referentni centar mzrh za alergologiju hrvatsko … · antibiotici i preosjetljivost - marija...

ALERGIJSKE REAKCIJE NA LIJEKOVE S TEČAJEM ZBRINJAVANJA ANAFILAKSIJE

1

REFERENTNI CENTAR MZRH ZA ALERGOLOGIJUHRVATSKO DRUŠTVO ZA ALERGOLOGIJU I KLINIČKU IMUNOLOGIJU, HLZHRVATSKO DERMATOVENEROLOŠKO DRUŠTVO, HLZHRVATSKI ZAVOD ZA HITNU MEDICINUUDRUGA KONCESIONARA PRIMARNE ZDRAVSTVENE ZAŠTITE

24. listopada 2015


2

REFERENTNI CENTAR MZRH ZA ALERGOLOGIJUHRVATSKO DRUŠTVO ZA ALERGOLOGIJU I KLINIČKU IMUNOLOGIJU, HLZ

HRVATSKO DERMATOVENEROLOŠKO DRUŠTVO, HLZHRVATSKI ZAVOD ZA HITNU MEDICINU

UDRUGA KONCESIONARA PRIMARNE ZDRAVSTVENE ZAŠTITE

KNJIGA SAŽETAKA SIMPOZIJA

ALERGIJSKE REAKCIJE NA LIJEKOVE S TEČAJEM

ZBRINJAVANJA ANAFILAKSIJE

Nakladnik:Hrvatski liječnički zbor

Hrvatsko društvo za alergologiju i kliničku imunologiju

Za nakladnika:Prof.dr.sc. Asja Stipić Marković

Dizajn naslovnice i grafička priprema:Tomislav Golubić

Sva prava pridržana. Niti jedan dio ove publikacije ne smije se reproducirati niti u jednom materijalnom obliku,

uključujući fotokopiranje ili pohranjivanje na bilo koji medij u elektroničkom obliku bez autorskog dopuštenja. Za korištenje bilo kojeg dijela publikacije potrebno je pismenim putem zatražiti odobrenje od autora.

Zagreb, 24. listopad, 2015.

CIP zapis dostupan u računalnom katalogu Nacionalne i sveučilišne knjižnice u Zagrebupod brojem 000915905

ISBN: 978-953-7959-42-5


3

Sadržaj

Rizik pojave medikamentozne alergije u ordinaciji svakog zdravstvenog profesionalca – važnost sustava prijavljivanja sumnji na nuspojave u Hrvatskoj - Adriana Andrić, Darko Krnić, Viola Macolić Šarinić 4-7

Medikamentozne alergije: novi lijekovi i novi mehanizmi - Marinko Artuković, Asja Stipić Marković, Marina Ikić Matijašević 8-14

Rizici primjene lokalne anestezije - Blaženka Kljaić Bukvić 15-19

Antibiotici i preosjetljivost - Marija Radonić 20-21

Lateks – problem zdravstvenih djelatnika - Ivan Pavić 21

Zbrinjavanje anafilaksije u djece - Irena Ivković-Jureković, Iva Topalušić 22-25

Alergijske reakcije i stomatološki materjali - mogućnosti dijagnostike - Liborija Lugović Mihić 26-27

Oralne manifestacije alergijskih i nealergijskih reakcija na lijekove - Marinka Mravak-Stipetić 28-31

Alergija na metale i legure u dentalnoj medicine - Andreja Carek 32-33

In vitro dijagnostika i medikamentozne alergije - Monika Barberić, Irena Batišta (prezentacija) 34-39

Anafilaksija i anafilaktički šok u pedijatriji - Milivoj Novak 40-41

Zbrinjavanje anafilaktičkog šoka u odraslih - Nikolina Marić 42-43

Hereditarni angioedem- stomatološki zahvati i medicinske intervencije - Asja Stipić Marković, Anamarija Čavčić, Ana-Marija Liberati 44-47

Dopune Hrvatskim smjernicama za liječenje anafilaksije temeljem novih smjernica međunarodnih udruženja - Asja Stipić Marković, Iva Topalušić 48-50

