remodelação ventricular pós-infarto do miocárdio

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Palavras-chaveRemodelao ventricular, infarto do miocrdio, isquemia

miocrdica, disfuno ventricular.

Remodelao Ventricular Ps-Infarto do Miocrdio: Conceitos e Implicaes ClnicasVentricular Remodeling after Myocardial Infarction: Concepts and Clinical Implications

Leonardo A. M. Zornoff, Sergio A. R. Paiva, Daniella R. Duarte, Joel SpadaroFaculdade de Medicina de Botucatu, SP -Brasil

Correspondncia: Leonardo Antnio Mamede Zornoff Faculdade de Medicina de Botucatu / Departamento de Clnica Mdica - Distrito de Rubio Jr, s/n, Botucatu, SP - BrasilE-mail: [email protected], [email protected] Artigo enviado em 14/08/2007; revisado enviado em 14/01/2008; aceito em 26/02/2008.

Aps infarto agudo do miocrdio, o processo de remodelao se caracteriza, clinicamente, por aumento da cavidade ventricular. Na fase aguda, a dilatao ventricular conseqncia do processo de expanso do infarto, enquanto a dilatao cavitria tardia conseqncia do processo de hipertrofia excntrica.

A remodelao ventricular desempenha papel fundamental na fisiopatologia da disfuno do ventrculo, aps o infarto. Ao reagir a determinada agresso, as alteraes genticas, estruturais e bioqumicas desse processo vo resultar em deteriorao da capacidade funcional do corao, em longo prazo, e conseqente aparecimento dos sinais e sintomas de insuficincia cardaca e/ou morte sbita. Os mecanismos propostos para explicar o aparecimento da disfuno ventricular so complexos, mas destacam-se: modificaes no trnsito de clcio, alteraes da via beta-adrenrgica, alteraes das protenas contrteis, aumento da morte celular, acmulo de colgeno, alteraes das metaloproteases, aumento do estresse oxidativo, dficit energtico, alteraes das protenas do citoesqueleto, da membrana e da matriz e alteraes da geometria ventricular. Adicionalmente, a remodelao est associada a maior prevalncia de ruptura cardaca, arritmias e formao de aneurismas, aps o infarto.

A remodelao, portanto, est associada a pior prognstico ps-infarto. Desse modo, o entendimento desse processo crtico, pois a evoluo da remodelao pode ser modificada por meio de diversas intervenes teraputicas.

HistricoO termo remodelao, remodelamento ou remodelagem,

foi usado, pela primeira vez em relao isquemia miocrdica, em 1982, por Hockman e Buckey, em discusso sobre a substituio do tecido necrtico infartado por tecido cicatricial1. Em 1985, Janice Pfeffer foi a primeira pesquisadora a utilizar o termo remodelao no contexto atual. No modelo de infarto experimental em ratos, remodelao foi

usada para caracterizar o aumento da cavidade ventricular esquerda2. Nos anos seguintes, a palavra foi utilizada, esporadicamente, em artigos sobre alteraes morfolgicas aps o infarto agudo do miocrdio (IAM). Em 1990, Pfeffer e Braunwald3 publicaram reviso sobre a remodelao aps o IAM, e a expresso foi cunhada para caracterizar alteraes morfolgicas aps o infarto, caracteristicamente o aumento da cavidade ventricular. Nesse artigo, os autores enfatizavam que o processo de remodelao resultava em disfuno ventricular3. Nos anos seguintes, o termo remodelao foi amplamente aplicado, abrangendo grande variedade de situaes clnicas. Em 2000, ocorreu frum internacional que definiu a remodelao como variaes moleculares, celulares e intersticiais cardacas, que vo se manifestar clinicamente por alteraes no tamanho, massa, geometria e funo do corao, em resposta a determinada agresso (fig. 1)4,5.

