1667

INTRODUCCIÓN

La fenfluramina y la dexfenfluramina son fármacosanorexígenos que han sido ampliamente utilizadospara el tratamiento de la obesidad. La asociación defenfluramina y fentermina ganó popularidad en losEE.UU. como terapia combinada en 1992 por su efec-to sinérgico1. La dexfenfluramina es un d-isómero dela fenfluramina de aparición posterior a ésta. Tanto lafenfluramina como la dexfenfluramina actúan liberan-do serotonina en el cerebro e inhibiendo su absorción.

La fenfluramina y la dexfenfluramina fueron retira-das del mercado tras la publicación en 1997 de un es-tudio que suponía la asociación de enfermedad cardía-ca valvular y este tipo de medicación2. Aunque lasprimeras publicaciones relacionaban el tratamientocombinado de fenfluramina y fentermina con un ries-

go aumentado de valvulopatía cardíaca2-5, aparecieronpublicaciones posteriores en los que tratamientosaislados de fenfluramina o dexfenfluramina durante pe-ríodos de tiempo generalmente superiores a 3 mesestambién se asociaban a valvulopatía cardíaca6-8. Noexisten casos publicados de pacientes que recibieransólo fentermina.

Presentamos el caso de una paciente que durante 2años había tomado de forma alterna fenfluramina ydexfenfluramina para evitar el sobrepeso. Tras un in-tervalo de 10 meses acudió a nuestro hospital con clí-nica de insuficiencia cardíaca debida a regurgitaciónsevera mitral, aórtica y tricúspide que requirió trata-miento quirúrgico.

CASO CLÍNICO

Mujer de 46 años, sin enfermedad valvular previaconocida, que estuvo en tratamiento con anorexíge-nos para perder peso. El régimen terapéutico combi-nó de forma alterna fenfluramina a dosis de 60 mgdiarios y dexfenfluramina a dosis de 60 mg diariosdurante 2 años. Tras un intervalo de 10 meses la pa-ciente desarrolló de forma progresiva síntomas de in-suficiencia cardíaca izquierda y derecha hasta encon-

CO M U N I C A C I O N E S B R E V E S

Regurgitación valvular causada por fármacos anorexígenos José M. Melero Tejedor, Isabel Rodríguez Bailóna, Miguel Such Martínez, Carlos Porras Martín, Eduardo Olalla Mercadé y Juan S. Espinosa Caliania

Servicios de Cirugía Cardiovascular y aCardiología. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria. Málaga.

Correspondencia: Dr. J.M. Melero Tejedor.Servicio de Cirugía Cardiovascular. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria.Campus Universitario Teatinos. 29010 Málaga.Correo electrónico: makjom@vnet.es

Recibido el 23 de diciembre de 1999.Aceptado para su publicación el 28 de marzo del 2000.

La enfermedad cardíaca valvular asociada al uso defármacos anorexígenos es una entidad clínica reciente-mente descrita. Presentamos el caso de una paciente de46 años con regurgitación severa mitral, aórtica y tricúspi-de que había estado tomando fenfluramina y dexfenflura-mina durante 2 años. Requirió tratamiento quirúrgico conrecambio de las tres válvulas por prótesis mecánicas. Elantecedente de toma de fármacos anorexígenos, las ca-racterísticas ecocardiográficas de las válvulas afectadasy los hallazgos macroscópicos e histopatológicos sugie-ren una fuerte asociación entre los anorexígenos y la en-fermedad valvular de la paciente.

Palabras clave: Regurgitación valvular. Fármacos ano-rexígenos.

(Rev Esp Cardiol 2000; 53: 1667-1670)

Valvular Regurgitation Caused by Anorectic Agents

Valvular heart disease associated with the use of ano-rectic agents is a recently described clinical entity. We re-port the case of a 46-year-old woman with severe regurgi-tation of the mitral, aortic and tricuspid valves who hadbeen taking fenfluramine and dexfenfluramine for two ye-ars. Surgical treatment was required with replacement ofthree valve by mechanical prostheses. The previous his-tory of treatment with anorectic agents, the echocardio-graphic morphology of the injured valves and the macros-copic and histopathologic findings strongly suggested anassociation between the anorectic agents and the valvu-lar disease of the patient.