Smjernice za liječenje anafilaksije i anafilaktičkog šoka u djece -Radna skupina Hrvatskog društva za alergologiju i kliničku imunologijuN. Aberle,V. Drkulec ,A. Gagro, I. Ivković-Jureković, B.Javorović, A. Matika-Šetić, J. Meštrović, I. Mihatov-Štefanović, J. Mišulić, N. Pavlov, D.Plavec, M. Radonić, D. Richter, V. Rožmanić, M. Turkalj 51-58

Liječenje anafilaksije i anafilaktičkog šoka - hrvatske smjernice -Radna skupina Hrvatskog društva za alergologiju i kliničku imunologijuM. Čubrilo-Turek, B. Čvorišćec, S. Cvitanović, J. Macan, J. Morović-Vergles, S. Popović Grle, V. Puretić- Milavec, V. Prus, M. Radulović Pevec, A. Stipić Marković, M. Vilović, Z. Tuđman 59-66


4

Poštovane kolegice i kolege,

Alergijske bolesti i dalje su nedovoljno dijagnosticirane i nedovoljno liječene. Kolaboracijom WAO (World Allergy Organization), AAAAI (American Academy of Allergy, Asthma and Immunology), ACAAI (American College of Allergy, Asthma and Immunology) i EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) nastala je globalna inicijativa za porast svjesnosti o alergijskim bolestima i promociji liječenja temeljenog na dokazima (ICAALL-a, (International Collaboration in Asthma, Allergy and Immu-nology). Publikacije proizašle iz ove suradnje (ICON-iternational consensus documents) izvor su informacija o alergijskim bolestima za liječnike, druge zdravstvene profesionalce, kreatore zdravstvene politike, pacijente, staratelje i javnost (1). Anafilaksija je definirana kao teška, generalizirana ili sistemska alergijska reakcija koja može biti životno ugrožavajuća ili fatalna. Anafilaktički šok nije nužno prisutan u anafilaksiji. Ter-min anafilaksija preporuča se upotrebljavati umjesto termina alergijska reakcija, akutna alergijska reakcija ili sistemna alergijska reakcija (2-4).Ovisno o geografskom području i dobnim skupinama populacije razlikuju se najčešći pokretači anafilaksije. Prema smjernicama svih krovnih alergoloških udruženja među uzročnicima se izdvajaju hrana, lijekovi i ubod insekata. (3,4). Mađunarodnim konsenzusom posebno se izdvaja važnost promptne i pravilno primijenjene terapije adrenalinom (epinefrin). Ove međunarodne inicijative su poticaj i našoj medicinskoj i općoj zajednici da se angažira oko edukacije o alergijskim bolestima, njihovoj terapiji i potrebi pravovremene uporabe adrenalina. Namjera nam je i povećanje javne osviještenosti o važnosti brzog prepoznavanja anafilaksije, kao i poznavanja pružanja hitne pomoći.Posebno smo počaščeni što se Inicijativi Hrvatskog društva za alergologiju i kliničku imunologiju, HLZ i Referentnog centra MZRH za kliničku alergologiju, odazvali se Hrvatski zavod za hitnu medicinu, Hrvatsko dermatovenerološko društvo, HLZ, Hrvatsko društvo za sigurnost pacijenata, Hrvatska udruga koncesionara primarne zdravstvene zaštite. Nadamo se da ćemo ovom nacionalnom suradnjom ostvariti edukacijske ciljeve u teoretskom i praktičnom segmentu ukupnog znanja o anafilaksiji. Uvjerena sam da ćemo time dokazati da je naša alergologija uspješna i dobro povezana.

Srdačno Vaša,

Prof.dr.sc. Asja Stipić Marković Predsjednica Hrvatskog društva za alergologiju i kliničku imunologiju

U Zagrebu, 24. listopad, 2015


5

Rizik pojave medikamentozne alergije u ordinaciji svakog zdravstvenog profesionalca – važnost sustava prijavljivanja sumnji na nuspojave u HrvatskojAdriana Andrić, Darko Krnić, Viola Macolić Šarinić, Agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED)

O riziku pojave medikamentozne alergijeNuspojava je svaka štetna i neželjena reakcija na lijek. Prema mehanizmu nastanka, nuspojave dijelimo na sljedeće tipove:

- tip A, koje su posljedica farmakološkog učinka primijenjenog lijeka- tip B, koje su neovisne su o osnovnom farmakološkom učinku lijeka- tip C, koje su posljedica dugotrajnog liječenja- tip D, koje se javljaju s odgodom u odnosu na trajanje liječenje određenim lijekom- tip E, koje odgovaraju simptomima sustezanja- tip F, koje se odnose na terapijski neuspjeh.

