REFERAT

PENYAKIT VON WILLEBRAND

OLEHDesy Erina Arianti S.Ked

I1A005066

Pembimbing :

Dr. Wulandewi Marhaeni Sp.A

Bagian/SMF Ilmu Kesehatan AnakFakultas Kedokteran UNLAM – RSUD ULIN

Banjarmasin

Oktober, 2009Bab I

Pendahuluan

Penyakit darah atau penyakit lain yang dapat mengakibatkan kelainan darah,

cukup mendapat perhatian dikalangan medis diseluruh dunia, termasuk juga di

Indonesia. Pada umumnya penyakit darah dibagi dalam golongan : penyakit darah

merah (sistem eritropoetik), penyakit darah putih (sistem granulopoetik), sistim

limfopoetik, sistim retikuloendothelial, penyakit trombosit (sistem trombopoetik) dan

penyakit perdarahan (diathesa hemorrhagik yang disebabkan karena kelainan

pembekuan darah, berkurangnya jumlah trombosit dan menurunnya resistensi dinding

pembuluh darah).1

Salah satu penyakit perdarahan yang sering terjadi adalah penyakit Von

Willebrand disease (VWD), yaitu suatu gangguan koagulasi herediter akibat

defisiensi atatu disfungsi dari faktor von Wiilebrand (VWF) –suatu protein plasma

yang memediasi terjadinya adhesi platelet pada bagian pembuluh darah yang terlku

dan juga mengikat dan menstabilisasikan faktor pembekuan darah VIII (fVIII) di

sirkulasi. Terjadinya defek pada VWF dapat mengakibatkan perdarahan akibat

ganggunan adhesi platele ataudengan mengurangi konsentrasi dari faktor VIII2.

Prevalensi dari VWD sangat bervariasi, yaitu antara 0,0023 hingga

0,01 persen. Bila diagnosis dari VWD dilihat dari berbagai pendekatan berbeda,

seperti gejala perdarahan, kadar VWF yang rendah, dan adanya riwayat penyakit pada

keluarga, maka prevalensi VWD meningkat, masing-masing 0,6 persen, 0,8 persen,

dan 1,3 persen. Perbedaan ini mengindikasikan perlunya suatu informasi yang lebih

baik mengenai hubungan antara kadar VWF dengan terjadinya perdarahan3.

Berikut adalah sebuah tinjauan pustaka yang membahas mengenai salah satu

gangguan perdarahan, yaitu penyakit von willebrand.

Bab II

Tinjauan Pustaka

A. Penyakit von Willebrand (hemofilia vaskuler)

Pada tahun 1926, seorang ahli hematology berkebangsaan Finlandia bernama

Erik A. von Willebrand menerangkan pertama kali mengenai kasus kelainan

perdarahan yang kemudian diabadikan dengan namanya. Pada awalnya penyakit ini

dijabarkan dengan sebutan Alandic Hemorgagic Disease, (Pulau Aland adalah sebuah

pulau di bagian negara Finlandia, tempat von Willebrand mendalami ilmu mengenai

penyakit perdarahan familial yang memiliki nilai trombosit normal). Saat itu,

dilaporkan sebuah kasus pada seorang anak perempuan berumur 13 tahun dengan

keluhan perdarahan mukosa multipel secara episodik. Empat dari sebelas saudaranya

mengalami hal yang serupa. Dengan diketahui adanya keterlibatan tingkat autosom,

maka penyakit ini oleh von Willebrand dinamakan Pseudohemofilia Herediter.4

Gambar 1. Erik Adolf Von Willebrand (1847-1937)

Penyakit von willebrand adalah gangguan koagulasi herediter yang paling

sering terjadi.4 Penyakit ini tidak sesering hemofilia A (defisiensi faktor VIII) tetapi

mungkin lebih sering daripada hemofilia B (defisiensi faktor IX).3 Penyakit ini

dikenal dalam berbagai subtipe (I, II dan III), namun yang paling terjadi adalah tipe I.

Pada tipe I diturunkan secara autosom dominan, sedangkan tipe II dan III autosom

resesif. Seperti pada hemofilia, kasus terjadi tanpa riwayat keluarga dan gangguan

tersebut diyakini sebagai akibat mutasi genetis. Pada sebagian besar pasien bersifat

asimptomatik.5

Penyakit Von Willebrand terjadi pada jenis kedua kelamin yang diwariskan

sebagai trait autosom dominant dan resesif.3 penyakit ini disebabkan oleh kurangnya

produksi protein von willebrand atau akibat disfungsi proteinnya. Protein von

willebrand mengandung komponen adesif trombosit berfungsi membawa faktor VIII

dalam plasma. 4

gambar 2. Domain protein von Willebrand 6

B. Definisi Penyakit von Willebrand

Penyakit von willebrand adalah gangguan koagulasi herediter yang terjadi

akibat defek dari VWF. Penyakit ini diklasifikasikan berdasarkan syarat yang disusun

subkomite ISTH yang pertama kali dipublikasikan tahun 1994 dan diperbarui pada

tahun 2006.