Caracterizao da remodelao ps-IAM

Simultaneamente necrose das miofibrilas, h desintegrao do colgeno interfibrilar. A perda desse tecido de sustentao torna a regio mais propensa a distenso e, conseqentemente, mais suscetvel a deformaes. Assim, pode ocorrer deslizamento de reas musculares necrticas, com realinhamento dos micitos na parede infartada. Como conseqncia, h afilamento da regio atingida e dilatao da

Fig. 1 - Histria natural da remodelao ventricular.

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rev_completa_fevereiro_portuguesSec5:157 Sec5:157rev_completa_fevereiro_portuguesSec5:157 Sec5:157 26/1/2009 16:01:3326/1/2009 16:01:33

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Zornoff e cols.Remodelao ps-infarto

Arq Bras Cardiol 2009;92(2):157-164

cavidade. Essa dilatao ventricular aguda, caracterizada por adelgaamento e distenso da parede infartada, denominada expanso do infarto1,6.

Cronicamente, deve-se considerar que, em coraes normais, tanto a tenso sistlica como a diastlica so mximas na regio medial do ventrculo, de valor intermedirio na base e mnima no pice. J em coraes infartados, conseqentemente expanso, o ventrculo perde sua forma elptica normal, assumindo configurao esfrica. Nesse novo formato, h aumento importante da tenso parietal no pice, de forma a igual-la aos valores da regio medial, embora aqui tambm ocorra aumento de seus valores. Alm dessa redistribuio de foras, verifica-se aumento significativamente maior da tenso parietal na distole do que na sstole. Acredita-se que o aumento desse estresse estimularia a replicao dos sarcmeros, preferencialmente em srie. Comumente, em razo da interao desses fatores, a relao raio da cavidade/espessura da parede aumenta, caracterizando a hipertrofia ventricular do tipo excntrica3,4,7. Assim, essa dilatao ventricular crnica, secundria hipertrofia excntrica, seria uma adaptao que permitiria a manuteno da funo ventricular, em contraposio ao aumento do estresse parietal (fig. 2).

Dessa forma, aps o infarto agudo do miocrdio, o processo de remodelao se caracteriza, clinicamente, por aumento da cavidade ventricular. Na fase aguda, a dilatao ventricular conseqncia do processo de expanso do infarto, enquanto a dilatao cavitria tardia conseqncia do processo de hipertrofia excntrica.

Fig. 2 - Remodelao do ventrculo esquerdo na fase crnica.

Conseqncias da remodelaoNa fase aguda do IAM, em decorrncia do afilamento e

crescimento da parede infartada, prevalece o conceito de que a referida expanso predispe ao aparecimento de ruptura ventricular, bem como representa o substrato anatmico para a posterior formao de aneurismas3.

Em relao aos aspectos funcionais, devemos considerar que aps o IAM, em decorrncia da perda de tecido muscular, comum ocorrer queda do volume ejetado, com aumento do volume sistlico final e diastlico final do VE. Esse processo resulta em aumento da tenso diastlica (pr-carga) e dilatao ventricular. Pela ao do mecanismo de Frank-Starling, a contratilidade tende a ser restaurada, restabelecendo, numa fase inicial, as presses de enchimento ventricular.

Cronicamente, entretanto, o processo de remodelao ventricular desempenha papel fundamental na fisiopatologia da disfuno ventricular. Ao reagir a determinada injria, as alteraes genticas, estruturais e bioqumicas desse processo vo resultar em deteriorao da capacidade funcional do corao, em longo prazo, e conseqente aparecimento dos sinais e sintomas de insuficincia cardaca e/ou morte sbita3-5,7.

Apesar de prevalecer o conceito de que a remodelao ventricular resulte em deteriorao progressiva da funo ventricular, os mecanismos responsveis por esse fenmeno ainda no esto completamente esclarecidos. Independentemente do estmulo, uma das caractersticas mais marcantes da remodelao a modificao do padro de expresso de diversas protenas, com o aumento ou a re-expresso de genes do perodo fetal. As causas e as possveis vantagens ou desvantagens desse comportamento ainda no esto suficientemente esclarecidas. Aceita-se, entretanto, que a expresso gentica fetal seja tanto um marcador quanto possa estar relacionada aos mecanismos propriamente envolvidos na progresso do processo de remodelao, at o aparecimento da disfuno ventricular5,8.

