renales y posteriormente disparadores de la alte-racin en la respuesta inmunolgica.

Wallace y Ouismorio publicaron en 1995 una revisin donde se critica duramente a los procedimientos meto-dolgicos de dos trabajos realizados en Arizona donde

trataron de establecer la relacin causa efecto de la con-taminacin ambiental del aire y el agua y un aumento de la incidencia del LES en la zona(26). Hasta ahora es difcil vincular en forma directa a factores ambientales como responsables para desencadenar el LES.

Enfermedades infecciosas

Existe la hiptesis que el LES puede ser resultado de una respuesta aberrante o de una ausencia de control inmu-nolgico ante la presencia de un patgeno relativamente comn. Modelos murinos han servido para soportar la hiptesis de una infeccin comn en un husped genti-camente susceptible. Agentes virales como el Virus Eps-tein-Barr, el citomegalovirus, el herpes zoster y el simple, pueden permanecer en el husped por perodos prolon-gados hasta varios aos, aunado a la administracin de inmunosupresores, puede favorecer a las infecciones, pero hasta ahora no hay evidencias concluyentes de que un solo agente infeccioso sea el causante del LES.(13, 27)

Anomalas en respuesta inflamatoria

La interaccin entre la susceptibilidad gentica y los fac-tores ambientales desarrollan anomalas de la respuesta inmune caracterizada en el LES por: hiperactividad de los linfocitos B y T, falla de los circuitos de inmunore-gulacin, respuesta con formacin de autoanticuerpos y por formacin del complejo inmune lo que produce la clnica del LES.(2, 28)

En el Lupus Eritematoso Sistmico los Linfocitos B son anormales, existe un aumento de plasmocitos que produ-cen inmunoglobulinas que aumentan la activacin poli-clonal y especificidad de linfocitos B. Muchas clulas son activadas por autoantgenos especficos de manera que unos pacientes producen anticuerpos anti ADN simple, anti ADN de doble cadena, anti Ro, anti RNP, y la base de esta hiperactividad es desconocida. El nmero de linfocitos T usualmente disminuyen, pro-bablemente por los efectos de anticuerpo antilinfocticos, pero los linfocitos T que permanecen tienen capacidad ayudadora para producir autoanticuerpos lo que sugiere la persistencia de la autoreactividad de ayuda del linfoci-to T y ausencia de los mecanismos de regulacin.

En situaciones de activacin del Linfocito T, aumenta el calcio intracelular y la protena quinasa A El nmero de linfocitos T que expresan marcadores de activacin estn aumentados, liberan IL-2 soluble y los receptores de IL-2 estn elevados. Los niveles de IL-2 y IL-2r parecen ser buenos marcadores de la enfermedad.(1, 2, 28)

Aclaramiento inadecuado del complejo inmune

Los complejos inmunes son transportados por receptores de complementos primarios o por eritrocitos. El nmero de receptores del complemento en la superficie celular

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est disminuidos en pacientes con LES, de manera que no son transportados de manera adecuada al sistema fagocitario mononuclear, que se encarga de eliminarlos permitiendo que se depositen en los tejidos.

En algunos individuos, el nmero disminuido de recep-tores est determinado genticamente. La fagocitosis del complejo inmune depende de los receptores gFc.(29, 30)

Induccin de una respuesta temprana de genes me-diante los factores de transcripcin latente de la fosfo-rilacin de la tirosina

Las citocinas producen una extensa red de interconexin de modificadores biolgicos que permite a las clulas res-ponder de varias formas como el crecimiento, la diferen-ciacin y la apoptosis.

Los cambios observados en una clula inducida por las citocinas, frecuentemente resultan de una nueva, o co-dificada ya, expresin de un conjunto de genes de las clulas. Algunos de estos genes inducidos son llamados genes inmediatos o tempranos dada su rpida activacin (minutos a horas) sin requerir la sntesis de protenas. Los mecanismos por el cual las citocinas y los factores de crecimiento, interfieren y transmiten seal rpidamen-te desde la membrana celular hasta el ncleo con la in-tencin de inducir la activacin transcripcional de estos genes han sido de elucidacin controvertido. Ha habido aumentos considerables en el conocimiento de la forma, cmo el IFN activa la transcripcin de los genes de res-puesta temprana, que ha brindado informacin slida de cmo las citocinas regulan la informacin gentica.

Los IFN a, b, y g son capaces de inducir la formacin de un cDNA, producto de un conjunto nico de genes, es-timulando el sistema de activacin transcripcional como parte de la respuesta temprana del gen y la regin promo-tora del gen de estimulacin se llama Elemento de Res-puesta Estimulada del Interferon (EREI).

