RENOVACIÓN ,REPARACIÓN Y REGENERACIÓN TISULAR

PATOLOGÍA BÁSICA

UNIVERSIDAD UNICEN Ciencias de la Salud

RENOVACIÓN, REPARACIÓN Y REGENERACIÓN TISULAR

REGENERACIÓN: • Proliferacion de células para reemplazar estructuras perdidas.• Recuperación completa del tejido dañado y funcionalidad

Implica ciertas condiciones y tejidos. REPARACION:

• Recupera algunas estructuras originales, pero puede ocasionar alteraciones estructurales

• Respuesta tisular ante una herida, procesos inflamatorios o necrosis celular en órganos incapaces de regeneración

RENOVACION: Se da en tejidos con elevada capacidad proliferativa ejemplos: sistema hematopoyético tubo digestivo siempre que las células madre no se hayan destruido.

• CICATRIZ Capacidad del tejido de regenerarse según tamaño de la lesión.

Daño predominante en lesiones de la MEC.

Inflamación crónica & a lesiones persistentes

Puede causar disfunción

Regeneración + Cicatriz

• FIBROSIS deposito de colágeno extenso que se producen en estas circunstacias• Componentes de MEC resulta escenciales para le curación de heridas por que

aportan• Soporte para la migración celular• Mantienen la polariadad correcta de las células durante el reensamblaje• Participa en la formación de neovasos( angiogenia )• Las células de la MEC producen factores de crecimiento, citosinas y quimiocinas

esénciales para la reparacion y regeneracion

IMPORTANCIA DE LA MEC

• Sus células (fibroblastos, Macrofagos) producen fcts de crecimiento, citocinas, quimiocinas esenciales para la regeneración y reparación celular).

-Soporte para la migración celular-Mantiene la polaridad para ensamblaje correcto-Participación en la neogenia.

Dosis alta de CCl₄

Dosis múltiples de CCl ₄

DEFINICIONESCRECIMIENTO TISULARProliferación

celular

Estimulación

Fisiológica Patológica

Proliferacion de endometrio porestrógenos

↑TSH

Normal

Normal

bocio

DEFINICIONESCONTROL DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR

Proliferación Diferenciación Apoptosis

Señales

intracelulares

Diferenciaciónterminal

En tejidos adultos el tamaño de la poblacion celular viene determinado por la velocidad de proliferación celular, diferenciación y muerte por apoptosis

Células que se dividen en forma continua (tejidos lábiles)

Células quiescentes(tejidos estables)

Células que no se dividen(tejidos permanentes)

En función a las actividades proliferativas de las células de cada tejido

ACTIVIDAD PROLIFERATIVA CELULAR

Abandono

• Se caracterizan por su capacidad de autorrenovación y estirpes celulares diferenciadas • Mecanismos

b ) Diferenciación estocásticaa) Replicación asimétrica obligatoria:

CÉLULAS MADRE

• Pluripotenciales : con capacidad de generar todos los tejidos corporales

Células madre embrionarias (CME)

TIPOS DE CÉLULAS MADRE

NICHOS DE LAS CÉLULAS MADRE

•

Microambiente alrededor de las células madre que provee soporte y las señales que regulan la autorenovacion y diferenciación

Células madre en piel A: zona de protrusión de folículo piloso glándulas sebáceas y capa inferior de la epidermis

Células madre del intestino delgado B: localizadas cerca de la base de la cripta.

Células madre progenitoras hepáticas C: células ovales localizadas en el conducto de Hering

Células madre cornéales D: en la región del limbo entre la conjuntiva y la cornea.

CÉLULAS MADRE

células madre adultas (CMA )

• Células madre reprogramadas

Células madre pluripotenciales inducinas (CMPi)

Células Madre Embrionarias

Blastocisto

El blastocisto contiene: células madres pluriponteciales

que se llaman células madre embrionarias.

CÉLULAS MADRE EMBIONARIAS

Se estudiaron las señales para la diferenciacion

Se usaron para desarrollo de modelos de enfermedad humana

Se usa para repoblación de órganos lesionados

Las CME son capaces de diferenciarse en:

Células pancreáticas secretoras de insulina

Células miocárdicas

Células hepáticas

Células nerviosas

La pluripotencialidad de las CME depende de los factores de transcripcion a un ovocito enucleado transducción de 4 genesOct3/4, Sox2, c-myc y Kfl4 => CMPi

Las células diferenciadas de tejidos adultos pueden ser reprogramados para convertirse en pluripotenciales por transferencia a un ovocito enucleadoSe puede usar como clonación terpeuticapar Tx enfermedades humanas

REPROGRAMACIÓN DE LAS CÉLULAS DIFERENCIADAS : CÉLULAS MADRE PLURIPOTENCIALES INDUCIDAS

Las células de los tejidos adultos pueden ser reprogramadas para convertirse en Pluriponteciales mediante la transferencia de su núcleo a un ovocito

enucleado

REPROGRAMACIÓN DE CÉLULAS DIFERENCIADAS

Células amplificadoras de

transito

Células progenitoras

Transdiferenciación Plasticidad del desarrollo

CÉLULAS MADRE SOMÁTICAS (ADULTAS)

En organismo adulto existen CM en tejidos que se dividen de forma continua como medula osea, piel y revestimiento del tubo digestivo hígado, el páncreas y tejido adiposo

CMS generan células que se dividen con rapidez llamadas

Estas pierden capacidad de autoperpetuacion

Estas pierden su capacidadde desarrollo

CMSCélula

especializada dentro de la

organización de células de un

tejido en especifico de un

organismo ya formado.