Tabel 1 Klasifikasi penyakit von willebrand 6

Klasifikasi ini disusun dengan tujuan untuk mengarahkan ke relevansi secara

klinis pada penatalaksanaannya. Kategori diagnosis didefinisikan untuk

mempersingkat mekanisme patofisiologi dan dihubungkan dengan respon tatalaksana

dengan DDAVP atau produk darah. 6

Penyakit ini secara umum dibagi dalam tida kelompok besar. Defisiensi

kuantitatif parsial (tipe 1), defisiensi kualitatif (tipe 2) dan defisiensi total (tipe 3). 10,13

Tipe 2 terbagi lagi menjadi empat varian (2A, 2A, 2M, 2N) berdasarkan fenotipe

detil basa. Subtipe terbaru (2M) ditambahkan untuk mencakup varian yang memiliki

penurunan fungsi trombosit dependen (vWF:RCo), tetapi tidak dengan penurunan

secara signifikan molekul multimer berat. Subtupe 2N, mempresentasikan istilah

“Normandy”, dimana individu pertama kali teridentifikasi, dengan penurunan FVIII

akibat defek pada ikatan FVIII.6

Tipe 1 diperkirakan terdapat pada individu dengan penyakit von willebrand

asimptomatik. Varian Tipe 2 mencakup empat. Di Perancis, distribusi tipe 2A sekitar

30 persen, tipe 2B 28 persen, tipe 2M 8 persen, dan tipe 2N 34 persen. Namun, hal ini

berbeda di tiap negara. 6

Defek molekuler yang mengakibatnkan penyakit von willebran

telah banyak diterangkan. Saat ini setidaknya 316 mutasi gen vWF telah

dilaporkan di beberapa kumpulan etnis populasi dunia. Mayoritas

kececatan ini berupa mutasi missence yang berhubungan dengan

abnormalitas fungsional (tipe IIA , IIB dan varian defek pengikatan faktor

VIII) 13

B.1. Penyakit Von Willebrand Tipe 1

Tipe I ditemukan pada indivvidu yang memiliki defisiensi secara kuantatif

parsial dari faktor von Willebrand. Kadarnya dalam plasma rendah, sementara adhesi

trombosit normal dan pengikatan FVIII normal. Evaluasi laboratorium

memperlihatkan penurunan konsentrasi dan fungsi faktor von Willebrand (vWF : Ag

dan vWF RCo). Tingkat pembekuan darah FVIII biasanya parallel dengan vWF. Pada

tipe I, biasanya rasio antara FVIII berbanding vWF berkisar 1,5-2,0. pada kebanyakan

individu yang menderita tipe I hasilnya adalah nilai FVIII normal ( atau menurun

ringan).4

Spectrum mutasi memperlihatkan bahwa pada tipe 1 telah diketahui dalam dua

kelompok besar. Yang pertama, penyakit yang berat namun partikuler. Disini

dikatakan terjadi penetrasi yang tinggi disebabkan adanya mutasi vWF dominant

yang mengintervensi transport intrasel dimerik pro-vWF atau terjadi suatu

pembersihan yang cepat (rapid clearance) dalam sirkulasi. Penderita memiliki kadar

vWF <20 IU/dL kebanyakan mutasi yang terjadi suatu substitusi asam amina tunggal

pada domain D3. satu mutasi yang berhubungan dengan rapid clearance dilaporkan

terjadi pada domain D4.4

Penegakan diagnosis Tipe I ini lebih sulit dilakukan bila kadar vWF tidak

terlalu terlihat penurunannya. Kadarnya rata-rata di dalam plasma sekitar 100 IU/dL

dan sekitar 95 % kadar dalam plasma berkisar pada rentang 50-200 IU/dL. Gejala

perdarahan sering didapatkan pada populasi yang sehat dan bersifat insidental.6

B.2. Penyakit Von Willebrand tipe 2

Penampilan klinis pada beberapa indivisu dengan varian tipe 2 berbeda dengan

tipe I dalam hal perdarahan yang terjadi lebih berat. Pada varian tipe 2A dimana hal

ini terjadi penurunan adhesi trombosit akibat dari penurunan proporsi multimer vWF

yang besar. Kadar vWF:Ag dan FVIII mungkin normal atau terjadi sedikit menurun,

namun fungsinya menurun yang diperlihatkan oleh turunnya nilai vWF:Rco. Tipe 2A

ini kemungkinan terjadi akibat mutasi pada gen yang mengintervensi pembentukan

atau sekresi multimer besar, atau dapat juga akibat mutasi yang dapat mengakibatkan

peningkatan kerentanan multimer vWF terhadap degradasi proteolitik dalam

sirkulasi.14 Pasien dengan tipe ini biasanya mengalami mutasi missence pada domain