Key words: Valvular regurgitation. Anorectic agents.

(Rev Esp Cardiol 2000; 53:1667-1670 )

trarse en una situación funcional de grado III de laNYHA. Acudió a nuestro hospital, donde se detectóun soplo pansistólico de regurgitación mitral y dias-tólico de regurgitación aórtica. En la radiografía detórax se observaban cardiomegalia e hipertensión ve-nocapilar pulmonar. El electrocardiograma demostra-ba ritmo sinusal, crecimiento auricular izquierdo ytrastorno difuso de la repolarización. En el ecocar-diograma transtorácico realizado las válvulas mitral,aórtica y tricúspide aparecían engrosadas y rígidas,pero con buena apertura. Con Doppler color se apre-ció regurgitación severa mitral, tricúspide y aórtica.El ventrículo izquierdo estaba ligeramente dilatado,con contractilidad normal. La aurícula izquierda y lascavidades derechas presentaban dilatación leve. Lapresión sistólica de la arteria pulmonar alcanzaba 75mmHg. No existían calcificaciones ni signos de este-nosis en ninguna de las válvulas afectadas. No se rea-lizó coronariografía por no existir factores de riesgo

coronarios. Se decidió cirugía de triple recambio val-vular.

El ecocardiograma transesofágico intraoperatorioreveló un engrosamiento de la valva anterior mitraljunto a una inmovilidad de la valva posterior. El apara-to subvalvular mitral se encontraba engrosado y acor-tado. La combinación de las anormalidades mitralesdescritas resultaba en una malcoaptación mitral conregurgitación severa central (figs. 1A y B). La válvulaaórtica también presentaba una regurgitación severasin evidencia de estenosis. Existía una dilatación delanillo tricúspide con regurgitación severa. El trata-miento quirúrgico consistió en el recambio valvularmitral conservando la valva posterior por una prótesisCarbomedics del número 27 (Carbomedics Inc., Aus-tin, TX), recambio valvular aórtico por una prótesisCarbomedics Top Hat del número 21 y recambio val-vular tricúspide por una prótesis Carbomedics del nú-mero 31. Se realizó inspección endoscópica de las vál-vulas con un toracoscopio de 8 mm (Karl Stortz,Tuttlingen, Alemania) antes de la resección valvular.El aspecto macroscópico de la válvula mitral era de uncolor blanco brillante con fibrosis difusa de la valvaanterior. El borde de la valva posterior se encontrabaretraído y engrosado de forma irregular, con acorta-miento de las cuerdas que fijaban la valva (fig. 2). Lamorfología de la válvula tricúspide recordaba a la des-crita en la enfermedad carcinoide con valvas rígidas,cuerdas acortadas y retraimiento de los bordes de lasvalvas (fig. 3). El aspecto de la válvula aórtica revela-ba velos engrosados de color blanco brillante. Era sig-nificativa la ausencia de calcificación y fusión de co-misuras en las tres válvulas recambiadas. El análisismicroscópico de las válvulas puso de manifiesto lesio-nes fibroproliferativas superficiales sin calcificación niinfiltrados inflamatorios.

La paciente presentó en el postoperatorio inmediatoun cuadro de isquemia mesentérica de posible origen

Rev Esp Cardiol Vol. 53, Núm. 12, Diciembre 2000; 1667-1670

1668

José M. Melero Tejedor et al.– Regurgitación valvular causada por fármacos anorexígenos

Fig. 1. Ecocardiograma transesofágico intraoperatorio. A: se observaun engrosamiento de la valva anterior mitral y un acortamiento de lascuerdas de la valva posterior. B: aplicando el Doppler color se apreciauna malcoaptación mitral con regurgitación central severa. AI: aurículaizquierda; VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo.