Tambin han sido mapeados elementos de consenso en la regin promotora de genes, que son activados en mi-nutos por el interferon g llamados, Regin de Respuesta Gamma (RRG ), anteriormente denominado Fcgrl, y la Secuencia de activacin (GAS) definida con el promotor de la Protena de Unin del Guanilate (GBP).(31)

Se han identificado con el Sistema de Movilidad Elec-tofortica por Ensayo de Capas (EMSA), tres tipos de protenas EREI diferentes y una de ellas, la EREI-3 fue considerada como candidato para factor de transcrip-cin activado.

La purificacin de este complejo EREI-3 revel que con-tiene 4 polipptidos que segn su peso molecular en kd se denominaron p48, p84, p91, y p113.

Estos difieren en algo en su estructura molecular, cada una involucrada en la estructura del complejo EREI-3 y se pueden tambin involucrar en la interaccin con los

componentes del receptor que se convierten en tirosina fosforilada bajo instrumento de unin.

Ahora es aparente que hay otras molculas p91 parecidas like, las cuales, su activacin dependen de las citocinas, y han sido llamadas STAT aludiendo a su funcin de seal de transduccin y activacin de transcripcin

Activacin IFN de la protena TSAT

Estos estudios no solo han confirmado el papel de la tiro-sina quinasa en la activacin de estos complejos de trans-cripcin, sino que sugieren que pueden ocupar toda la fraccin de la membrana enriquecida. Por tanto, todos los componentes necesarios en la cascada de sealizacin para activar los factores de transcripcin estn localiza-dos, adheridos o cerca de la membrana plasmtica.

Adems hay un papel potencial de la activacin de la tirosina fosfatasa que es necesaria en la activacin del ISGF3 y del factor de activacin del IFNg (GAF) Aunque la tirosina fosfatasa se sabe est involucrada en la cascada de sealizacin regulada por la IL-3, la funcin de la tiro-sina fosfatasa permanece por dilucidarse.

No hay duda que las Citocinas, los Factores de Creci-miento y el IFNs constituyen una importante red de molculas que inician, mantienen o suprimen la infla-macin crnica y se debe reconocer la considerable ex-pansin de conocimientos en las vas de sealizacin de las citocinas en el contexto de activacin de genes con respuesta temprana mediante la fosforilacin de la tirosina. Mientras en la mayora de los casos, los genes que son expresados por esta va de activacin son des-conocidos, ahora est claro que algunos casos de genes como el Fcgrl, el ICAM-1, reactantes de fase aguda, el mig y el fos son activados transcripcionalmente por la protena STAT y tiene una importante funcin en una respuesta inflamatoria inmunodependiente. Muy poco se sabe acerca de interacciones entre mltiples citocinas y la respuesta celular con respecto a la activacin o in-activacin de la va STAT/jak el cual puede ser tambin estimado como una forma de desensibilizar.

La modulacin de la respuesta celular a travs de la va STAT/jak puede proporcionar una nueva ruta para la instalacin de teraputicas en las enfermedades crnicas inflamatorias. Actualmente muchas de las citocinas que activan la cascada de sealizacin son usadas en la cl-nica. Entre ellas incluimos el IFN a, b, g, la IL-2, G-CSF, GM-CSF, EDO y el GH. Algunos de estos agentes supri-men la actividad de la enfermedad caracterizada por una respuesta inflamatoria crnica.(31)

Apoptosis

La descomposicin del DNA en oligonucleosmas duran-te la apoptosis es la clave en la muerte celular, lo que su-giere que las clulas apoptsicas pueden ser el origen de los oligosomas circulantes que conllevan a la respuesta

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en el paciente lpico.(8) Los queratinocitos, los fibroblas-tos y los linfocitos de pacientes con LES son altamente sensibles a la apoptosis inducida por los rayos UV y son capaces de desencadenar una expresin autoantignica.(8) Las clulas que actan como nico reservorio de autoan-tgenos y la exposicin de las clulas al sol puede inducir a las clulas a la apoptosis y puede perpetuarse.(28, 32)

Modificacin de los autoantgenos durantela muerte celular

La muerte programada se caracteriza porque produce cambios morfolgicos tpicos, condensacin cromatnica y abombamiento de la membrana, que resulta de modi-ficaciones de estructuras proteica nuclear y citoplasmti-ca. Trae consecuencias de estructuracin enzimtica de 39 protenas que son desintegradas o fragmentadas. 17 protenas apoptticas son autoantignicas o son constitu-yentes de grandes complejos que contienen las protenas reconocidas como autoanticuerpo. Por lo menos una de estas protenas (UI-70Kd) es constituyente de la vescula apopttica.(8)