A seguir, sero discutidos alguns dos potenciais fatores envolvidos na deteriorao progressiva da funo ventricular, no corao remodelado.

Trnsito de clcio

O trnsito de clcio pelo retculo sarcoplasmtico um processo ativo, complexo, que envolve a participao de vrios componentes. Por exemplo, sistemas de membrana e intracelulares de clcio (canais tipo-L, rianodina, calsequestrina) regulam a quantidade de clcio ofertado s protenas contrteis durante o processo de contrao. Da mesma forma, a ativao da calmodulina quinase e a fosforilao da fosfolambam estimulam enzimas (SR-Ca++-ATPase ou SERCA-2) responsveis pela maior captao de clcio pelo retculo sarcoplasmtico, promovendo melhora do relaxamento9.

Em situaes de remodelao e disfuno ventricular, existem evidncias de diversas alteraes no trnsito de clcio, como modificaes dos canais-L, receptores da rianodina, diminuio da atividade da calsequestrina e calmodulina quinase, reduo na fosforilao da fosfolambam e reduo na atividade da SERCA-29.

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Alteraes da via beta-adrenrgica

A interao das catecolaminas com o seu receptor, seguida da converso do estmulo extracelular em resposta intracelular, denominada via beta-adrenrgica10. O estmulo extracelular age sobre os receptores 1 e 2 que, mediado por protena reguladora (protena G) interage com o efetor, ativando ou inibindo a produo de 35monofosfato cclico de adenosina (AMPc) e de quinases. A atividade da adenil ciclase modulada por duas protenas G: a Gs, com capacidade de estimular a ativao da adenil ciclase e a Gi, que capaz de inibir essa ativao. A ativao da protena Gs e do complexo AMPc/quinase promove aumento do clcio citoslico, resultando em efeito inotrpico positivo.

Em condies patolgicas, em que ocorre remodelao, foram identificadas diversas alteraes na via beta-adrenrgica: diminuio da concentrao de receptores 1, aumento da concentrao de receptores 2, diminuio dos nveis de protena Gs, aumento dos nveis de protena Gi e reduo da atividade da adenil ciclase. Portanto, a exemplo do que ocorre com o trnsito de clcio, a via beta-adrenrgica provavelmente desempenha papel crtico na deteriorao da funo cardaca no corao remodelado10.

Alteraes das protenas contrteis

O processo de remodelao ventricular caracteriza-se por alteraes na miosina, a principal protena contrtil, composta de um par de cadeias pesadas ( e ) e dois pares de cadeias leves. Dependendo da composio das cadeias, podemos identificar trs isoenzimas (V1, V2 e V3) no miocrdio de diferentes espcies. Essas isoenzimas possuem os mesmos pares de cadeias leves, variando apenas em relao composio das cadeias pesadas ( nas V1, nas V2 e nas V3). A capacidade ATPsica da miosina depende de stios ativos localizados nas cadeias pesadas, e a frao possui maior capacidade ATPsica. Portanto, a composio das isoenzimas determina a capacidade contrtil do micito. Durante a remodelao, alm de haver predomnio da forma fetal das cadeias leves da miosina, usualmente ocorre aumento da isoforma V3, acompanhado de diminuio da isoforma V18.

Morte celular

Podemos identificar trs mecanismos de morte do micito: apoptose, ou morte celular programada, autofagia e necrose. A participao dos trs diferentes mecanismos de morte celular na deteriorao da funo cardaca vem sendo estudada em diversos modelos11. No entanto, a exata participao ou contribuio dos diferentes mecanismos de morte celular, no processo de remodelao e disfuno ventricular, ainda controversa. A despeito desse fato, aceita-se que a perda progressiva de micitos esteja presente em vrios modelos de remodelao ventricular e pode participar da deteriorao da funo, aps o IAM12.