Fig. 3. Visión endoscópica de la válvula tricúspide in situ. Se observaretracción de los bordes de las valvas y engrosamiento irregular de lavalva septal. SC: seno coronario; VA: valva anterior tricúspide; VP: val-va posterior tricúspide; VS: valva septal tricúspide.

Fig. 2. Visión endoscópica de la válvula mitral in situ. Se aprecia re-tracción y engrosamiento irregular del borde de la valva posterior asícomo fibrosis difusa de la valva anterior. VA: valva anterior mitral; VP:valva posterior mitral.

embólico que precisó una resección intestinal parcial.La paciente fue dada de alta a las 3 semanas de la ciru-gía del recambio valvular.

DISCUSIÓN

La primera publicación que suponía la asociación deanorexígenos y enfermedad cardíaca valvular aparecióen 19972. Se describía la presentación de regurgitaciónvalvular con características morfológicas inusuales en24 mujeres que habían sido tratadas con fenfluraminay fentermina durante una media de 12 meses. Los ha-llazgos patológicos encontrados recordaban los descri-tos en la enfermedad cardíaca carcinoide y en la enfer-medad cardíaca asociada a toxicidad por ergotamina,ambos síndromes relacionados con la serotonina. Pos-teriormente surgieron nuevas publicaciones que confir-maron la asociación de anorexígenos y enfermedadvalvular3,8. No sólo la combinación de fenfluramina yfentermina podía provocar regurgitación valvular, sinotambién el tratamiento aislado de fenfluramina o dex-fenfluramina6-8. En consideración a estas publicacio-nes, la fenfluramina y la dexfenfluramina fueron reti-radas del mercado en los EE.UU. y Europa.

En la mayoría de los trabajos publicados la válvulaaórtica es la más frecuentemente afectada por la tomade anorexígenos6-8, aunque en general existe una enfer-medad polivalvular. Khan et al7 analizaron la prevalen-cia de regurgitación valvular en pacientes que tomabantres regímenes diferentes de anorexígenos, encontran-do que estaban afectados el 25% de los que tomabanfenfluramina y fentermina, el 23% de los tratados condexfenfluramina y fentermina y el 13% de los que to-maban dexfenfluramina sola. Existe una asociación en-tre la incidencia de esta patología con la dosis adminis-trada y la duración del tratamiento8, aunque se handescrito casos en los que existió una exposición corta (3 semanas) a dosis bajas de fenfluramina y fentermina9.

Se han propuesto diferentes hipótesis para explicarel mecanismo de la enfermedad cardíaca valvular rela-cionada con anorexígenos. Estudios epidemiológicosrecientes han determinado que la obesidad por sí mis-ma no es causa de regurgitación valvular10. Las altera-ciones morfológicas endocárdicas observadas en lasmuestras quirúrgicas de estos pacientes son idénticas alas descritas en la enfermedad cardíaca carcinoide y lainducida por ergotamina11,12. Por ello, la hipótesis de la serotonina se ha usado para explicar el mecanismode la enfermedad cardíaca valvular relacionada conanorexígenos. Tanto la dexfenfluramina como la fen-fluramina inducen la liberación de serotonina en el ce-rebro e inhiben su absorción. Clásicamente, las lesio-nes valvulares asociadas al síndrome carcinoide y altasconcentraciones de serotonina circulante se caracteri-zan por fibrosis endocárdica que afecta a las válvulasdel lado derecho del corazón (tricúspide y pulmonar)13.Las lesiones valvulares del lado izquierdo requerirían

una fuente de serotonina distal a la circulación pulmo-nar. El mayor almacén de serotonina en el plasma sonlos gránulos plaquetarios, y se ha postulado que losanorexígenos inducen su liberación14. Sin embargo, to-das estas teorías son especulativas puesto que no exis-ten modelos experimentales de enfermedad valvularasociada a anorexígenos.