Capacidad de

diferenciación

restringida.

CELULAS MADRE

SOMATICAS

(ADULTAS)

Células amplificadoras

en tránsito -Se dividen con

rapidez

Plasticidad del Desarrollo.Capacidad de

transdiferenciarse a distintas estirpes celulares apartir de

una célula

Células Progenitoras

-desarrollo limitado

Transdiferenciación Cambio en la

diferenciación de una célula de un tipo a

otro

Las Células Madre hematopoyéticas (CMH)

hepatocitos

neuronas

En cultivo

Musculo cardiaco hepatocitos

neuronas Musculo esquelético

In vivo

Contribuye a la renovación de los tejidos en la homeostasis normal o la regeneración y reparación tisular tras

agresiones

CÉLULAS MADRE EN LA HOMEOSTASIS CELULAR

• Medula ósea• CM Hematopoyéticas• Células estromales medulares• Hígado• Encéfalo• Piel• Epitelio intestinal • Musculo cardiaco y esquelético• Cornea

Médula ósea

Células Estromales

CMMesenquimales

Células madre hematopoyéticas

Células madre hematopoyéticas

Células estromales medulares

Implicaciones terapéuticas.Migran a los tejidos lesionados y

generan células estromales o de otra estirpe.

No participan en homeostasis de tejidos normales

Hígado

Células madre (progenitoras) hepáticas, llamadas células ovales, localizadas en los conductos de Hering (flecha gruesa).

Encéfalo

CMN

Piel

Las células madre de la piel se localizan en la zona de protrusión del folículo piloso, en las glándulas sebáceas y en la capa inferior de la epidermis.

Epitelio intestinal

Células madre de la piel se localizan cerca de la base de la cripta, por encima de las células de Paneth.

Músculo cardíaco y esquelético

Córnea

Células madre cornea es localizadas en la región del limbo, entre la conjuntiva y la córnea.

CICLO CELULAR Y REGULACIÓN DE LA REPLICACIÓN CELULAR

Características de la proliferación celular.

• La replicación se estimula por factores de crecimiento o transmisión de señales de la MEC por medio de las integrinas.

• El ciclo Celular incluye varias fases entre ellas la fase G1 (pre sintética), S (síntesis de ADN) , G2, (pre mitótica) ,M (mitótica) y la Fase G0.

• Dispone de puntos de control y redundancias, sobre todo en el paso de G1 a S.

• Puntos de control G1/S regulada por proteínas Ciclinas y Cininas dependiente de ciclinas(CDK)detectan la lesión de ADN y de cromosomas impidiendo que estos se repliquen.

Punto de control G2/M comprueba el ADN tras la replicación vigilando si la célula puede entrar en mitosis de forma segura.

Reparacion celular Fase de no replican = senescencia

P53

• Regulada por Cíclinas y enzimas (CDK).

• Las CDK regulan el ciclo celular mediante fosforilizacion de proteínas como la proteína de susceptibilidad retinoblastoma (RB) impidiendo que se repliquen las células por medio de factor de transcripción E2F.

• La proliferación de cada tipo celular es regulada por polipéptidos llamados factores de crecimiento.

• Tienen dianas múltiples o limitadas y tener distintas funciones supervivencia celular el movimiento contractibilidad diferenciación angiogeniaTodos los factores de crecimiento actúan como ligandos se unen a receptores específicos los que trasmiten

señales a células dianaEstas señales estimulan la transcripción de genes los que controlan la entrada y progresión del ciclo celular

FACTORES DE CRECIMIENTO

Factor de CrecimientoSímbolo Fuente Funciones

Crecimiento epidérmico α EGF

Plaquetas, macrófagos, saliva, orina, leche, plasma

Mitogénico para los queratinocitos y fibroblastos. Estimula la formación de tejidos de granulación

Factor de crecimiento transformante α TFG - α

Macrófagos, linfocitos T, y muchos tejidos

Parecido EGF; estimula la replicación de los hepatocitos y de la mayor parte de los tejidos epiteliales

Factor de crecimiento de hepatocitos HGF

Células mesenquimatosas Proliferación de los hepatocitos, las células epiteliales y las células endoteliales; aumenta la motilidad celular.

Factor de crecimiento endotelial vascular VEGF

Muchos tipos celulares Aumento de permeabilidad vascular; mitógeno para las células endoteliales, angiogenia

Factor de crecimiento derivado de las plaquetas

PDGF

Plaquetas, macrófagos, células endoteliales, queratinocitos, células musculares lisas

Quimiotáctico para los PMN, macrófagos, fibroblastos y células musculares lisas. Estimula la angiogenia y la contracción de la herida

Factor de CrecimientoSímbolo Fuente Funciones

Factor de Crecimiento de fibroblastos FGF

Macrófagos, mastocitos, linf T, células endoteliales, fibroblastos

Quimiotáctico y mitogénico para los fibroblastos; angiogenia, contracción de la herida y depósito de matriz

Factor de crecimiento transformante - β TGF -β

Plaquetas, linf T, macrófagos, Células endoteliales, fibroblastos

Quimitotactico para los PMN, macrófagos, linfocitos, fibroblastos, estimula la angiogenia, la fibroplasia

Factor de crecimiento de los queratinocitos KGF

Fibroblastos Estimula la emigración de queratinocitos, la proliferación y la diferenciación

Factor de necrosis tumoral TNFMacrófagos, mastocitos y linf T Activa los macrófagos, regula otras

citocinas

FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGF) FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE ALFA (TGF-α).