A2 pada protein faktor von Willebrand, dimana domain ini disandikan dari tiga

bagian gen vWF exon 28.15 Mutasi yang terjadi pada exon 28, 189kb dan

mengandung 52 exon. 17

Pada varian tipe 2B, disebabkan mutasi patologis yang menyebabkan

peningkatan ikatan antara vWF dan trombosit, sehingga memicu terjadinya degradasi

proteolitik dan deplesi yang berat pada sistem fungsional multimer vWF. Dengan

adanya pengikatan yang kuat dari vWF yang ”mutan” akan mencegah trombosit

untuk melapisi lapisan pembuluh darah yang cedera. Meskipun hasil pemeriksaan

laboratorium tipe 2B ini tidak jauh berbeda dengan tipe 2A atau tipe 2M, namun tipe

2B memiliki secara khas memiliki trombositopenia yang dapat dieksaserbasi oleh

tindakan bedah, kehamilan atau sebab lain. Trombositopenia ini kemungkinan

disebabkan adanya sekuestrasi reversibel antara vWF dan agregasi trombosit pada

mikrosirkulasi. Agregasi ini dapat dipecah oleh aksi ADAMTS13 pada vWF, yang

mengakibatkan penurunan multimer vWF yang nyata dan terjadi tanda-tanda yang

mengarah pada degradasi proteolitik. Penegakan diagnosis tipe 2B bergantung pada

peningkatan ristocetin yang diinduksi agregasi trombosit (ristocetin induced platelet

aggregation : RIPA). Mutasi yang terjadi pada tipe ini adalah pada vWF domain A1,

yang mengubah konformasi bila berikatan dengan glikoprotein Ib (GPIb) pada

trombosit.6

Pada tipe 2M, mencakup varian dengan penurunan adhesi trombosit dan vWF

yang tidak disebabkan oleh tidak terbentuknya multimer vWF. Mutasi yang terjadi

pada tipe ini mengurangi interaksi vWF dengan glikoprotein Ib (GPIb) trombosit,

atau dengan jaringan pengikat dan tidak berkaitan langsung dengan pembentukan

multimer. Skrining laboratorium membuktikan bahwa tipe 2M dan 2A mirip,

perbedaan keduanya dapat dibuktikan dengan elektroforesis gel multimer. Mutasi

yang terjadi pada tipe 2M telah diidentifikasi pada domain A1, hal ini akan

mengganggu pengikatan terhadap glikoprotein Ib (GPIb).8 Tipe ini tidak mudah

dibedakan dengan tipe 1 disebabkan karena sulitnya mendeteksi discrepancy antara

antigen dan vWF funsional, terlebih apabila kadar protein dalam plasma rendah atau

vWF:Rco tidak dievaluasi secara tepat.18

Penyakit von Willebrand Tipe 2N disebabkan oleh mutasi yang mengakibatkan

terganggunya pengikatan FVIII, penurunan kadar FVIII, dengan gambaran ini

menjadikannya sebagai keadaan ”penyamaran” dari hemofilia A. Pada kasus yang

tipikal, kadar FVIII menjadi kurang daro 10 persen dengan vWF:Ag dan vWF:Rco

yang normal. Diskriminasi antara hemofilia A dan tipe 2N memerlukan pemeriksaan

pengikatan FVIII dan vWF. Mutasi yang sering terjadi pada tipe 2N tampak pada

tempat pengikatan vWF oleh FVIII, dimana terletak antara residu Ser764 dan

Arg1035, domain D, dan bagian dari domain D3.6,19 Mutasi yang sering terjadi pada

Arg854Gln, memiliki efek yang lebih ringan pada pengikatan FVIII dan cenderung

menyebabkan fenotipe tipe 2N yang tidak berat. 8

B.3. Penyakit von Willebrand tipe 3

Tipe 3 ini memiliki karakteristik tidak terdeteksinya protein faktor von

Willebrand serta aktivitasnya. Kadar FVIII biasanya sangat rendah (1-9IU/dL).mutasi