En nuestro caso, los hallazgos ecocardiográficos,macroscópicos y anatomopatológicos son concordan-tes con los obtenidos en otros casos publicados. Elecocardiograma demostraba en general válvulas en-grosadas, con flexibilidad disminuida y mala coapta-ción, siendo significativa la ausencia de estenosis ycalcificaciones. A nivel mitral destacaba la fijación dela valva posterior y el acortamiento de las cuerdas.Macroscópicamente, las válvulas presentaban un colorblanco brillante, con valvas rígidas, cuerdas acortadasy retraimiento de los bordes. Del análisis anatomopa-tológico destacaron las lesiones fibroproliferativas sinevidencia de calcificación ni infiltrados inflamatorios.

Teniendo en cuenta los antecedentes de toma de fen-fluramina y dexfenfluramina, los hallazgos típicosecocardiográficos y las lesiones características macroy microscópicas, creemos que los anorexígenos fueronlos causantes de la regurgitación trivalvular de la pa-ciente.

BIBLIOGRAFÍA

1. Weintraub M. Long-term weight control study: conclusions. ClinPharmacol Ther 1992; 51: 642-646.

2. Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, Hensrud DD, EdwardsBS, Edwards WD et al. Valvular heart disease associated withfenfluramine-phentermine. N Engl J Med 1997; 337: 581-588.

3. Graham DJ, Green L. Further cases of valvular heart disease as-sociated with fenfluramine-phentermine. N Engl J Med 1997;337: 635.

4. Kurz X, Van Ermen A. Valvular heart disease associated withfenfluramine-phentermine. N Engl J Med 1997; 337: 1172-1173.

5. Rasmussen S, Corya BC, Glassman RD. Valvular heart diseaseassociated with fenfluramine-phentermine. N Engl J Med 1997;337: 1773.

6. Weissman NJ, Tighe JF Jr, Gottdiener JS, Gwynne JT. An assess-ment of heart-valve abnormalities in obese patients taking dex-fenfluramine, sustained-release dexfenfluramine, or placebo. NEngl J Med 1998; 339: 725-732.

7. Khan MA, Herzog CA, St Peter JV, Hartley GG, Madlon-Kay R,Dick CD et al. The prevalence of cardiac valvular insufficiencyassessed by transthoracic echocardiography in obese patients tre-ated with appetite-supressant drugs. N Engl J Med 1998; 339:713-718.

8. Jick H, Vasilakis C, Weinrauch LA, Meier CR, Jick SS, DerbyLE. A population-based study of appetite-supressant drugs andthe risk of cardiac-valve regurgitation. N Engl J Med 1998; 339:719-724.

9. Biswas SS, Donovan CL, Forbess JM, Royal SH, Landolfo KP.Valve replacement for appetite suppressant-induced valvular he-art disease. Ann Thorac Surg 1999; 67: 1819-1822.

Rev Esp Cardiol Vol. 53, Núm. 12, Diciembre 2000; 1667-1670 José M. Melero Tejedor et al.– Regurgitación valvular causada por fármacos anorexígenos

1669

10. Singh JP, Evans JC, Levy D, Larson MG, Freed LA, Fuller DL etal. Prevalence and clinical determinants of mitral, tricuspid andaortic regurgitation (the Framingham Heart Study). Am J Cardiol1999; 83: 897-902.

11. Robiolio PA, Rigolin VH, Wilson JS, Harrison JK, Sanders LL,Bashore TM et al. Carcinoid heart disease: correlation of high se-rotonin levels with valvular abnormalities detected by cardiac ca-theterization and echocardiography. Circulation 1995; 92: 790-795.

12. Redfield MM, Nicholson WJ, Edwards WD, Tajik AJ. Valvedisease associated with ergot alkaloid use: echocardiographicand pathologic correlations. Ann Intern Med 1992; 117: 50-52.

13. Thorson AH. Endocardial sclerosis and other heart lesions in thecarcinoid disease. Acta Med Scand (Supl) 1958; 334: 99-119.

14. Robertson JI. Serotonergic type-2 (5-HT2) antagonists: a novelclass of cardiovascular drugs. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17(Supl 5): S 48-53.

Rev Esp Cardiol Vol. 53, Núm. 12, Diciembre 2000; 1667-1670

1670

José M. Melero Tejedor et al.– Regurgitación valvular causada por fármacos anorexígenos