• Ambos comparte el mismo receptor (EGFR)• El EGF es mitogénico para diversas células epiteliales, hepatocitos y fibroblastos • Durante la cicatrización se produce EGF por queratinocitos, macrófagos entre otras.• El TGF- α participa en la proliferación de células epiteliales de embriones y adultos ,

también en transformación maligna de las células normales (cáncer).

Familia EGF

• Las mutaciones y amplificaciones del EGFR-1 se han descrito en varios canceres como el de pulmón , de cabeza ,cuello y mama .

• El EGFR-1 no se a estudiado bien pero esta en estrecha relación con el carcinoma de mama.

FACTOR DE CRECIMIENTO DE LOS HEPATOCITOS (HGF)• Efectos mitogénicos sobre hepatocitos , epitelio biliar , pulmones , riñones, mama y piel.

• Se comporta como morfogeno en el desarrollo embrionario y fomenta la supervivencia de los hepatocitos.

• Se produce en fibroblastos, cel.mesenquimatosas, endotyeliales y cel.hepaticas

• Esta en forma inactiva en los tejidos, y es activada por las proteasas de serina liberadas en los tejidos lesionados.

• Su receptor HGF, c-MET este receptor puede estar mutado en los canceres renales y tiroideos.

FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE PLAQUETAS (PDGF)

• Posee Tres isoformas de PDGF (AA, AB, y BB) realizan sus acciones al unirse a dos receptores de la superficie celular que se llaman PDGRF α y β

• Lo produce los macrófagos activados, células endoteliales, y musculares lisas y monocitos en zonas de inflamación y cicatrización para la emigración y proliferación de los fibroblastos.

• Son almacenados en gránulos de las plaquetas y se liberan cuando se activan.

FACTORES DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL VASCULAR. (VEGF)• Familia de proteínas homodimericas que incluyen VEGF (A, B, C, D) y PIGF (factor de

crecimiento placentario).

• Es un importante inductor de formación de vasos durante las fases iniciales de la vasculogenia , angiogenia durante la inflamación crónica, cicatrización de las heridas y en los tumores.

• Sus receptores son las VEGFR-1,2,3. localizados en las células endoteliales principal receptor para efectos vasculogenicos y angiogenicos

• Las VEGF-C, D se ligan a VEGFR-3 sobre células endoteliales linfáticas.

FACTOR DE CRECIMIENTO FIBROBLASTICO (FGF)

• Familia de 20 miembros entre los mas importantes están FGF acido (FGF-1) y básico (FGF-2).• FGFtrasmite señales x 4 tirosina cinasas• FGF-7 es factor de crecimiento de queratinocitos =KGF

• Reparación de heridas : FGF-2 y KFG contribuyen a reepitelizar las heridas

• Angiogenia : FGF-2 induce la formación de nuevos vasos

• Hematopoyesis: relacionado con el FGF con la diferenciación de células sanguíneas y estroma de la medula ósea.

• Desarrollo: Los FGF influyen en el desarrollo de los músculos cardiaco y esquelético, pulmón e hígado.

FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE β (TGF-β) Y FACTORES DE CRECIMIENTO RELACIONADOS

• Familia de 30 miembros entre los mas importantes están tres isoformas (TGF-β 1 2,3 ) y factores funcionales como las BMP, activinas, inhibinas, y sustancia inhibitoria mulleriana.

• La TGF-β es inducida por plaquetas, linfocitos células endoteliales y macrófagos.

• Nativamente esta en forma inactiva pero por proteólisis se rompe y da lugar ala forma activa y un segundo componente latente.

• TGF-β activo se liga a receptores de superficie celular tipos I y II con actividad serina/ treonina cinasa y activa la fosforilacion de factores de transcripción citoplasmático = SMAD 4 el cual inactiva la transcripción de genes

• Se le llama pleiotrópicos a los agentes que realizan múltiples efectos TGF- β

• TGF-B se dice que es pleiotrópico con una venganza.

FUNCIONES DEL TGF- β

• Es inhibidor del crecimiento de la mayoría de las células epiteliales. Bloquea el ciclo celular al expresar Cip/Kip e INK4/ARF.

• Es un potente agente fibrogénico: estimula la quimiotaxis de los fibroblastos e induce la producción de colágeno fibronectina, y proteoglucanos, inhibe la degradación del colágeno reduciendo proteasas.

• Potente acción antinflamatoria , y fomentar algunas acciones inmunitarias.