Nonsense dan Frameshift, menyebabkan penyakit tipe ini meskipun mutasi akibat

delesi yang besar, mutasi splice-slice dan mutasi missence juga dapat

menyebabkannya.19 Pada pasien dengan tipe ini dapat membentuk alloantibodi

terhadap vWF dalam hal merespon tranfusi produk plasma. Alloantibodi Anti vWF

dapat menghambat efek hemostatik terapi dengan menggunakan produk darah, dan

kemungkinan mengancam jiwa akibat reaksi alergi yang ditimbulkannya. Hal ini juga

dapat disebabkan adanya delesi gen vWF yang besar.6

B.4. Penyakit von Willebrand yang Didapat

Penyakit ini ditujukan untuk keadaan dimana adanya defek pada konsentrasi,

struktur atau fungsi yang tidak diturunkan langsung akan tetapi sebagai suatu

konsekuensi dari kelainan medis. Gambaran laboratorium mirip dengan penyakit von

Willebrand, mencakup turunnya nilai vWF:Ag, vWF:Rco atau FVIII.6

Keadaan ini biasanya dapat terjadi melalui satu diantara tiga mekanisme

berikut : pertama, clearance autoimun10,20 atau inhibisi faktor von Willebrand. Kedua,

peningkatan proteolisis faktor von Willebrand. Ketiga, peningkatan vWF oleh

trombosit atau permukaan yang lain. Mekanisme autoimun dapat menyebabkan

penyakit von Willebrand didapat dalam hubungannya dengan penyakit

limfoproliferatif,21 gammopati monoklonal, sistemik lupus eritematosus, penyakit

autoimun lainnya dan keganasan. 10,12,16 Selain itu, keadaan yang didapat ini dapat

terjadi pada hipotiroid yang disebabkan mekanisme nonimun. Beberapa jenis obat

yang juga berhubungan antara lain asam valproat, griseofulfin, ciprofloxasin, serta

cairan hidroxyetil.6

.

C. Patofisiologi Penyakit Von Willebrand

Sejak tahun 1980, pengetahuan molekul dan seluler telah mendefinisikan

hemofilia A dan penyakit von willebrand secara jelas. mutasi dan subtipe penyakit

von willebrand. Penyakit ini disebabkan oleh abnormalitas (secara kuantitatif dan

kualitas) faktor von Willebrand, dimana merupakan suatu glikoprotein multimerik

yang berfungsi sebagai protein pembawa faktor VIII (FVIII). Faktor von Willebrand

juga diperlukan dalam fungsi normal adesi trombosit. Dengan demikian, faktor ini

berfungsi primer (adesi trombosit) dan sekunder (melibatkan Faktor VIII) dalam

proses hemostasis. Pasien dengan penyakit von willebrand yang berat memiliki gen

faktor VIII yang normal pada kromosom X, sebagian kecil terdapat gen vWF yang

abnormal pada kromosom 12. Gen vWF terlokalisasi di dekat ujung lengan pendek

kromosom 12, pada 12p13.3. gen ini memanjang sekitar 178 kb DNA dan

mengandung 52 exon.6

Pada bagian lain, pseudogen vWF yang belum diproses terletak pada

kromosom 22q12.2. pseudogen ini, memanjang sekitar 25 kb DNA dan berhubungan

dengan 23-24 exon. Segmen gen ini mengkode domain A1A2A3 yang mengikat

tempat untuk glikoprotein Ib (GpIb) trombosit dan kolagen, sebaik pengikatan pada

tempat yang dipecah oleh ADAMTS13.6

Gen vWF dan pseudogen telah dibedakan dari DNA sekuens. Pseudogen

terdapat pada sel manusia dan kera besar. Pseudogen vWF menyulitkan deteksi

mutasi gen vWF karena polymerase chain reactions (PCRs) tidak dapat menampilkan

amplifikasi segmen dari kedua lokus. Namun demikian, kesulitan ini dapat diatasi

dengan penanganan secara teliti PCR primer gen spesifik. Pseudogen vWF bertindak

sebagai reservoir mutasi sehingga dapat diperkenalkan dengan lokus. Sebagai contoh,

beberapa mutasi yang tidak tampak atau berpotensial patogen diidentifikasi pada

exon 27 dan 28 pada gen vWF pada individu dengan penyakit von Willbrand. 6

Mutasi penyebab penyakit ini telah diketahui melalui identifikasi gen vWF.

Dalam hal yang bertolak belakang dengan Hemofilia A, dimana re-arrengement gen

mayor tunggal dapat mengakibatkan penyakit yang berat, pada penyakit von

willebrand sering tidak terjadi recurring mutation.

