RRéésistance de sistance de Plasmodium Plasmodium falciparumfalciparum

aux aminoalcoolsaux aminoalcools

Docteur BA OusmaneDocteur BA OusmaneLLaboratoire de aboratoire de PParasitologie et de arasitologie et de MMycologie mycologie méédicaledicale

IInstitutnstitut NNational de ational de RRecherches en echerches en SSantantéé PPublique( ublique( INRSP INRSP ))

Atelier Paludisme 2006Atelier Paludisme 2006

Quinine

Quinine

MMéé floquinefloquine

EVALUATION

par les FACILITATEURS

PlanPlan

��GGéénnééralitralitéé��Historique et rHistorique et réépartition de la partition de la

rréésistancesistance��RRéésistance aux aminoalcoolssistance aux aminoalcools��RRéésistance croissistance croisééee��Cas de la MauritanieCas de la Mauritanie��Conclusion Conclusion

GGéénnééralitralitéés s ��ClassificationClassification : Schizonticides, : Schizonticides,

Lysosomotropes.Lysosomotropes.Quinine , MQuinine , Mééfloquine , Halofantrinefloquine , Halofantrine

�� IntIntéérêt rêt : Quinine( forme graves et : Quinine( forme graves et RR faible faible en Afrique); Men Afrique); Mééfloquine( chimioprophylaxie floquine( chimioprophylaxie zone3 et association aux dzone3 et association aux déérivrivéés de s de ll’’artartéémisinine )misinine )

�� InconvInconvéénientsnients : Quinine( Toxicit: Quinine( Toxicitéé ), ), MMééfloquine( Toxicitfloquine( Toxicitéé et de + en + de et de + en + de RR ))

Historique et rHistorique et réépartition( 1 )partition( 1 )

Historique et rHistorique et réépartition( 2 )partition( 2 )

RRéésistance : msistance : méécanisme( 1 )canisme( 1 )- Quinine : Pfcrt, Pmrp+/Quinine : Pfcrt, Pmrp+/--, Pfmdr1+/, Pfmdr1+/--?, Pfnhe??, Pfnhe?

-- Mutation+++Mutation+++

RRéésistance : msistance : méécanisme ( 2 )canisme ( 2 )

- MMééfloquine : Pfmdr1=Pgh1, Pfcrt (non), Pfmrp?floquine : Pfmdr1=Pgh1, Pfcrt (non), Pfmrp?-- Nombre de copie pfmdr1Nombre de copie pfmdr1

RRéésistance : Evaluation ( 1 )sistance : Evaluation ( 1 )

13.6%13.6%86Y86Y = = 72%72%

76T76T = = 99%99%

FrFréé--quencequence

191 et 191 et 437S437S

8686, 184, , 184, 1034, 1034, 1042 et 1042 et 12461246

7676, 152,, 152,163 et 163 et 220220

Codon Codon

PfmrpPfmrpPfmdr1Pfmdr1PfcrtPfcrtGGèène ne

Les changements dLes changements d’’ac. aminac. aminéés rs réésultant de la rsultant de la réésistance du sistance du mméédicament ont associdicament ont associéé SNP( Polymorphisme NuclSNP( Polymorphisme Nuclééotides Simples )otides Simples )

dans Pfcrt, Pfmdr1 et Pfmrp : dans Pfcrt, Pfmdr1 et Pfmrp :

QuinineQuinine

J. Ursing et al 2006J. Ursing et al 2006

RRéésistance : Evaluation ( 2 )sistance : Evaluation ( 2 )

�� Pfcrt Pfcrt �� okok�� Pfmdr1 Pfmdr1 �� �� ok ok �� Pfmrp Pfmrp �� ? ? �� autres autres éétudes ntudes néécessairescessaires�� PfnhePfnhe--1 4760 : r1 4760 : rééppéétition alltition allèèle associle associéé àà la la

rrééponse de quinine in vitro a ponse de quinine in vitro a ééttéé ddéétecttectéé�� autres autres éétudes ntudes néécessairescessaires

�� Les frLes frééquences de rquences de réésistances sistances àà la quinine ont la quinine ont associassociéé de polymorphisme de gde polymorphisme de gèène.ne.

�� Dans cette rDans cette réégion la longue utilisation de gion la longue utilisation de chloroquine chloroquine �� sséélection de mutant rlection de mutant réésistant sistant àà la la quininequinine

QuinineQuinine

RRéésistance : Evaluation( 3 )sistance : Evaluation( 3 ) in vitroin vitro

Ric N Price et al. 2004Ric N Price et al. 2004

MMééfloquinefloquine

RRéésistance : Evaluation( 4 )sistance : Evaluation( 4 ) in vivoin vivo

Ric N Price et al. 2004Ric N Price et al. 2004

MMééfloquinefloquine

RRéésistance croissistance croiséée ( 1 )e ( 1 )

H.Tinto et al 2001H.Tinto et al 2001

RRéésistance croissistance croiséée ( 2 )e ( 2 )

��Dans la rDans la réégion du nord Camgion du nord Camééroun, une roun, une corrcorréélation proche ( r = 0.67 ) entre la lation proche ( r = 0.67 ) entre la quinine et la mquinine et la mééfloquine a floquine a ééttéé mise en mise en éévidence ( Brasseur P et al. 1992 ).vidence ( Brasseur P et al. 1992 ).

��Les Les éétudes de corrtudes de corréélation entre la quinine et lation entre la quinine et la mla mééfloquine ont donnfloquine ont donnéé des rdes réésultats sultats diffdifféérents. rents.