LAS CITOSINAS funciones como mediadores de inflamación y respuestas inmunitarias también participa como factores de crecimiento x ser inductoras de crecimiento en diversas cel.TNF, IL-1 participan en la curación de heridas

• Transduccion de señales mediadas x receptores que se activa por union de ligandos como los factores de crecimiento y citocinas

• TRANSMISIÓN AUTOCRINA DE SEÑALES: Las células responden a moléculas de señales que ellas mismas secretan lo que genera un asa autocrina

• TRANSMISIÓN PARACRINA DE SEÑALES: una célula produce las moléculas de señales que actúan sobre las células adyacentes que poseen el receptor adecuado.

• TRANSMISIÓN ENDOCRINA DE SEÑALES: Las hormonas sintetizadas por las células de los órganos endocrinos actúan sobre células diana que se encuentran alejadas del lugar de síntesis se transporta x $.

MECANISMO DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES EN EL CRECIMIENTO CELULAR.

• La unión del ligando a su receptor activa una serie de acontecimientos mediante la cual las señales se traducen al interior celular y condicionan a cambios en la expresión de genes

• Receptores con actividad tirosina cinasa intrínseca: incluyen la mayoría de los factores de crecimiento y el ligando de c-KIT e insulina.

Poseen 3 dominios de ligando , Extracelular, transmembranal y una cola citoplasmática dotada de actividad cinasa intrínseca. La activación de las moléculas efectoras puede ser directa o mediada por proteínas adaptadoras.

RECEPTORES Y VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

• Fosfolipasa Cg (PLC-y ): cataliza la degradación de fosfolípidos a Inositol 1,4,5-trifosfato , aumenta las concentraciones de calcio y diacilglicerol ambas importante moléculas con actividad de activación de factores de transcripción.

• La PI3 cinasa participa en la proliferación celular y la supervivencia al inhibir la apoptosis.

• Un defecto en los receptores con actividad tirosina cinasa intrínseca esta relacionados con muchos tipos de cáncer.

Receptores sin actividad tirosina cinasa intrínseca:

• Sus ligando incluyen citosina (IL2, IL3) interferones α, β,γ, eritropoyetina, Factor estimulante de colonias de granulocitos , prolactina y Hormona del crecimiento.

• Transmiten sus señales mediante proteínas de la familia JAK se relacionan con factores de transcripción citoplasmático a los que activan (STAT) que se introducen directamente al núcleo y activar su transcripción genética.

Receptor acoplados a la proteína G:

• Trasmiten señales a la célula mediante proteínas trimericas que se unen al GTP (proteínas G)

• Contienen Siete hélices transmembranales y poseen un gran numero de ligandos entro los cuales destacan : quimiocinas , vasopresina, serotonina, histamina , adrenalina , corticotropina y rodopsina.

• Existen múltiples ramas de transducción de señales entre las cuales están las que implican el calcion y la (cAMP) como segundos mensajes

• Las cAMP activan proteínas cinasas A y los canales ionicos regulados por cAMP (importante en la visión y el olfato)

Resumen de los principales tipos de receptores

Receptores de las hormonas esteroideas:

• Localizados en el núcleo y son factores de transcripción dependientes de ligando.

• También hay receptores para la hormona tiroidea , la vitamina D y los retinoides.

• Un grupo de estos receptores se les conoce como receptores del peroxisoma activados por proliferador que su función es provocar la lipogenia la inflamación y la aterosclerosis.

• Dentro de los cuales tenemos a los que regulan la proliferación celular como (c-MYC o c-JUN) y genes inhibidores del ciclo celular como el P53.

• Existen modificaciones en la transducción de señales en respuesta a la necesidad rápida de un gen en especifico como por ejemplo : la heterodimerizacion , la fosforiliacion ,liberación de la inhibición , o liberación de la membrana (rotura proteolítica)

FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN

•Los anfibios urodelos, como el tritón, pueden regenerar Cola MiembrosCristalino RetinaMandíbula Corazón gran parte.

MECANISMOS DE REGENERACIÓN TISULAR Y DE LOS ÓRGANOS

• La vía Wnt / β – catenina:

• Regula la función de las células madre en: Epitelio intestinal Médula óseaMúsculoRegeneración hepática estimula la proliferación de células ovales del higado

•El hígado humano muestra una notable capacidad de regeneración, como se confirma por su

crecimiento tras una hepatectomía parcial, que puede realizarse para resecar un tumor o para

conseguir un trasplante de donante vivo.

REGENERACIÓN HEPÁTICA

La imagen popular de la regeneración hepática es recrecimiento diario del hígado de Prometeo, que era devorado todos los días por un águila enviada por Zeus (Zeus estaba enfadado porque Prometeo había robado el secreto del fuego).

•En las personas, la resección de un 60% del hígado de un donante vivo se traduce en una duplicación del hígado residual en un mes. •Las partes del hígado que persisten tras una hepatectomía parcial se convierten en un «minihígado» intacto que se expande con rapidez y recupera el tamaño del hígado original.

•La recuperación de masa hepática se consigue sin que vuelvan a crecer los lóbulos resecados durante la intervención.• Este crecimiento se debe a la hiperplasia de los lóbulos que quedaron tras la cirugía, en un proceso llamado hiperplasia o crecimiento compensador .

Los hepatocitos son células quiescentes, pueden tardar varias horas en entrar en el ciclo celular, progresar a la fase G 1 y llegar a la fase S de la replicación del ADN.