Nuspojave tipa B neovisne su o osnovnom farmakološkom učinku. Ovakve nuspojave su neočekivane za pojedinog bolesnika, nisu povezane s dozom lijeka (i najmanja doza može uzrokovati nuspojavu), niske su učestalosti (događaju se u manje od 1% bolesnika koji uzimaju lijek), ali su visokog mortaliteta. U više od 99% slučajeva događaju se za vrijeme davanja lijeka, a mehanizam nastanka ovih nuspojava u nekim slučajevima nije uvijek u potpunosti jasan. Liječenje, za razliku od liječenja nuspojava tipa A, jest uvijek prekid davanja lijeka i po potrebi davanje antialergijske terapije. Mehanizam i vrste ovih reakcija jesu: imunoalergijske reakcije, pseudoalergijske reakcije (anafilaktoidne reakcije) intolerancija i idiosinkrazija (neimunološke – nepredvidive reakcije). 25% svih zabilježenih nuspojava spada u tip B i većina ovih nuspojava prijavljuje se u žena (oko 80%). Ove nuspojave se, za razliku od nuspojava tipa A, ne mogu prevenirati, osim u slučajevima kada postoji pozitivna anamneza preosjetljivosti na pojedini lijek ili na lijek na koji se može razviti unakrsna preosjetljivost. Klinička slika anafilaksije, osipa, urtikarije ili angioedema može biti uzrokovana pravom alergijskom kao i pseudoalergijskom reakcijom. Krvne diskrazije i hepatitis mogu uz navedene uzroke biti i posljedica idiosinkrazije, dok je npr. tinitus kao nuspojava posljedica intolerancije lijeka.Iako se nuspojave tipa B ne mogu prevenirati, od iznimne je važnosti prijaviti svaku sumnju na nuspojavu. Prijavljivanje je osobito važno ako je riječ o ozbiljnoj ili neočekivanoj nuspojavi (tj. nuspojavi koja nije navedena u Sažetku opisa svojstava lijeka za lijek koji je pod sumnjom). Prijavljivanje sumnji na nuspojave temelj je dobrog funkcioniranja farmakovigilancijskog sustava u Republici Hrvatskoj. Samo na temelju prijava sumnji na nuspojave HALMED i druga europska regulatorna tijela mogu detektirati sigurnosne signale i aktivno upravljati omjerom koristi i rizika primjene lijekova.

Farmakovigilancija – budni nadzor nad sigurnošću primjene lijekovaSvijest o nuspojavama lijekova postoji otkako je medicine, a njezina srž sadržana je u maksimi Primum non nocere. U svjetskim razmjerima prva najznačajnija prijava nuspojave bila je ona australskog porodničara Williama McBridea, koji je izvijestio o slučajevima fokomelije u djece rođene od majki koje su u trudnoći uzimale talidomid. Njegovo pismo objavljeno je 1961. godine u časopisu The Lancet.Upravo je prepoznavanje razmjera talidomidske katastrofe bilo glavni povijesni pokretač razvoja regulatornih zahtjeva vezanih uz ispitivanja, odobravanje i primjenu lijekova, kao i postmarketinškog praćenja sigurnosti njihove primjene diljem svijeta.