La muerte apopttica se divide en cuatro fases:1. Fase de seleccin (dedicado a receptores de la muerte

como Fas)2. Fase del sealamiento (cascada protena quinasa)3. Fase de la ejecucin (activacin de caspasas y nuclea-

sas)4. Fase de eliminacin o de enterramiento (fagocitosis

por clulas vecinas)

Un defecto en cada fase, especialmente en la ltima, puede resultar en un aumento de la expresin potencial de au-toantgenos. Un aumento de linfocitos y macrfagos apop-tticos han sido reportados en pacientes con LES.(8, 30, 32, 33)

Gnesis de auto anticuerpos

Un estmulo apopttico (UV, irradiacin, infeccin viral, estimulacin de receptores de la muerte como el receptor del TNFa o el Fas) producen activacin de la mquina apopttica. La susceptibilidad de esta enfermedad debe estar conferida por factores genticos ambientales, ex-presin de una molcula y en particular del SMH. Con la repeticin de los estmulos y la perpetuacin de la ex-posicin a los autoanticuerpos, se puede activar la casca-da de las quinasas y las caspasas dando paso a la fosfo-rilacin, deubiquinitacin o fragmentacin mediada por caspasas. Los productos apoptticos deben ser elimina-dos, mecanismo que en el LES puede estar alterado.(8, 33)

xido Ntrico y LES

El Oxido Ntrico (NO) parece jugar un papel importante en la fisiopatologa del LES (Lupus Eritematoso Sistmi-co). El NO puede tener efectos sobre la funcin de los lin-focitos en su activacin y proliferacin, estimula la pro-duccin de TNF, que est comprometida con la actividad

de la tirosina quinasa, que a su vez est implicada en los eventos de sealizacin de los linfocitos, entre otros efec-tos modificados con la presencia de algunas citocinas.

Los modelos murinos MRL-lpr/lpr excretan ms ni-tratos y nitritos en la orina comparado con las cepas control, y estos niveles elevados coinciden con los pe-rodos de crisis.

El xido ntrico parece estar muy vinculado a las mani-festaciones neuropsiquitricas del paciente con LES al ser detectado en lquido cefalorraqudeo como respuesta a la presencia srica de citocinas inflamatorias como el Fac-tor de Necrosis Tumoral (TNF)(34)

El tratamiento con los inhibidores de la enzima xido n-trico sintetasa, reducen los niveles de excrecin y dismi-nuyen en forma significativa los parmetros clnicos, de laboratorio e histopatolgicos.(35, 36)

El estudio de todos los elementos que estn involucrados en la etiopatogenia del Lupus Eritematoso Sistmico brin-da esperanza para la teraputica y mejora de las expecta-tivas de la calidad de vida en nuestros pacientes con LES

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Humberto RieraVicente RodrguezMaritza Quintero

Alexis RosasLuisa Betancourt,

Gladys ColantuoniAlberto Noguera

Revista Archivos de Reumatologa Vol 12-N1-2004Se publica con autorizacin de la

Sociedad Venezolana de Reumatologavenreuma@gmail.com

Autores

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Dolor en el sndrome de Guillain-BarrEvidencia de baja calidad para apoyar o rechazar el tratamiento

con gabapentina y carbamazepina

ReferenciaLiu J, Wang LN, McNicol ED. Pharmacological treatment for pain in Guillain-Barr syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 4. Art. No.: CD009950. DOI: 10.1002/14651858.CD009950.pub3.

AntecedentesEl dolor es un sntoma frecuente en el sndrome de Guillain-Barr (SGB); sin embargo, es frecuente que no sea diagnosticado e inapropiadamente tratado. En aos recientes, se han conducido ensayos clnicos sobre tratamientos analgsicos farmacolgicos en personas con esta entidad nosolgica. Esta es una versin actualizada de una revisin Cochrane publicada en el nmero 10 de 2013.

ObjetivosEvaluar la eficacia y seguridad de los tratamientos farmacolgicos en personas con dolor asociado con el GBS, durante las fases aguda y convaleciente -tres meses o ms despus del inicio del GBS.

Estrategia de bsquedaSe realiz la bsqueda en Cochrane Neuromuscular Disease Group Specialized Register, CENTRAL, MEDLINE and EMBASE, con fecha lmite de 3 de noviembre de 2014. Adicionalmente en ClinicalTrials.gov y the World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform.

Criterios de seleccinSe incluyeron ensayos clnicos aleatorizados (ECAs) y cuasi-ECAs en participantes con SGB confirmado, que evaluaran el dolor como criterio de valoracini primario o secundario. Para incluir ensayos cruzados, se exiga un adecuado perodo de reposo farmacolgicoii entre las fases ad hoc.