La onda de replicación de los hepatocitos está sincronizada y se sigue de una replicación sincrónica de las células no parenquimatosas (células de Kupffer, células endoteliales y células estrelladas).

Replicación de hepatocitos• Dos puntos de restricción

principales para la replicación de los hepatocitos:

• Transición G0/G1

• Transición G0/SPor Efectos paracrinos de

los factores de crecimiento y

citocinas.

HGF IL-6

• La expresión de genes en el hígado en regeneración se produce en fases, que empiezan con la respuesta de los genes precoces inmediatos, que es una respuesta transitoria que se corresponde con la transición G 0 /G 1.

• se activan más de 70 genes, incluidos los protooncogenes :

• c- FOS y c- JUN dimerización AP-1; c- MYC.

Factores de transcripción

NF- κ B STAT-3 C/EBP

• Bajo la estimulación de HGF, TGF- y HB-EGF, los hepatocitos preparados entran en el ciclo celular y sufren la replicación del ADN.

• Adyuvantes que facilitan la entrada en el ciclo celular:Noradrenalina.Serotonina.Insulina.Hormonas tiroideas.Hormona del crecimiento.

• La MEC regula el crecimiento, proliferación, movimiento y diferenciación de las células que viven dentro de ella.

• Se remodela de forma constante y su síntesis y degradación se asocia a la morfogenia• Regeneración• Cicatrización de las heridas• Procesos fibróticos crónicos• Infiltración tumoral y metástasis.

MATRIZ EXTRACELULAR E INTERACCIONES CÉLULA-MATRIZ

Soporte mecánico.Control del crecimiento celular.Mantenimiento de la diferenciación celular.Andamiaje para la renovación tisular.Establecimiento de un microambiente tisular.Almacenamiento y presentación de moléculas reguladoras.

FUNCIONES

• La MEC está constituida por tres grupos de macromoléculas:

*PROTEÍNAS ESTRUCTURALES FIBROSAS: como colágenos y elastinas que aportan fuerza tensil y capacidad retráctil.

*GLUCOPROTEÍNAS ADHESIVAS: que conectan los elementos de la matriz entre ellos y con las células.

*PROTEOGLUCANOS Y HIALURONANO: que aportan resiliencia y lubricación.

1. MATRIZ INTERSTICIAL se localiza entre células epiteliales, endoteliales, musculares lisas y en tejido conjuntivo. Esta constituido por colágeno fibrilar y no fibrilar, elastina, fibronectina, proteoglucanos, y hialuronano

2. MEMBRANAS BASALES & de forma estrecha con la superficie celular y constituido por colágeno no fibrilar(TIPO IV) laminina, heparan sulfato y proteoglucanos

TIPOS DE MEC

• Colágeno: Es la proteína más habitual dentro del mundo animal, y aporta un soporte extracelular para todos los organismos multicelulares.

• Se conocen 27 tipos de colágeno esta formado por una triple helice

• Los colágenos de TIPOS I, II, III, V, y XI son los llamados COLÁGENOS FIBRILARES.

• COLÁGENOS DE TIPO IV presentan dominios de triple hélice interrumpidos y forman sábanas en lugar de fibrillas están constituyendo a las membranas basales.

COMPONENTES DE LA MEC

• Los tejidos como los vasos, la piel, el útero y el pulmón necesitan elasticidad para funcionar.

• La capacidad de estos tejidos de expandirse y retraerse (distensibilidad) dependen de las FIBRAS ELÁSTICAS.

• Estas fibras elásticas están constituidos por un nucleo central que corresponde a ELASTINA

• Pueden estirarse y recuperar su tamaño original tras la liberación de la tensión.

• ELASTINA constituido pór red periférica de miofibrillas se encuentran en grandes vasos

• La red microfibrilar periférica que rodea al núcleo central esta constituido por FIBRILINA estas determinan la formación de fibras elásticas

ELASTINA, FIBRILINA Y FIBRAS ELÁSTICAS

• 4 familias:

• MAC (moleculas de adhesión celular)

Inmunoglobulinas.Cadherinas.Integrinas.Selectinas.

• Actúan como receptores transmembrana.• Se pueden unir a moléculas similares o

distintas en otras células, permitiendo la: interacción entre las mismas células

(interacción homotípica)

Interaccion entre distintos tipos celulares (interacción heterótipica)

PROTEÍNAS DE ADHERENCIA CELULAR

LAS INTEGRINAS se ligan a las proteínas de la MEC, como fibronectina, laminina y osteopontina, aportan una conexión entre las células y la MEC y también se unen a proteínas de adherencia de otras células, lo que permite los contactos entre las células.

LA FIBRONECTINA es una proteína grande que se liga a muchas moléculas, como fibrina, colágeno, proteoglucanos, y receptores en la superficie celular

• Constituido por dos cadenas de glicoproteínas unidos con enlaces de disulfuro• La laminina es la glucoproteina mas abundante en M. Basal

LAS CADHERINAS Y LAS INTEGRINAS unen la superficie celular con el citoesqueleto mediante la unión con la actina y los filamentos intermedios.

• Las integrinas se liga con receptores de membrana formando complejos de adherencia focal

• Cadherina Esta familia contiene casi 90 miembros, que participan en las interacciones entre las células del mismo tipo.