Pada hemostasis primer, faktor von Willebrand menempel pada trombosit

melalui reseptor spesifik glikoprotein Ib pada permukaan trombosit dan bertindak

sebagai jembatan perekat antara trombosit dan subendotelium yang rusak. Sedangkan

pada hemostasis sekunder, faktor von Willebrand menjaga agar FVIII dari degradasi

dan mengantarkannya ke lokasi cedera.7

Faktor von Willebrand terdiri dari subunit dimmer yang terhubung oleh suatu

bentuk ikatan disulfide dari kompleks multimers. Fungsi multimer utamanya untuk

membawa FVIII. Sedangkan multimer dengan berat molekul yang lebih berat

memiliki tempat pengikatan trombosit lebih banyak dan memiliki daya rekat yang

lebih besar. Setiap subunit multimers memiliki tempat untuk reseptor glikoprotein Ib

untuk trombosit yang tidak teraktivasi dan reseptor glikoprotein IIb/IIIa pada

trombosit yang teraktivasi. Keadaan ini menjadikan adhesi dan agregasi trombosit

penting untuk fungsi normal trombosit.7

Daerah pengikatan FVIII pada faktor von Willebrand telah dilokaliasasi pada

NH2-terminal 272 asam amino bagian dari protein matur.9 hubungan antara FVIII dan

faktor von willebrand dapat dihambat oleh antibody monoclonal anti vHF (anti

faktor von willebrand), W5-6A, yang dipetakan oleh epitop antara Thr 78 dan Thr 96

di dalam 272 daerah ikatan asam amino. Mutasi yang bertenggungjawab terhadap

terganggunya pengikatan faktor VIII dilaporkan berada pada epitop yang sama.

Bagian dari domain pengikatan faktor von willebrand didalam faktor VIII bersifat

asam (acidic).8

Gambar 3. Ilustrasi peran trombosit dan faktor von willebrand 9

Hemostasis dan koagulasi adalah serangkaian kompleks reaksi yang

menyebabkan pengendalian perdarahan melalui pembentukan trombosit dan bekuan

fibrin pada tempat cedera. Pembekuan diikuti resolusi atau lisis bekuan dan

regenerasi endotel. Pada keadaan hemostatik, hemostasis dan koagulasi melindungi

individu dari perdarahan masif akibat trauma. Trombosit merupakan fragmen sel

granuler berbentuk cakram, tidak berinti yang penting untuk proses hemostasis dan

koagulasi. Trombosit ini berdiameter 1-4 mikrometer dan memiliki siklus hidup 6

hari. Pada pewarnaan Wright, sel ini akan terlihat biru muda dengan granula

berwarna merah ungu. Pada membran trombosit diabsorbsi faktor V, VIII, IX, protein

kontraktil aktomiosin (trombostenin) dan beberapa protein serta enzim lain.11

Faktor-faktor pembekuan, kecuali faktor VIII (tromboplastin jaringan ) dan

faktor VI (ion kalsium), merupakan protein plasma yang berada dalam sirkulasi darah

sebagai molekul inaktif. Prakalikrein (faktor Fletcher) dan kininogen (Faktor

Fitzgerald) dengan berat molekul tinggi, bersama faktor XII dan XI disebut faktor

kontak dan diaktivasi pada saat cedera dengan berkontak dengan permukaan jaringan.

Aktivasi faktor koagulasi diyakini terjadi karena enzim memecahkan fragmen bentuk

prekursor yang tidak aktif, oleh karena itu disebut prokoagulan. Tiap faktor yang

diaktivasi, kecuali faktor V,VIII,XIII dan I, merupakan enzim pemecah protein yang

mengaktivasi prokoagulan berikutnya.11

Hepar merupakan tempat sintesis semua faktor koagulasi kecuali faktor VIII

dan mungkin faktor XI dan XIII. Vitamin K penting sintesis faktor protrombin II,

VII, IX dan X. Bukti yang memberi kesan bahwa faktor VIII merupakan molekul

kompleks yang terdiri atas tiga subunit yang berbeda antara lain : 1)bagian

prokoagulan, yang mengandung antihemofilia (VIIIAHG) yang tidak dijumpai pada

pasien hemofilia klasik. 2) subunit lain yang mengandung tempat antigenik, dan 3)