Fibrose

Os micitos representam apenas 30% do nmero total de clulas miocrdicas. Circundando e interligando todas essas estruturas h uma complexa e organizada rede de

colgeno. As fibras de colgeno encontradas no interstcio so predominantemente dos tipos I e III (95% do colgeno total). As principais funes dessa rede so: regular a apoptose, resistir a deformaes patolgicas, manter o alinhamento das estruturas e regular a distensibilidade cardaca e a transmisso de fora, durante o encurtamento da fibra cardaca. O tecido colgeno, portanto, um importante modulador tanto da funo cardaca diastlica quanto da funo sistlica13.

Existe ampla documentao de que, aps o IAM, h acmulo de colgeno (fibrose) nas reas remotas ao infarto. Nessa condio, a fibrose est associada deteriorao da funo ventricular13.

Alteraes das metaloproteases

Usualmente, as fibras colgenas so firmemente justapostas, com fortes ligaes qumicas e resistentes degradao causada pela maioria das proteases. Algumas enzimas, entretanto, tm atividade colagenoltica, entre as quais se destacam as metaloproteases. Essas enzimas encontram-se em formas inativas (proenzima latente), podendo ser ativadas por uma srie de estmulos: mecnicos, isqumicos, angiotensina II, endotelina 1, catecolaminas, fator de necrose tumoral, interleucina 1, entre outros14.

A quebra da rede de colgeno interfibrilar pode ter inmeras conseqncias, tanto na arquitetura quanto na funo ventricular. Por exemplo, em ratos com infarto agudo do miocrdio, o aumento da atividade das metaloproteases foi acompanhado de dilatao ventricular progressiva. Da mesma forma, a inibio farmacolgica das metaloproteases, em animais com IAM, atenuou o processo de remodelao, com conseqente preservao funcional15,16. Os dados disponveis, portanto, sugerem participao importante das metaloproteases na remodelao e disfuno ventricular secundria ao IAM.

Aumento do estresse oxidativo

J est bem documentado que o IAM resulta em aumento de estresse oxidativo. So vrias as procedncias das espcies reativas de oxignio, dentre as quais destacam-se: transportadores de eltrons mitocondriais, sistema NADPH oxidase, atividade da cicloxigenase, citocromo P450, glicose oxidase, xantina oxidase, lipoxigenase e degradao das catecolaminas17. As espcies reativas ativariam diversos sinalizadores celulares que, na fase aguda, participariam do processo inflamatrio e da cicatrizao da regio infartada. Cronicamente, entretanto, o estresse oxidativo induziria remodelao por resultar em disfuno mitocondrial, ativao das metaloproteases, fibrose, hipertrofia e morte celular18-20.

Dfi cit energtico

Outro fator potencialmente responsvel pela alterao da funo cardaca no corao remodelado o dficit energtico, que resulta do desequilbrio entre oferta e consumo de oxignio. Em condies normais, os cidos graxos livres (AGL) so o principal substrato energtico do corao, com participao variando de 60% a 90%. Por meio de processo de -oxidao, metablitos dos AGL participam da produo de ATP nos transportadores de eltrons na mitocndria. Aps

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a produo, a energia produzida estocada e transportada na forma de fosfocreatina. J foram identificadas diversas alteraes do metabolismo energtico na remodelao, que se manifestam com diminuio da produo de energia: diminuio na utilizao dos AGL e aumento da utilizao de glicose como substrato energtico, diminuio da -oxidao e alteraes funcionais mitocondriais. Essas alteraes esto associadas diminuio dos nveis de fosfocreatina que, como dito anteriormente, representa a forma na qual o ATP estocado21,22. Como conseqncia, todas as protenas miocrdicas com capacidade ATPsica, como as da cadeia pesada da miosina e as responsveis pela captao de clcio pelo retculo sarcoplasmtico, podem apresentar dficits em suas funes, com deteriorao tanto da funo cardaca sistlica quanto da distlica5.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

