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REGULACIÓN GENÉTICA EN CÉLULAS EUCARIOTAS

GENOMA

TRANSCRIPTOMA

PROTEOMA

INFORMACIÓN GENÉTICA

• En un organismo multicelular existen muchos tipos celulares (diferenciación)– Se activan genes distintos– En distintos momentos – Con distinta intensidad

• Los diferentes tipos celulares utilizan parcialmente una información común a todos ellos

CONTROL DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA

NEURONA LINFOCITO

gen A gen BDNA

TRANSCRIPCION

TRADUCCION

RNA RNA

Primeras hipótesis: la diferenciación es un proceso unidireccional e

irreversible

Diferenciación celular: Especialización de las células para realizar una función concreta

Bases de la diferenciación:1) Todas las células diferenciadas del organismo

poseen toda la información genética2) Las células diferenciadas solo utilizan parte de esa

información3) La diferenciación es reversible

CONCEPTO DE DIFERENCIACIÓN CELULAR

Cromosomas politénicos: activación de distintas unidades de transcripción

Conservación de toda la informaciónUtilización parcial de la misma

Experiencia de Spemann (1935)

Reversibilidad de la diferenciación

Técnica de transplante nuclear


Experiencias de Briggs y King ( Rana pipiens ) 1952


Experiencias de Gurdon ( Xenopus laevis ) 1962


ovocito

Porcentaje de éxito en ambas experiencias


Experiencias de hibridación somática


Experiencias de Wilmut y colaboradores


Experiencias de Wilmut y cols.


Cell 126:663, 25 Agosto 2006

MycOct3/4Sox2Klf4

Cell, 131:861 30 Noviembre 2007)

Nature 485:599, 31 mayo 2012

REPROGRAMACIÓN CELULAR

Cell 142:375, 6 agosto 2010

• 1. Transcripción• 2. Procesamiento del RNA• 3. Transporte y localización del RNA• 4. Traducción• 5. Degradación de los mRNA• 6. Actividad de la proteína

Niveles de control:


Control genéticoSe basa en variaciones heredables en la secuencia de nucleótidos en el DNA

Control epigenéticoSe basa en la regulación heredable de la expresión genética sin variación en la secuencia de nucleótidos


Cromatina: estructura permisiva• Metilación de citosinas• Complejos remodeladores• Modificación de histonas• RNAs no codificantes


Reconfiguración de la secuencia del DNA

Cromatina

Reconfiguración de la secuencia del DNA por pérdida irreversible de segmentos

CONTROL DE LA CROMATINARegulación genética

Grados distintos de compactaciónCONTROL DE LA CROMATINA

La estructura de la cromatina varía a lo largo del cromosoma

Complejos remodeladores de la cromatina

CONTROL DE LA CROMATINARegulación epigenética

Las proteínas reguladoras pueden alterar lugares concretos de la cromatina

Metilación de citosinas

CONTROL DE LA CROMATINA

citosina 5-metilcitosina

metilación

Regulación epigenética


H2A

H2B

H3

H2A

dominio plegado

Modificación de histonasRegulación epigenética


Modificación de histonasRegulación epigenética

RNAs no codificantesRegulación epigenética


(Ejemplo: XIST RNA)

Inactivación del cromosoma X

Región de control genético

Los promotores que solo son reconocidos por factores de transcripción generales y proximales controlan los genes constitutivos (housekeeping genes), es decir, los que se expresan en todas las células del organismo

Los factores de transcripción que actúan sobre los promotores distales, controlan la expresión de los genes inducibles, que se expresan solamente en tejidos específicos

Gen X

Proteínasreguladoras proximales

Factoresgenerales detranscipción

RNA transcrito

Promotor basal

TATA

DNAespaciador

Secuenciareguladora

RNA polimerasa II

Proteínasreguladoras

distales

REGIÓN DE CONTROL DEL GEN X

Proteínasreguladoras

CONTROL DE LA TRANSCRIPCION

Transcripción– Regulación cis: secuencias reguladoras– Regulación trans : factores de transcripción y

proteínas reguladoras


Regulación cis: elementos de respuesta en el DNA


Hélice-giro-hélice

Factores de transcripción: estructuraRegulación trans


Hélice-bucle-héliceMyoD1: genes específicos

de células musculares

E12/E47: secuencias estimuladoras

de la síntesis de inmunoglobulinas



Dedos de zinc

Receptores de hormonas:

tiroideas, esteroides,

ácido retinóico, etc

Promotor del RNA 5S



Cremallera de leucina

Oncogenes fos/jun

CREB: se une al elemento

de respuesta al AMPc




Puede haber secuencias reguladoras en sitios alejados y actuar en cooperación sobre un mismo gen, mediante unión a factores de transcripción específicos

Región de control genético

Las combinaciones de unas pocas proteínas reguladoras pueden generar muchos tipos celulares diferentes durante el desarrollo

Control combinatorioCONTROL DE LA TRANSCRIPCION

Control combinatorioCONTROL DE LA TRANSCRIPCION


Control combinatorio

Control combinatorio

Drosofila normal

Mutación bitorax: tres alelos mutantes

en homocigosis:

bx, abx y pbx


Post-transcripción– Montaje (splicing) alternativo– Edición del mRNA– Transporte al citoplasma– Vida media del mRNA– Interferencia del RNA (RNAi)


SUNBFHTGONYONLKJIJFJMLBKNFJCOMOMNHSYIEWRBVDDFH

JGDGVPANMRNBHYQBAGDKIRBMVHFIKFBBCDJNHGCARNECHI

Montaje alternativoCONTROL POSTRANSCRIPCIONAL

Edición del RNACONTROL POSTRANSCRIPCIONAL

Transporte del RNA al citoplasmaCONTROL POSTRANSCRIPCIONAL

Vida media del mRNACONTROL POSTRANSCRIPCIONAL

Interferencia del RNA (RNAi)

DNA

miRNA

mRNA

proteína naciente

siRNA

Craig Mello

Andrew Fire

Premio Nobel de Medicina 2006

CONTROL POSTRANSCRIPCIONAL

Traducción– Unión de proteínas a regiones 5’ o 3’ no

traducidas– Modificación de los factores de iniciación– Sitios internos de entrada al ribosoma (IRES)


Modificaciones post-traduccionales– Remodelación química

– Acetilación– Carboxilación– Fosforilación– Hidroxilación– Glicosilaciones– Acilación– Formación de puentes disulfuro

– Plegamiento– Degradación


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