REPARACION DEL DNA

Dr. José A Gutiérrez Bustamante

AREA DE GENETICA Y BIOLOGIA

MOLECULAR Y CELULAR

Las mutaciones pueden ser el resultado de:• Una incorporación incorrecta de bases durante la replicación

• Producto de cambios químicos espontáneos

• Exposición de agentes químicos y/o radiaciones

REPARACIÓN DEL ADN

Daño

DNA

Replicación

Cáncer

Envejecimientocelular

Mutación

Replicación errónea

Daño persistente DNA

Inestabilidad genómicaReparaciónDNA

Importancia clínica de la reparación

¿Qué daños se ocasionan?

Cambios de 1 base: afectan la

secuencia, pero no la estructura total

del DNA. Ellos no afectan la

transcripción o replicación .

Distorsiones estructurales: Causan

un impedimento físico a la replicación

y transcripción. Un ejemplo muy

estudiado es la formación de dímeros

de pirimidinas

Qué hacer para solucionar estos daños?

Reparar el daño

Morir

REPARACION DEL DNA

I. Reparación directa ó in situ.

II. Reparación por escisión: Se elimina la zona en la que se encuentra la lesión.

Tipos:

1) BER: Reparación por escisión de bases: la base que se encuentra

modificada se escinde.

2) NER: Reparación por escisión de nucleótidos, se corta la cadena de azúcar

– fosfato.

II. Reparación de desapareamiento de bases (Missmatch Repair)

III. Reparación inducida: Respuesta SOS

MECANISMOS DE REPARACION

Reparación directa ó in situ.

Reparación directa ó in situ.

REPARACION POR ESCISION DE BASES: BER

En cada célula humana: diariamente unos

10000 sitios AP

Reparosoma: la UDG (Uracil-DNA glicosilasa,

que elimina el uracilo), HAP1 (AP

endonucleasa), la polimerasa β (que introduce

el nucletido que faltaba) y la ligasa (que sella el

corte).

REPARACION POR ESCISION DE NUCLEOTIDOS: NER

Genes implicados: XP A, XP B, XP C, XP

D, XP E, XP F y XP G.

Mecanismo:

1. Reconocimiento por la XPA de la

lesión en el DNA: dímeros de

timina.

2. Acción de la helicasa TFII : abriendo

el DNA en la zona adyacente a la

lesión.

3. XP G y XP F van cortando y

eliminando la zona de la lesión

Sistemas eucarióticos responsables del mecanismo

de

reparación por escisión de nucleótidos (NER)

Reparación Mismatch

Este sistema reconoce bases malcomplementadas durante de la replicación.

Rastrea ADN recién replicado, identifica lacomplementaridad errónea y remueve la baseerrónea en la nueva cadena.

REPARACION MISSMATCH

Cáncer de colon

Mecanismo de reparación del sistema de Mut:

1. Unión de Mut S al error: Mut S

recluta al menos otros 2

polipéptidos Mut H y Mut L

2. Degradación de la cadena con el nucleótido mal incorporado. Este proceso

es mediado por Exo VII, si la mella se encuentra del lado 5' del error o Exo I,

si la mella se encuentra del lado 3' del error.

3. La región de

simple cadena

expuesta es

protegida del

error por SSB.

4. El hueco es

llenado por Pol III

y sellado por

DNA ligasa.

Mecanismo de reparación del sistema Mut:

REPARACION INDUCIDA

a. Por recombinación

REPARACION POST REPLICATIVA Y

REPARACION SOS

REPARACION POST RECOMBINACION

Síndromes hereditarios con defecto en la reparación

NOMBRE FENOTIPO ENZIMA AFECTADA

PROCESO

MSH2,3,6 MLH1, PMS2 Ca colon E. de reparación errores

XP Ca de piel Reparac X eliminac de

nucleótidos

BRCA-2 Ca de mama reparación y recombinación

homóloga

Síndrome de Werner envejecimiento prematuro DNA helicasa y

exonucleasa 3

Síndrome de Bloom Ca en diferentes lugares DNA helicasa