• Crean dos tipos de uniones celulares:

• 1) ZONULA ADHERENS: uniones pequeñas puntiformes localizadas cerca de la superficie apical de las células epiteliales.

• 2) DESMOSOMAS: uniones más potentes y extensas, que se encuentran en las células epiteliales y musculares.

• 1) SPARC (proteína secretada ácida y rica en cisteína) = osteonectina Contribuye:• Remodelación tisular.• Inhibidor de la angiogenia.

• 2) Las trombospondinas: familia de grandes proteínas multifuncionales, algunas de las cuales inhiben la angiogenia.

MOLÉCULAS DE ADHERENCIA/POSIBLE IMPLICACIÓN EN PROCESOS PATOLÓGICOS

• 3) La osteopontina (OPN): regula la calcificación. mediador de la migración de los leucocitos. participa en la remodelación vascular. causa fibrosis en diversos órganos.

• 4) La familia de la tenascina: grandes proteínas multiméricas implicadas en la morfogenia y la adherencia celular.

• Los GAG son el tercer tipo de componente de la MEC, corresponden a polímeros largos y repetidos de disacáridos específicos.

• Están ligados a una proteína central para formar moléculas llamadas proteoglucanos.

GLUCOSAMINOGLUCANOS (GAG) Y PROTEOGLUCANOS

• Existen cuatro familias de GAG distintas a nivel estructural:

Heparán sulfato

Condroitín/dermatán sulfato

Queratán sulfato

Hialuronano (HA)

Aparato de Golgi y retículo endoplásmico rugoso.

Se produce en la membrana plasmática/

no se une a un esqueleto de proteínas.

Si las lesiones tisulares son graves o crónicas y determina daños en células parenquimatosas y en el soporte estructural del tejido, no habrá curación mediante regeneración.

En estas condiciones el principal proceso de curación es la reparación por deposito de colágeno y otros componentes de la MEC que determina la formación de una cicatriz.

CURACIÓN MEDIANTE REPARACIÓN, FORMACIÓN DE CICATRICES Y FIBROSIS

La reparación mediante depósito de tejido conjuntivo muestra las siguientes características básicas:

Inflamación AngiogeniaMigración y proliferación de fibroblastos Formación de cicatrizRemodelación del tejido conjuntivo.

Las contribuciones de reparación y regeneración están condicionadas por:

1. La capacidad proliferativa de la células del tejido.

2. La integridad de la matriz extracelular.

3. La resolución de la cronicidad de la lesión e inflamación.

En la mayor parte de los procesos de cicatrización se produce una combinación de regeneración y reparación.

La angiogenia es un proceso fundamental que afecta a las reacciones FISIOLÓGICAS (p. ej., cicatrización de las heridas, regeneración, vascularización de los tejidos isquémicos y menstruación) PATOLÓGICAS como el proceso de desarrollo de tumores y de metástasis, la retinopatía diabética e inflamación crónica

La formación de vasos en adultos, que se denomina angiogenia o neovascularización, consiste en la ramificación y extensión de vasos previos adyacentes, pero también se puede producir mediante reclutamiento de células endoteliales progenitoras a partir de la medula ósea.

MECANISMOS DE LA ANGIOGENIA

ANGIOGENIA

En este tipo de angiogenia se observa:

VASODILATACIÓN en respuesta al óxido nítrico y aumento de la permeabilidad mediado por VEGF de los vasos preexistentes.

DEGRADACIÓN DE LA MEMBRANA BASAL del vaso original por proteólisis mediada por los metaloproteinasas de la matriz y alteración del contacto intercelular entre las células endoteliales por el activador plasminógeno.

MIGRACIÓN DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES hacia el estimulo angiogenico.

PROLIFERACIÓN DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES, justo por detrás del frente de avance de las células de migración.

MADURACIÓN DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES, que incluyen inhibición del crecimiento y remodelado a tubos capilares.

RECLUTAMIENTO DE LAS CÉLULAS PERIENDOTELIALES (pericitos y células musculares) para dar lugar a un vaso maduro.

ANGIOGENIA A PARTIR DE VASOS PREEXISTENTES

Las células precursoras endoteliales se pueden reclutar desde la médula ósea hacia los tejidos para iniciar la angiogenia.

Estas células expresan algunos marcadores de las células madre hematopoyéticas, además de VEGFR-2 y cadherina endotelial vascular (VE-cadherina).

Las células precursoras endoteliales pueden contribuir a la reendotelilización de los implantes vasculares y la neovascularización de los órganos isquémicos, las heridas cutáneas y los tumores.

ANGIOGENIA A PARTIR DE LAS CÉLULAS PRECURSORAS ENDOTELIALES

A pesar de la diversidad de factores implicados en la angiogenia, el VEGF es el factor de crecimiento más importante en los tejidos adultos que sufren una angiogenia fisiológica y una angiogenia asociada a procesos inflamatorios crónicos, heridas en cicatrización, tumores y retinopatía diabética.