6

Prema definiciji koju koristi Svjetska zdravstvena organizacija, farmakovigilancija je znanost i aktivnosti koje se odnose na otkrivanje, procjenu, razumijevanje, prevenciju i postupanje u slučaju nuspojava lijekova kao i novih saznanja o škodljivosti primjene lijekova. Etimološki, naziv potječe od grčke riječi pharmakon (φάρμακον), koja znači lijek, biološki aktivnu tvar, i od latinske riječi vigilare, koja znači pratiti, budno motriti. Farmakovigilancija stoga predstavlja budni nadzor nad sigurnošću primjene lijekova, koji traje za vrijeme cijelog životnog ciklusa lijeka. Životni ciklus lijeka započinje nekliničkim i kliničkim ispitivanjima, a traje cijelo vrijeme nakon stavljanja lijeka u promet, što se naziva i postmarketinškim periodom.Iako je naziv relativno nepoznat kako u široj, tako i u stručnoj medicinskoj zajednici, sam koncept farmakovigilancije intuitivno je razumljiv, osobito u postmarketinškom kontekstu. Kroz prikupljanje novih spoznaja o sigurnosti primjene lijekova prepoznaju se nove, dotad neuočene nuspojave određenog lijeka, što se naziva signalom. Ti signali dio su mozaika sigurnosnog profila pojedinog lijeka, a nakon njihove procjene regulatorna tijela poduzimaju odgovarajuće mjere kako bi se novoprepoznati rizici umanjili. Mjere kao što su uvođenje novih kontraindikacija i mjera opreza u većini su slučajeva dostatne da bi se postiglo zadovoljavajuće umanjenje rizika, dok je rjeđe potrebno ograničiti indikaciju za primjenu lijeka. O osobito važnim sigurnosnim pitanjima može biti potrebno poduzeti proaktivnije mjere kao što su informiranje zdravstvenih radnika putem tzv. pisama liječnicima i informiranje pacijenata putem edukacijskih materijala. Oduzimanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet iz sigurnosnih razloga, što se ponekad naziva i „povlačenjem lijeka“, predstavlja krajnju mjeru, kada se ocijeni da je omjer koristi i rizika primjene lijeka negativan i da nikakvim pristupom nije moguće osigurati zadovoljavajuće umanjenje rizika njegove primjene. Ukidanje odobrenja stoga predstavlja kraj životnog ciklusa lijeka.Dionici suvremenih nacionalnih farmakovigilancijskih sustava su zdravstveni radnici, pacijenti, nadležna regulatorna tijela i farmaceutske tvrtke koje su nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili njegovi uvoznici. Današnji nacionalni i nadnacionalni farmakovigilancijski sustavi vrlo su diferencirani i kompleksni, s ciljem unapređenja sigurnosti primjene lijekova.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu je zakonska obvezaObveza prijavljivanja sumnji na nuspojave lijekova i cjepiva za zdravstvene radnike u EU definirana je Direktivom 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća i posljedičnim nacionalnim propisima. U Republici Hrvatskoj ovo je područje definirano Zakonom o lijekovima (NN 76/13., 90/14.) i Pravilnikom o farmakovigilanciji (NN 83/13.). U kontekstu obveze prijavljivanja, nuspojava je svaka štetna i neželjena reakcija na primjenu lijeka. Navedeno uključuje nuspojave koje nastaju uz primjenu lijeka unutar odobrenih uvjeta, ali i uz primjenu lijeka izvan odobrenih uvjeta, uključujući predoziranje, „off-label” primjenu, pogrešnu primjenu, zlouporabu i medikacijske pogreške te nuspojave koje nastaju zbog profesionalne izloženosti. Obveza prijavljivanja odnosi se i na očekivane nuspojave (nuspojave koje su od ranije poznate i navedene u sažetku opisa svojstava lijeka), ali osobito na neočekivane nuspojave (nuspojave koje nisu od ranije poznate za određeni lijek).Spontanim prijavljivanjem nuspojava naziva se svako prijavljivanje koje nije poticano, odnosno uvjetovano čimbenikom kao što je provođenje ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet. Spontanost se sastoji u istome što je učinio dr. McBride – u svojih pacijenata uočio je određene simptome za koje je posumnjao da bi mogli biti posljedica primjene talidomida te je, s ciljem zaštite drugih trudnica i njihove nerođene djece, poduzeo ono što je tada bilo u njegovoj moći. Ovdje je važno naglasiti da ovaj liječnik nije bio, niti je mogao biti, siguran da je fokomelija nuspojava talidomida, nego je samo posumnjao na to. Stoga se i danas obveza prijavljivanja odnosi upravo na sumnju na nuspojavu. Treba naglasiti da je prijavljivanje nuspojava prvenstveno stručna, etička i moralna, a tek onda zakonska obveza liječnika. Prijavljivanje nuspojava jest i mora biti dio suštinskog stručnog rada liječnika i svakog


7

zdravstvenog radnika. U tom smislu, obveza prijavljivanja nuspojave predstavlja dio kontinuiteta skrbi za bolesnika jer se prikupljanjem novih spoznaja unapređuje sigurnost primjene lijekova za sve bolesnike.