Cas de la MauritanieCas de la Mauritanie� ClassClasséé en zone II chimioRen zone II chimioR( BEH, 2000; 25: P. 107( BEH, 2000; 25: P. 107

�� Protocole national: Protocole national: Chloroquine( 1er )Chloroquine( 1er )SP ( 2eme ) SP ( 2eme ) Quinine ( formes graves )Quinine ( formes graves )

�� Quinine ( Souches sensible )Quinine ( Souches sensible )�� MMééfloquine non utilisfloquine non utilisééee

��Utilisation anarchique des antiUtilisation anarchique des anti--Palu et protocole national nonPalu et protocole national nonRespectRespectéé par les prescripteurspar les prescripteurs( Etude INRSP, en cour )( Etude INRSP, en cour )

� DDéérivrivéés ds d’’ArtArtéém. et ACT trm. et ACT trèès prescrit, souvent dans des cas prs prescrit, souvent dans des cas préésumsumééss( Etude INRSP, en cour )( Etude INRSP, en cour )

Conclusion( 1 )Conclusion( 1 )�� Forte rForte réésistance sistance àà la mla mééfloquine et quinine en floquine et quinine en

Asie : Asie : �� Quinine (+) CyclinesQuinine (+) Cyclines�� MMééfloquine (+) Dfloquine (+) Déérivrivéés arts artéém.m.

�� En Afrique : foyers de rEn Afrique : foyers de réésistancessistances�� MMééfloquine : prophylaxie( tox. )floquine : prophylaxie( tox. )�� Quinine : ttt. formes gravesQuinine : ttt. formes graves

�� Mais une surveillance( test in vivo/in vitro) Mais une surveillance( test in vivo/in vitro) ss’’impose pour ces deux aminoalcoolsimpose pour ces deux aminoalcools

�� CombinCombinéé au respect des protocoles au respect des protocoles ththéérapeutiques de nos pays.rapeutiques de nos pays.

Conclusion ( 2 )Conclusion ( 2 )

��Tout comme la chloroquinoTout comme la chloroquino--rréésistance, la sistance, la rréésistance aux aminoalcools a dsistance aux aminoalcools a déébutbutéé aussi aussi en Asie du Suden Asie du Sud--Est puis regagne Est puis regagne progressivement lprogressivement l’’AfriqueAfrique

��Donc le continent noire devra sDonc le continent noire devra s’’attendre attendre àà la la situation qui ssituation qui séévit actuellement en Asievit actuellement en Asie

��Quand? Quand? �� SSéélection des mutants et la lection des mutants et la pression mpression méédicamenteuse dicamenteuse �� Avenir procheAvenir proche

��Pour lPour l’’instant, rinstant, rééflflééchissons aux alternatives chissons aux alternatives ththéérapeutiques. rapeutiques.

BibliographieBibliographie�� J. Ursing, S. Zakeri, J.P. Gil and A. BjJ. Ursing, S. Zakeri, J.P. Gil and A. Bjöörkmanrkman

Quinoline resistance associated polymorphisms in the Quinoline resistance associated polymorphisms in the pfcrt, pfmdr1pfcrt, pfmdr1 and and pfmrppfmrp genes genes of of Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum in Iranin IranActa Tropica 97 (2006) Acta Tropica 97 (2006) Pages 352Pages 352--356356

�� Ric N Price, AnneRic N Price, Anne--Catrin Uhlemann, Alan Brockman, Rose McGready, Elizabeth Catrin Uhlemann, Alan Brockman, Rose McGready, Elizabeth Ashley, Lucy Phaipun, Rina Patel, Kenneth Laing, Sornchai LooareAshley, Lucy Phaipun, Rina Patel, Kenneth Laing, Sornchai Looareesuwan, esuwan, Nicholas J White Nicholas J White et alet al..Mefloquine resistance in Mefloquine resistance in Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum and increased and increased pfmdr1pfmdr1 gene copy gene copy numbernumberLancet 2004; Lancet 2004; Pages 438Pages 438--447447

�� H. Tinto (1), J. B. Ouedraogo (1, 2), B. TraorH. Tinto (1), J. B. Ouedraogo (1, 2), B. Traoréé (1), S. O. Coulibaly (1) & T. R. (1), S. O. Coulibaly (1) & T. R. Guiguemde (1)Guiguemde (1)ÉÉtude de la sensibilittude de la sensibilitéé in vitro de 232 isolats de in vitro de 232 isolats de Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum aux aux antipaludantipaludééens au Burkina Faso (Afrique de lens au Burkina Faso (Afrique de l’’Ouest).Ouest).Bull Soc Pathol Exot, Bull Soc Pathol Exot, 20012001, , 94, 2 bis, 18894, 2 bis, 188--191191

�� Brasseur P et al.Brasseur P et al.MultiMulti--drug resistant falciparum malaria in Cameroon in 1987drug resistant falciparum malaria in Cameroon in 1987--1988. 1988. II. Mefloquine resistance confirmed in vivo and in vitro and itsII. Mefloquine resistance confirmed in vivo and in vitro and its correlation with quinine correlation with quinine resistance.resistance.Am J Trop Med Hyg. 1992 Jan;46(1):8Am J Trop Med Hyg. 1992 Jan;46(1):8--1414. . PMID: 1536387 [PubMed PMID: 1536387 [PubMed -- indexed for MEDLINEindexed for MEDLINE

RRéésistance de sistance de Plasmodium Plasmodium falciparumfalciparum

aux aminoalcoolsaux aminoalcools

Docteur BA OusmaneDocteur BA OusmaneLLaboratoire de aboratoire de PParasitologie et de arasitologie et de MMycologie mycologie méédicaledicale

IInstitutnstitut NNational de ational de RRecherches en echerches en SSantantéé PPublique( ublique( INRSP INRSP ))

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Quinine

Quinine

MMéé floquinefloquine