El VEGF se secreta por muchas células estromales y mesenquimatosas. De los diversos receptores para VEGF, VEGFR-2, un receptor de tirosina cinasa, es el más

importante para la angiogenia. Las isoformas circulantes de VEGF (VEGF 121 y VEGF 165) trasmiten sus señales a través de

VEGFR-2 llamado también KDR.La proliferación, diferenciación y migración de las células endoteliales se puede estimular

también por FGF-2.

FACTORES Y RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO IMPLICADOS EN LA ANGIOGENIA

Durante la angiogenia, la CÉLULA DIRECTORA = CÉLULA DE PUNTA, sufre proliferación y emigración, pero las células del tallo conservan la conexión con el vaso existente.VEGF induce el ligando parecido a delta 4 en las células de punta, mientras que Notch 1 y Notch 4 se expresan en la células de tallo.

Independientemente del proceso que causa la formación capilar, los vasos recién formados son frágiles y se deben de estabilizar.

La estabilización pasa por el reclutamiento de los pericitos y las células musculares y el deposito de proteínas en la matriz extracelular.

Las angiopoyetinas 1 y 2 (Ang1 y Ang2), PDGF Y TGF-B participan en el proceso de estabilización.

• La interacción Ang1 (angiopoyetina) – Tie2 (receptor tirosinkinasas) influye en la maduración de los vasos desde tubos epiteliales simples a estructuras vasculares mas elaboradas y que contribuyen a mantener la quiescencia endotelial.

• Por lo contrario, Ang2, que también interacciona con Tie2, realiza los efectos opuestos, haciendo las células endoteliales mas sensibles a la estimulación por factores de crecimiento como VEGF o, en ausencia de VEGF, más sensible a los inhibidores de la angiogenia.

• Los agentes o trastornos que estimulan la expresión de VEGF, como determinadas citosinas y factores de crecimiento y de forma notable la hipoxia tisular, pueden influir sobre la angiogenia fisiológica y patológica.

Un componente clave de la angiogenia es la motilidad y la migración dirigida de las células endoteliales, necesaria para la formación de neovasos.

Estos procesos se controlan por diversas clases de proteínas:

1) Integrinas sobre todo αv β3 , que resultan fundamentales para la formación y mantenimiento de los vasos neoformados.

2) Proteínas de la matriz celular, que desestabilizan las interacciones entre las células y la matriz y de este modo potencian la angiogenia.

3) Proteinasas, que son importantes para el remodelado tisular durante la invasión endotelial.

ENDOSTATINA

PROTEINAS DE LA MEC COMO REGULADORAS DE LA ANIGOGENIA

• ES una respuesta fibroprolifeativa que esta mediada por factores de crecimiento y citosinas implicados en la curación de heridas cutáneas

• Ocurre principalmente en 3 fases

• La curación de heridas básicamente se divide en

• IMFLAMACION• Precoz y tardía 1 proliferacion de tejido de

granulación y reepitelizacion2

• Maduracion• Contracción de heridas • Deposito de MEC y

remodelado3

Curación de heridas por primera intención( bordes superpuestos )

Curación de heridas por segunda intención heridas (con bordes separados)

CURACION DE HERIDAS

La aparición de heridas condiciona la activación rápida de las vías de coagulación, con formación de un coágulo de sangre en la superficie de la herida.

El coágulo permite detener la hemorragia y también sirve de andamiaje para las células que migran y que son atraídas por factores de crecimiento y citosinas.

En las heridas que provocan grandes defectos de tejido, el coágulo de fibrina es mas grande, se produce mas exudado y restos necróticos en la zona dañada.

FORMACIÓN DEL COÁGULO DE SANGRE

Los fibroblastos y las células endoteliales vasculares proliferan durante las 24-72h del proceso de reparación para crear un tipo especializado de tejido, llamado tejido de granulación.

El termino se debe a su aspecto es blando, rosado y granular de la superficie de la herida.

Se caracteriza por la presencia de neovasos pequeños y la proliferación de fibroblastos.

La cantidad de tejido de granulación formada depende del tamaño del defecto tisular creado por la herida y de la intensidad de la inflamación.

FORMACIÓN DEL COÁGULO DE SANGRE

Los neutrófilos se sustituyen en gran parte por los macrófagos en 48-96h. Los macrófagos son elementos claves en la reparación tisular responsables de eliminar restos extracelulares y otros cuerpos extraños.

La emigración de los fibroblastos viene mediada por quimiocinas: TNF, PDGF, TGF-b y FGF.

La proliferación se activa por múltiples factores, incluyendo quimiocinas y citocinas: IL-1 Y TNF.

LOS MACRÓFAGOS SON LA FUENTE PRINCIPAL DE ESTOS FACTORES.

PROLIFERACION CELULAR Y DEPOSITO DE COLAGENO

A las 24-48h, brotes de células epiteliales se desplazan desde el margen de la herida, siguiendo los márgenes cortados de la dermis, y depositan componentes de la membrana basal conforme avanza.

Al tiempo que se produce la epitelización, aumenta la cantidad de fibrillas de colágeno, que empiezan a puentear la incisión.

Los macrófagos estimulan la producción de FGF-7(factor de crecimiento de los queratinocitos) e IL-6 en los fibroblastos, que se encargan de la migración y proliferación de los queratinocitos.

TGF-B ES EL AGENTE FIBROGÉNICO MAS IMPORTANTE.