Na fisiopatologia do processo de remodelao ps-IAM, merece destaque a participao do sistema renina-angiotensina-aldosterona4,5,23,24. A ativao desse sistema estimula vias de sinalizao intracelulares com conseqente aumento da sntese protica em micitos e fibroblastos causando hipertrofia celular e fibrose. Outros efeitos seriam o aumento da permeabilidade dos vasos, ativao de fatores de crescimento, ativao das metaloproteases, sobrecarga hemodinmica por vasoconstrio e reteno hdrica, aumento do estresse oxidativo e efeito citotxico direto, levando morte celular por necrose ou apoptose. Assim, o bloqueio do sistema renina-angiotensina uma estratgia atraente para o tratamento da remodelao ps-infarto, como se ver adiante.

Outras alteraes

Alteraes das protenas de membrana, da matriz e do citoesqueleto tambm podem acompanhar o processo de remodelao. Existem relatos de que no corao remodelado, alteraes da tubulina, desmina, titina, integrinas, ADAM (A Desintegrin And Metaloproteinase), metaloproteases de membrana, trombospondina 2, osteopontina e tenascina C esto relacionadas disfuno ventricular25-27. Portanto, alteraes das protenas do citoesqueleto, da membrana e da matriz celular poderiam participar da fisiopatologia da disfuno ventricular, que acompanha a remodelao aps o IAM.

Adicionalmente, um dos principais mecanismos pelos quais o micito se adapta a um determinado estmulo o processo de hipertrofia. Nos ltimos anos, estudos experimentais, aps o infarto, verificaram que a contratilidade miocrdica dos animais infartados no apresentava alteraes. Esse fenmeno ocorria apesar da presena de dilatao ventricular esquerda, acompanhada de sinais de disfuno e de insuficincia cardaca, como congesto pulmonar. Os autores concluram que, apesar da capacidade intrnseca do msculo na gerao de fora ser igual entre os animais com e sem infarto, os ratos infartados apresentavam funo ventricular deprimida. Desse modo, o prprio processo de remodelao, pelas mudanas geomtricas ocorridas, poderia comprometer a funo global do corao28,29.

Pelo exposto, a remodelao ventricular envolve uma srie

de alteraes morfolgicas, em resposta a determinado estmulo ou injria. Inicialmente, esse processo pode ser adaptativo, mas, em longo prazo, uma das conseqncias da remodelao seria o aparecimento de progressiva disfuno ventricular. Os mecanismos responsveis pela deteriorao funcional no esto completamente esclarecidos, mas podem incluir alteraes genticas, estruturais, bioqumicas e energticas.

Fatores determinantes da remodelao ventricular

O processo de remodelao ventricular no ocorre de maneira homognea aps o IAM. A prevalncia e a intensidade desse processo so influenciadas por quatro fatores:

1) Caractersticas morfolgicas do infarto Apesar de a remodelao incidir em diferentes tamanhos de

leso isqumica, sua predominncia observada em infartos de maior tamanho. Da mesma maneira, parece haver, como pr-requisito, tamanho mnimo de leso (16%-20%) para que ocorra a remodelao. Outro fator refere-se ao fato de que, em razo da grande curvatura ventricular e do afilamento da parede ntero-apical, a remodelao ocorre mais freqentemente nessa regio, tipicamente em infartos transmurais3,30,31.

2) Caractersticas da cicatrizao Nas fases iniciais ps-IAM ocorre aumento importante do

colgeno na zona infartada. Inicialmente, h aumento do colgeno tipo III. Esse, reconhecidamente, apresenta menor resistncia deformao que o colgeno tipo I, mais duro, que predominante em coraes normais. Com o passar do tempo, h decrscimo do colgeno tipo III e elevao do tipo I. Admite-se que o colgeno neoformado seja menos rijo do que o colgeno maduro. Esse fato, associado predominncia do colgeno tipo III, determina perodo de potencial vulnerabilidade da cicatriz s eventuais foras deformantes. Portanto, a cicatriz do IAM processo dinmico e sensvel a intervenes32. Como exemplo, a administrao de AINH ou corticosterides resultou em cicatrizao mais lenta, tornando a regio mais susceptvel a deformaes, com acentuao da expanso ventricular3.