faktor von Willebrand (VIIIVWF) yang diperlukan untuk adhesi trombosit pada

pembuluh darah. 11

Fase koagulasi diawali dalam keadaan homeostasis dengan adanya cedera

vaskuler. Vasokonstriksi merupakan respon segera terhadap cedera, yang diikuti

denagn adhesi trombosi pada kolagen dinding permbuluh darah. ADP dilepas oleh

trombosit, menyebabkan agregasi trombosit. Sejumlah kecil trombin juga

merangsang agregasi ini. Faktor III (trombosit) juga mempercepat pembekuan

plasma. Dengan cara ini terbentuklah sumbatan trombosit, kemudian segera diperkuat

oleh protein filementosa yang dikenal sebagai fibrin. 11

Produksi fibrin dimulai dengan perubahan faktor X menjadi faktorXa. Faktor

X dapat diaktivasi melalui dua rangkaian reaksi, yaitu reaksi jalur ekstrinsik dan

intrinsik. Pada jalur ekstrinsik memerlukan faktor jaringan yang dilepaskan oleh

endotel pembuluh darah pada saat cedera, namun faktor jaringan tidak terdapat di

dalam darah maka disebut sebagai faktor ekstrinsik koagulasi. Rangkaian reaksi

lainnya adalah jalur intrinsik. Disebut demikian karena rangkaian reaksi ini

menggunakan faktor yang terdapat di dalam sistem vaskuler plasma. Dalam

rangkaian ini terjadi reaksi kaskade (Cascade), aktivasi satu prokoagulan

menyebabkan aktivasi bentuk pengganti. Jalur reaksi ini dimulai dengan plasma yang

keluar terpajan dengan kulit atau kolagen di dalam pembuluh darah yang rusak.

Faktor jaringan tidak diperlukan, tetapi trombosit yang melekat pada endotel cukup

berperan. Faktor XIII, XI dan IX harus diaktivasi secara berurutan, dan faktor VIII

harus dilibatkan sebelum faktor X dapat diaktivasi.11

Proses ini berlanjut sehingga masuk dalam jalur bersama. Aktivasi faktor X

terjadi sebagai akibat reaksi jalur ekstrinsik dan intrinsik. Pembentukan fibrin

berlangsung jika faktor Xa yang dibantu fosfolipid dari trombosit yang diaktivasi,

memecah protrombin membentuk trombin. Selanjutnya, trombin memecahkan

fibrinogen membentuk fibrin. Fibrin pada awalnya merupakan jeli yang dapat larut,

distabilkan oleh faktor XIIIa dan mengalami polimerasi menjadi jalinan fibrin yang

kuat. 11

Gambar 5. Kaskade proses pembekuan 5

Faktor von Willebrand (vWF) disintesis dalam dua bentuk tipe sel. Di dalam

endotel vaskuler, vWF ini disintesis dan disimpan dalam bentuk granul sekretori

(Weibel-Palade bodies) yang dapat dilepaskan bila terjadi stres atau akibat obat

seperti desmopressin (DDAVP, 1-desamino-8-D-arginine vasopressin), suatu obat

yang analog dengan vasopressin. vWF ini juga disintesis di sumsum tulang sebagai

megakaryosit dimana penyimpanannya pada granul trombosit alfa, yang akan

dilepaskan mengikuti aktivasi trombosit. Desmopressin tidak menyebabkan

pelepasan faktor vWF trombosit. 6

Faktor von Willebrand merupakan protein yang terbentuk dari subunit identik

menjadi untaian linear dengan ukuran bervariasi menjadi multimers. Multimers ini

dapat mencapai berat molekul lebih dari 20 juta Dalton dan panjang lebih dari 2

mikrometer. Sel kompleks ini memproses dimerisasi di dalam retikulum endoplasma,

glikosilasi di dalam retikulum endoplasma dan kompleks golgi dan menyimpannya

dalam granul. Dua proses terakhir dikendalikan di bawah propeptida vWF (vWFpp)

yang dipecah dari vWF pada saat penyimpanan. Faktor von willebrand yang dilepas

ke sirkulasi diikuti peningkatan secara paralel FVIII, namun belum jelas bagaimana

hubungan antara protein ini.6

Kompleks vWF dan FVIII di dalam plasma bersirkulasi seperti ikatan

kompleks protein yang tidak beriteraksi kuat dengan trombosit atau sel endotel pada

kondisi basal. Namun apabila terdapat cedera vaskuler, vWf akan bersinggungan

dengan subendotel. vWF akan menyebabkan aktivasi dan perlekatan trombosit dan

kemudian mengagregasi fosfolipid trombosit. Hal ini memfasilitasi proses

pembekuan yang diperankan FVIII. Dengan karakteristik spesifik dari hemostasis dan

fibrinolisis pada permukaan mukosa, gejala yang muncul pada vWD lebih berat di

jaringan ini. 6

Faktor von Willebrand secara primer diperoleh dari sintesis endotelial.