El infiltrado leucocitario, el edema y el aumento de la vascularización desaparecen en gran parte durante la segunda semana.

Empieza el blanquecimiento, que se debe al aumento de colágeno dentro de la zona de la herida.

En ultimo termino, el esqueleto de tejido de granulación queda convertido en una cicatriz pálida avascular, constituida por fibroblastos fusiformes, colágeno denso, fragmentos de tejido elástico y otros elementos del MEC.

FORMACION DE CICATRIZ

La contracción de la herida se suele producir en las heridas extensas.

La contracción ayuda a cerrar heridas, porque disminuye el espacio entre los extremos dérmicos y la superficie de la lesión.

Los pasos iniciales de la contracción implican la formación de miofibroblastos que expresan la α- actina de musculo liso y la vimentina.

Contraen el tejido de la herida y producen varios componentes de la MEC como colágeno de tipo I, tenascina C , SPARCK y fibronectina extradominio.

CONTRACCION DE LA HERIDA

El equilibrio entre la síntesis y degradación de MEC determina el remodelado del soporte del tejido conjuntivo.

La degradación del colágeno y otras proteínas de la MEC se consigue por las metaloproteinasas de la matriz (MMP).

Estas MMP incluyen colagenasas intersticiales, gelatinasas, estromelisinas y una familia de la MMP ligadas a la membrana (ADAM).

Las MMP se producen en macrófagos, fibroblastos, neutrófilos, células sinoviales y algunas células epiteliales y se secretan por la inducción de factores de crecimientos y citocinas.

REMODELACION DEL TEJIDO CONJUNTIVO

Una familia extensa e importante de enzimas relacionadas con las MMP se llaman ADAM (metalopeptidasa)

La mayor parte de las ADAM se encuentran ancladas a través de un dominio transmembrana único a la superficie celular.

ADAM-17 (llamada también TACE, que significa enzima convertidora de TNF) degrada las formas precursoras de TNF y TGF-α ligadas a la membrana y libera las moléculas activas.

Los colágenos fibrilares forman parte importante del tejido conjuntivo en lugares de reparación

Son fundamentales para la recuperación de la fuerza en la heridas en cicatrización.

La recuperación de la fuerza tensil se debe al execeso de síntesis de colágeno sobre la degradación durante los primeros 2 meses de proceso de cicatrización.

Y en momentos posteriores, a modificaciones estructurales de las fibras de colágeno.

RECUPERACIÓN DE LA FUERZA

FACTORES SISTÉMICOS:

La nutrición afecta mucho a la cicatrización de las heridas.

El estado metabolico influye en la cicatrización.

El estado circulatorio puede modular la cicatrización.

Las hormonas, como los glucocorticoides, inhiben la síntesis de colágeno.

FACTORES LOCALES Y SISTEMICOS QUE CONDICIONAN LA CICATRIZACIÓN DE LAS HERIDAS

FACTORES LOCALES:

Las infecciones, es la causa mas importante de retraso en la cicatrización.

Los factores mecánicos.

Los cuerpos extraños

Tamaño, localización y tipo de herida.

Estas alteraciones se pueden agrupar en tres grupos:

1) Formación deficiente de la cicatriz.

2) Formación excesiva de componentes de la reparación.

3) Formación de contracturas.

ASPECTOS PATOLOGICOS DE LA REPARACION

La formación inadecuada de tejido de granulación o del ensamblaje de la cicatriz puede causar dos tipos de complicaciones: DEHISCENCIA DE LA HERIDA y ULCERACIÓN.

LA DEHISCENCIA o rotura de una herida es mas frecuente tras la cirugía abdominal y se debe al aumento de la presión abdominal.

Los vómitos, la tos o el íleo pueden generar estrés mecánico sobre la herida abdominal.

LAS HERIDAS SE PUEDEN ULCERAR porque tienen una vascularización inadecuada durante la cicatrización.

FORMACIÓN DEFICIENTE DE LA CICATRIZ

Una formación excesiva de los componentes del proceso de reparación puede dar lugar a cicatrices hipertróficas o queloides.

La acumulación excesiva de colágeno genera una cicatriz elevada, que se llama cicatriz hipertrófica.

Si el tejido cicatricial se extiende mas allá de los márgenes de la herida original y no regresa, se denomina queloide.

FORMACIÓN EXCESIVA DE COMPONENTES DE LA REPARACIÓN

La contracción del tamaño de la herida es una parte importante del proceso de cicatrización normal.

Una exageración de este proceso da lugar a la contractura y provoca deformidades en las heridas y los tejidos circundantes.

Las contracturas se desarrollan con mayor frecuencia en las palmas y en las plantas y la superficie anterior del tórax.

FORMACIÓN DE CONTRACTURAS

El termino fibrosis se aplica de forma mas amplia para aludir al deposito excesivo de colágeno y otros componentes de la MEC en un tejido en enfermedades crónicas.

TGF- β participa como un importante agente fibrogénico, induce la emigración y proliferación de los fibroblastos, aumenta la síntesis de colágeno y fibronectina y reduce la degradación de la MEC, porque inhibe las metaloproteinasas.

Los mecanismos responsables de su activación no se conocen exactamente, pero la apoptosis, la necrosis y la ERO parecen importantes activadores.

FIBROSIS