3) Estresse hemodimico Em relao ao estresse hemodinmico, sabe-se que,

durante a fase aguda do infarto, comum ocorrerem flutuaes das condies de carga com as quais o corao trabalha. J est bem documentado que sobrecargas cardacas interferem no processo de remodelao3-5. Por exemplo, em estudos experimentais, manobras como a constrio da aorta, infuso de metoxamina e exerccio fsico precoce resultaram em maior dilatao ventricular em comparao aos animais controle. Do mesmo modo, seres humanos com hipertenso arterial apresentaram intensificao do processo de remodelao3.

4) Moduladores O infarto se caracteriza, em praticamente todos os

casos, pelo aumento dos nveis de diversos moduladores, como angiotensina II, endotelina 1, catecolaminas, fator de necrose tumoral, interleucinas 1 e 6, fator de crescimento transformador beta-1 e fator de crescimento smile-

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insulina 1. Aceita-se que esse aumento tenha participao fisiopatolgica, j que os diferentes moduladores regulam os eventos iniciais do infarto, como reao inflamatria e processo de cicatrizao. Adicionalmente, eles resultam em efeitos hemodinmicos e inotrpicos, que servem como contraposio perda de tecido contrtil, contribuindo para a estabilizao hemodinmica dos pacientes. Em situaes fisiolgicas, os nveis dos moduladores voltam ao normal em aproximadamente uma semana. Em alguns casos, entretanto, os nveis desses fatores podem permanecer elevados. Modelos experimentais j determinaram que nveis aumentados dos moduladores podem tanto desencadear como regular a remodelao cardaca33,34.

Histria natural da remodelao ventricularAps o infarto, cerca de 50% dos pacientes evoluem

com algum grau de dilatao ventricular esquerda. Desses, 50% dos pacientes evoluem com aumentos progressivos da cmara ventricular, enquanto 50% permanecem estveis. Dos pacientes que no apresentam dilatao na fase aguda, parcela ainda no definida de pacientes apresentar o processo de remodelao aps semanas, meses ou anos aps o insulto isqumico35.

DiagnsticoO diagnstico da remodelao aps o infarto, clinicamente,

baseia-se na deteco do aumento da cavidade do ventrculo esquerdo. Para tanto, os mtodos mais utilizados so o ecocardiograma, a ventriculografia e a ressonncia magntica. Aceita-se que a ressonncia magntica tem melhor sensibilidade para a deteco de alteraes no dimetro da cavidade ventricular esquerda. No entanto, em razo dos custos e exigncias tcnicas, sua aplicao clnica ainda limitada. Por esse motivo, na prtica clnica e mesmo em grandes ensaios clnicos, o mtodo mais utilizado para o diagnstico de remodelao o ecocardiograma36.

Outra forma de diagnstico, por enquanto usado apenas em modelos experimentais e relatos clnicos isolados, baseia-se na deteco de marcadores celulares que caracterizam o gentipo fetal. Entre esses, podemos citar: alteraes da cadeia pesada da miosina, com diminuio da e aumento da -miosina, aumento da actina, aumento dos peptdeos natriurticos, diminuio do GLUT-4 e aumento do GLUT-1, diminuio da SERCA-2a e aumento da enzima conversora da angiotensina3-5,8,37.