Recoleccin y anlisis de los datosEn forma autnoma, dos autores de la revisin analizaron los ttulos y resmenes de los estudios identificados, seleccionaron los estudios para su inclusin, extrajeron los datos elegibles, hicieron el doble chequeo de los datos para la debida exactitud y analizaron el riesgo de sesgo de cada estudio.

Principales resultadosSe incluyeron tres ECAs con seguimiento a corto plazo, los cuales incorporaron 277 pacientes aleatorizados

todos en fase aguda del SGB. El riesgo de sesgo de los estudios, globalmente, fue incierto debido a insuficiente informacin. Ninguno de los ECAs report el criterio de valoracin primario seleccionado por esta revisin: nmero de pacientes con un autorreporte de alivio del dolor de 50 % o ms.

Un ECA de bajo tamao de muestra investig regmenes de 7 das comparando gabapentina contra placebo. El dolor fue evaluado en una escala de 0 (ausencia de dolor) a 10 (mxima intensidad de dolor). Entre los 18 participantes, los promedios del puntaje ms bajo de dolor en el da sptimo se encontr en los pacientes asignados a gabapentina comparado con el mismo da en los pacientes en fase de placebo (Diferencia de media -3,61; IC 95% -4,12 a -3,10) (muy baja calidad de la evidencia). En relacin con los eventos adversos, no hubo diferencias significativas en la incidencia de nausea (Riesgo Relativo (RR) 0,50; IC 95% 0,05 a 5,04) o constipacin (RR 0,14; IC 95% 0,01 a 2,54).

Un segundo estudio con 36 participantes compar gabapentina, carbamazepina y placebo, durante un perodo de siete das. Los pacientes asignados al grupo gabapentina tuvieron una mediana en el puntaje del dolor significativamente menor, durante todos los das del tratamiento, cuando se compar con el placebo y la carbamazepina (P < 0,05). No hubo diferencias entre las medianas del puntaje de dolor entre la carbamazepina y el placebo entre el da 1 y el da 3; pero, s lo fue a favor de la carbamazepina, desde el da 4 hasta el final del estudio (P < 0,05) (evidencia de muy baja calidad). A no ser por sedacin, no hubo reporte de efectos adversos sobre los frmacos activos.

Un ECA con 223 participantes, quienes tambin recibieron inmunoglobulina intravenosa, compar un rgimen de tratamiento de cinco das de duracin con metilprednisolona contra placebo que no encontr diferencias significativas en el nmero de pacientes que desarrollaron dolor (RR 0,89; IC 95 % 0,68 a 1,16), nmero de participantes en quienes se redujo el dolor (RR 0,95, IC 95 % 0,63 a 1,42) o nmero de participantescon incremento del dolor (RR 0,85, IC 95 % 0,52 a 1,41)(Baja calidad de la evidencia). Este estudio no report sihaba habido eventos adversos.

Conclusiones de los autoresDesde la ltima versin de esta revisin, no se han incorporado nuevos estudios. Aunque se asume que el

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control del dolor asociado con el SGB es esencial y su tratamiento es fundamental, esta revisin no aporta evidencia suficiente para apoyar el uso de alguna intervencin farmacolgica en personas con dolor asociado con SGB. Aunque se encontraron reducciones con el uso de gabapentina y carbamazepina comparadas con el placebo, la evidencia es limitada y su calidad es muy baja. Se requieren ECAs con suficiente tamao de muestra y bien diseados para evaluar la eficacia y seguridad de intervenciones potenciales para tratar esta entidad clnica. Adicionalmente, son necesarias intervenciones para el tratamiento del dolor en la fase convaleciente del SGB.

Comentarios1. La ausencia de prueba no es prueba de ausencia, lo

que significa que no se puede rechazar o apoyar el uso de las intervenciones. Este limbo es causado por la ausencia de potencia estadstica: inapropiado tamao de muestra para determinar si verdaderamente hay o no diferencias entre los grupos de comparacin. La tica en ensayos clnicos, y en cualquier investigacin, comienza con el diseo apropiado de los mismos.

2. Las actualizaciones de las revisiones sistemticas demuestra que el conocimiento debe ser reconstruido peridicamente. Es una norma dentro de La Colaboracin Cochrane

i NT: se ha preferido la expresin criterio de valoracin para la palabra outcome, segn la recomendacin del Diccionario crtico de dudas ingls-espaol de medicina, del Dr. Fernando Navarro.

ii NT: se ha preferido la expresin periodo de reposo farmacolgico para la palabra washout, segn la recomendacin del Diccionario crtico de dudas ingls espaol de medicina, del Dr. Fernando Navarro.

Dr. Arturo Mart-Carvajal Profesor titular (J) Universidad de Carabobo

Miembro de la Red Cochrane Iberoamericana Venezuela

arturo.marti.carvajal@gmail.com

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