Trombosit dan vWF sel endotel dilepas secara lokal mengikuti aktivasi seluler

dimana vWF ini berperan dalam perkembangan sumbatan atau trombus hemostasis.

Faktor von Willebrand plasma memiliki waktu paruh sekitar dua belas jam (dengan

batas antara 9-15 jam). vWF ini merupakan multimer besar yang menjadi target

(subjek) dari proses degradasi fisiologis oleh metalloprotease ADAMTS13 (A

Disintegrin-like And Metalloprotease domain [reprolysin type] with Thrombospondin

type I motifs).10 Defisiensi ADAMTS13 ini berhubungan dengan mikroangiopati

patologis dari thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP).19, 26 Bentuk varian yang

paling sering tipe 2A memiliki karakteristik peningkatan kerentanan terhadap

ADAMTS13.6, 12

D. Diagnosis Penyakit Van Willebrand

Menegakkan diagnosis penyakit von Willebrand pada pasien tipe 2 (dan

varian) serta tipe 3 berdasarkan tes inisial penyakit von willebrand (vWF:Ag,

vWF:RCo:FVIII). Untuk subtype spesifiknya dapat dibedakan dengan analisi

multimer. Namun, untuk tipe 1 biasanya cukup sulit karena tidak semua individu

yang memiliki penurunan kadar faktor von willebrand memiliki defek gen molekuler.

Meskipun demikian, individu yang tidak memiliki abnormalitas pada gen vWF

seharusnya didiagnosis sebagai penderita penyakit von willebrand, mengingat

turunnya kadar vWF dengan gen vWF normal belum sepenuhnya dimengerti para

klinisi sepakat bahwa pasien dengan kadar vWF kurang dari 30 IU/dl kemungkinan

mengidap penyakin von willebrand. 10

.

Tabel 2. Perbandingan Gejala pada tipe penyakit von willebrand

Tabel 3. Perbandingan Hasil laboratorium yang diharapkan

F. Laboratorium

Sebuah algoritme dapat digunakan untuk mendiagnosis penyakit ini (gambar

6). Tes laboratorium idealnya memiliki sensitivitas tinggi sehingga dapat digunakan

sebagai skrining awal. Namun, tidak terdapat tes yang sesuai. Pada beberapa dekade

yang lalu, activated partial thromboplastin time (PTT) dan bleeding time (BT)

direkomendasikan sebagai tes diagnostik. Tes ini mungkin dapat mendiagnosis

penyakit von Willebrand tipe 3 yang berat, namun banyak pasien dengan kondisi ini

yang memiliki PTT dan BT normal. Evaluasi hemostasis inisial biasanya tercakup

hitung trombosit, hitung darah lengkap, PTT, PT, trombin time.9,22

Gambar 6. Bagan alur pemeriksaan laboratorium

H. Terapi Penyakit von Willebrand :

1. Terapi “Nonreplacement“ : DDAVP (Desmopressin : 1-desamino-8-arginine

vasopressin)

a. Mekanisme aksi :

DDAVP merupakan derivate dari hormone antidiuretik, vasopressin. DDAVP

menstimulasi pelepasan vWF dari sel endotel melalui efek agonis pada reseptor

vasopressin V2. DDAVP meningkatkan konsentrasi vWF plasma melalui siklik

AMP yang termediasi pelepasan vWF dari sel endotel (Weibel-Pallade bodies).

FVIII akan meningkat setelah penggunaan desmopressin. Namun,

mekanismenya masih belum dapat dipastikan. DDAVP dapat menginduksi

pelepasan activator plasminogen jaringan (tPA), namun hal ini langsung

diinaktivasi oleh inhibitor plasminogen activator (PAI-1) dan tidak menunjukkan

terjadinya fibrinolisis atau perdarahan.6

b. Dosis

Dosis standar 0,3 mikrogram/kilogram intravena dalam 30-50 ml normal saline

selama lebih dari 30 menit, dengan peak increment 30-90 menit post tranfusi

FVIII dan vWF.