Diagnstico diferencial

O deslizamento de feixes musculares, caractersticos da expanso do infarto, quando realizado de forma abrupta e intensa, pode resultar em dor precordial de varivel magnitude. Outro aspecto a ser considerado que, apesar da expanso no variar a quantidade de tecido necrtico, o deslizamento das fibras aumenta a superfcie miocrdica infartada. Desse modo, pode ocorrer intensificao do supradesnivelamento do segmento ST nas derivaes j comprometidas ou podem ocorrer alteraes do segmento ST em derivaes inicialmente no comprometidas. Adicionalmente, em casos extremos,

parcela de sangue pode ficar retida na regio expandida durante a sstole, ocasionando diminuio do volume sstlico e comprometimento hemodinmico38.

Por essas razes, o principal diagnstico diferencial da expanso a extenso do infarto (tab. 1). Enquanto a expanso evento freqente (50%), a extenso ocorre em menos de 20% dos casos de IAM. A expanso se manifesta mais freqentemente nos primeiros dias do infarto, em grandes infartos transmurais da parede anterior, ao passo que a extenso pode ocorrer em qualquer situao. Entretanto, a principal distino entre as duas complicaes que a extenso, por implicar novos focos de necrose, se acompanha de nova elevao enzimtica38.

Fatores de predio da remodelaoComo dito anteriormente, vrios fatores favorecem o

aparecimento da remodelao, e os mais importantes so: infartos grandes, transmurais e anteriores, queda da frao de ejeo, ausncia ou ineficcia de reperfuso, fenmeno do no-reflow, reocluso coronria precoce, presena de hipertenso arterial e uso de AINH e corticoesteride na fase aguda do IAM (tab. 2)3,4,35. Recentemente, dados experimentais sugerem que o tabagismo poderia intensificar a remodelao ps-IAM39. Do mesmo modo, recente estudo clnico sugere que altos valores basais de glicemia tambm podem predizer remodelao40. Infartos pequenos, infartos subendocrdicos, infartos inferiores, reperfuso presente e mantida, avaliada pela resoluo do segmento ST, microcirculao permevel, angina prvia, ausncia de co-morbidades e certas medicaes so fatores que previnem o aparecimento de remodelao3,4,35,41-43.

Aspectos controversos sobre remodelao ps-IAM

Apesar de o tema remodelao ser um dos mais estudados dos ltimos anos, pela sua relevncia, vrios aspectos permanecem controversos.

Em primeiro lugar, o infarto se caracteriza por morte de tecido cardaco, que substitudo por tecido de cicatrizao.

Tabela 1 Diagnstico diferencial entre expanso e extenso do IAM

Variveis Expanso Extenso

Presena de dor precordial Pode apresentar Pode apresentar

Alteraes no ECG Pode apresentar Pode apresentar

Instabilidade hemodinmica Pode apresentar Pode apresentar

Prevalncia 50%-70% 20%

Tipo de IAM Transmural Independe do tipo

Localizao preferencial Parede anterior Independe da parede

Tamanho do infarto Grande Independe do tamanho

Perodo Primeiros dias Independe do perodo

Elevao enzimtica No Sim

ECG - eletrocardiograma; IAM - infarto agudo do miocrdio. Adaptado de Hutchins38.

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Assim, conceitualmente, todo corao infartado muda sua composio, ou seja, sofre remodelao. Do ponto de vista clnico, entretanto, como j discutido, o termo remodelao, aps o infarto, comumente utilizado para assinalar o aumento patolgico da cavidade ventricular.

Outro aspecto a ser considerado que, usualmente, o termo remodelao utilizado para caracterizar adaptaes patolgicas. No entanto, nem sempre esse conceito se aplica. Por exemplo, como discutido anteriormente, 50% dos pacientes aps o infarto evoluem com aumento da cavidade ventricular na fase aguda. Apenas metade desses pacientes, no entanto, apresenta aumento progressivo da cavidade e piora da funo ventricular. Os outros pacientes permanecem estveis, tanto morfologicamente quanto em relao funo. Esse fato sugere que, nesses pacientes, o aumento da cavidade pode ser adaptativo e sem conseqncias deletrias. Adicionalmente, existem diversos modelos de animais transgnicos que apresentam hipertrofia e dilatao ventricular em resposta a diferentes sobrecargas, mas sem sinais de disfuno ventricular ou comprometimento da sobrevida44. As evidncias acumuladas at o presente, portanto, sugerem que, em determinadas situaes, as alteraes cardacas caractersticas da remodelao podem ser adaptativas e contriburem para a manuteno da funo ventricular, em resposta a determinados estmulos (remodelao adaptativa ou fisiolgica). Adicionalmente, aceita-se que esse processo adaptativo seria modulado por vias de sinalizao celulares diferentes (via da fosfatidil inositol 3-quinase) das vias envolvidas nas remodelaes patolgicas (fosfolipase C, protena quinase C e calcineurina)45-47.