Penggunaan secara nasal ( desmopresin asetat dosis tinggi) efektif untuk

perdarahan minor, namun pemberian intravena lebih dipilih untuk profilaksis

dan perdarahan mayor.6

c. Pengawasan

Pasien dengan terapi desmopresin harus berdasarkan hasil terapi percobaan

(therapeutic trial). Aktivitas vWF:RCo dan FVIII harsu diukur sebelumnya dan

diulang 1 jam setelah pemberian DDAVP. Pemeriksaan vWF :RCo dan FVIII

tambahan 2-4 jam, dilakukan pada pasien yang memiliki riwayat respon buruk

pada terapi.6

d. Komplikasi

efek minor yang terjadi antara lain : flushing pada wajah, hipertensi transient dan

hipotensi, sakit kepala, keluhan gastrointestinal, retensi air (meningkatkan

osmolalitas urin). Pasien harus membatas masukan cairan untuk

mempertahankan kadar DDAVP selama 24 jam. Kejang dapat terjadi pada kasus

hiponatremia, terutama pada anak. para ahli hematologi tidak menggunakan

DDAVP pada anak dibawah umur 2 tahun. 6

2. Terapi Replacement untuk meningkatkan Faktor von Willebrand. Pada tahun

2007 bulan Januari, Humate-P ® konsentrat plasma yang diijinkan beredar untuk

mengganti vWF pada kasus penyakit von Willebrand. Selain itu, Koate DVI ® ,

Monoclate P®, Monarc M®, and Hemofil M®; Helixate FS®, Kogenate FS®,

Recombinate®, Advate®, and ReFacto®. 10

Saat ini, kriopresipitat jarang digunakan untuk mengobati penyakit von

Willebrand kecuali pada kondisi potensi paparan agen infeksi yang dapat dibatasi

dengan menggunakan donasi langsung. Selain itu, hal ini dilakukan apabila situasi

mengancam jiwa dan tidak terdapat konsentrat faktor von Willebrand. Tranfusi

trombosit manusia mengandung 10-15 persen vWF dari total darah, dan digunakan

untuk menangani perdarahan pada penyakit von willebrand. 6

Terapi lain yang dapat digunakan adalah penggunaan preparat antifibrinolitik.

Asam aminokaproat dan asam traneksamat merupakan obat yang menginhibisi

konversi plasminogen menjadi plasmin,6,14 sehingga menghambat fibrinolisis dan

membantu stabilisasi pembekuan darah. Obat ini dapat digunakan oral dan

intravena untuk mengobati perdarahan mukosa yang ringan pada pasien dengan

von willebrand. Pada perdarahan ringan-sedang asam traneksamat dapat diberikan

oral setiap 6 jam. Asam kaproat yang digunakan 50-60 mg.kgBB. dosis yang lebih

rendah (25mg/kgBB) dapat digunakan pada pasien dengan keluhan gastrointestinal.

Dosis Asam traneksamat diberikan intravena 10 mg/kgbb setiap 8 jam.6

Pada penyakit von willebrand yang di dapat, pada beberapa kasus dapat

diobati dengan melakukan tatalaksana yang tepat pada penyakit yang

mendasarinya. Misalnya bedah, radiasi, kemoterapi atau imunosupresan. Meskipun

demikian, pada sebagian besar pasien intervensi terapeutik dibatasi untuk suportif

mengendalikan perdarahan atau komplikasinya. Pada kasus ini, penatalaksanaan

yang dapat dilakukan adalah desmopressin, konsentrat faktor VIII/vWF,

imunoglobulin intravena dosis tinggi, kostikosteroid, tranfusi tukar plasma,

imunoabsorbtion dan faktor VIII yang teraktivasi.21

Pasien yang mendapatkan konsentrat vWF atau FVIII ternyata memiliki

durasi respon yang bervariasi. Untuk itu penting dilakukan pengukuran kadar vWF

:Rco dan FVIII sebelum dan sesudah pemberian Desmopresin atau konsentrat vWF

dan FVIII yang berguna menentukan interval dosis. Pada pasien dengan respon

inadekuat terhadap desmopresin dan konsentrat dapat diberikan imunoglobulin G

(IGIV : 1 gram/kgbb per hari selama dua hari), diberikan tunggal. Hal ini efektif

mengendalikan perdarahan dan meningkatkan aktivitas vWF:Rco selama tiga

minggu.6

E.

Bab III

Kesimpulan

Kesimpulan

Penyakit von willebrand adalah gangguan koagulasi herediter yang diturunkan

secara autosom dominan (tipe I), autosom resesif (tipe II dan III). Seperti pada

hemofilia, kasus terjadi tanpa riwayat keluarga dan gangguan tersebut sebagai akibat

mutasi genetis. Mutasi penyebab penyakit ini telah diketahui melalui identifikasi gen

vWF, dimana re-arrengement gen mayor tunggal dapat mengakibatkan penyakit yang

berat, pada penyakit von willebrand sering tidak terjadi recurring mutation.

Penyakit ini disebabkan oleh kurangnya produksi protein von willebrand atau

akibat disfungsi proteinnya. Protein von willebrand mengandung komponen adesif

trombosit berfungsi membawa faktor VIII dalam plasma.