Finalmente, importante ressaltar que o processo de remodelao extremamente complexo, implicando em alteraes genticas, celulares e moleculares. As alteraes morfolgicas, como o aumento da cavidade ps-infarto, so apenas a forma pela qual os clnicos conseguem diagnosticar e estratificar o fenmeno. Assim, at recentemente, estratgias visando reverso da remodelao tinham como foco apenas a regresso das alteraes morfolgicas. Por essa razo, at

Tabela 2 Fatores de predio da remodelao aps o IAM

Favorecem Atenuam

Grandes infartos Infartos pequenos

Infartos transmurais Infartos subendocrdicos

Infartos anteriores Infartos inferiores/laterais

Frao de ejeo Frao de ejeo preservada

Ausncia de reperfuso Reperfuso efi caz

Reocluso precoce Permeabilidade coronria mantida

Comprometimento da microcirculao Microcirculao ntegra

Ausencia de colaterais Circulao colateral funcionante

HAS, DM, tabagismo Angina prvia

Medicaes (AINH, corticoesterides) Medicaes (IECA)

HAS - hipertenso arterial sistmica; DM - diabetes melito; AINH - antiinfl amatrio; No-hormonal; IECA - inibidores da enzima conversora da angiotensina.

o momento existem dvidas se a regresso das alteraes morfolgicas se acompanha de reverso das alteraes genticas, bioqumicas e celulares. Dados mais recentes sugerem, no entanto, que com algumas intervenes em pacientes com insuficincia cardaca, a reduo da espessura da parede e do volume da cavidade do ventrculo esquerdo foi acompanhada de: diminuio do tamanho do micito, recuperao do trnsito de clcio, melhora do citoesqueleto e da via -adrenrgica, reduo da quantidade de colgeno e, possivelmente, alteraes das vias intracelulares responsveis pela remodelao48. A reverso clnica da remodelao, portanto, parece ser evento real e acompanhada de reverso das alteraes fisiopatolgicas que modulam esse processo.

Preveno - atenuao - reverso da remodelao

Por atenuar tanto o tamanho do infarto quanto a transmuralidade, a reperfuso miocrdica eficaz e duradoura a principal medida preventiva da remodelao. Por no influenciar as caractersticas da cicatrizao, o AAS a medicao antiinflamatria de escolha na fase aguda do IAM. Outra medida a diminuio do estresse parietal do ventrculo esquerdo; assim, devemos evitar aumentos pressricos na fase aguda do IAM.

Em relao s medicaes especf icas, estudos experimentais mostraram que o uso precoce dos inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) atenuava a remodelao2,49. Essas observaes foram confirmadas em estudos clnicos50,51. Do mesmo modo, no modelo do rato, o uso precoce de antagonistas de receptores AT1 da angiotensina II atenuou a remodelao e reduziu a mortalidade ps-IAM52. Posteriormente, estudos clnicos no encontraram diferena nas aes dos ARAII em relao aos IECA, aps o infarto53. Apesar de, em pacientes com disfuno ventricular, com frao de ejeo

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Potencial Conflito de InteressesDeclaro no haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de FinanciamentoO presente estudo no teve fontes de financiamento

externas.

Vinculao AcadmicaNo h vinculao deste estudo a programas de ps-

graduao.

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remodelação ventricular pós-infarto do miocárdio

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