Prijavljivanje nuspojava u HrvatskojZdravstveni radnici u Hrvatskoj svoje sumnje na nuspojave lijekova trebaju prijaviti Agenciji za lijekove i medicinske proizvode (HALMED), dok sumnje na nuspojave cjepiva mogu prijaviti HALMED-u ili Hrvatskom zavodu za javno zdravstvo, s obzirom na to da ove dvije institucije blisko i aktivno surađuju na području sigurnosti primjene cjepiva.Sumnje na nuspojave mogu se prijaviti slanjem Obrasca za prijavu nuspojave za zdravstvenog radnika, koji je dostupan na internetskim stranicama HALMED-a (www.halmed.hr). Obrazac je moguće poslati elektroničkom poštom na adresu [email protected], telefaksom na broj 01 4884 110 ili poštom na adresu: Agencija za lijekove i medicinske proizvode, Ksaverska 4, 10000 Zagreb. Sumnje na nuspojave također je moguće prijaviti ispunjavanjem on-line obrasca za prijavu nuspojave na internetskim stranicama HALMED-a, iako je taj obrazac prvenstveno namijenjen za prijave od pacijenata, dok je on-line sučelje za zdravstvene radnike trenutno u izradi.HALMED na temelju pristiglih prijava na godišnjoj razini izrađuje izvješće o nuspojavama, koje je javno dostupno na internetskim stranicama HALMED-a. Kontinuiranim poticanjem prijavljivanja od strane zdravstvenih radnika, ali i pacijenata, broj prijava raste iz godine u godinu.Međutim, iako broj prijava sumnji na nuspojave u Hrvatskoj kontinuirano raste, broj prijava iz bolnica i dalje nije zadovoljavajući. Prostora za napredovanje dakako ima te će HALMED nastaviti raditi na promicanju prijavljivanja ozbiljnih nuspojava iz bolničkih ustanova, posebno razvojem informatičke aplikacije za bolničke ustanove, čime će se omogućiti lakše prijavljivanje sumnji na nuspojave.

Tradicija i budućnost prijavljivanja sumnji na nuspojave u Hrvatskoj2014. godine Hrvatska je obilježila punih četrdeset godina spontanog prijavljivanja sumnji na nuspojave lijekova. S tom se praksom u našoj zemlji započelo davne 1974. godine, nepunih deset godina nakon Velike Britanije, kolijevke spontanog prijavljivanja nuspojava u svijetu. Duga hrvatska farmakovigilancijska tradicija obilježena je brojnim uspjesima te se RH posljednjih godina redovito nalazi među prvih 20 država u svijetu po broju prijava nuspojava na milijun stanovnika, sukladno podacima koje objavljuje Uppsala Monitoring Centre (UMC), suradni centar Svjetske zdravstvene organizacije koji vodi Svjetsku bazu nuspojava VigiBase. Izvrsnost farmakovigilancijskog sustava u Hrvatskoj ne odnosi se samo na kvantitetu, nego i na kvalitetu, što je 2014. godine prepoznao i UMC, objavivši da je Hrvatska među prve tri zemlje u svijetu koje sudjeluju u Programu međunarodnog praćenja lijekova Svjetske zdravstvene organizacije, kada se uzmu u obzir i kvaliteta i kvantiteta prijava. U našem društvu su još Italija i Španjolska.Hrvatska aktivno sudjeluje u značajnim farmakovigilancijskim projektima na razini Europske unije. U sklopu projekta Europske komisije radnog naziva „Joint Action on Strengthening Collaboration for Operating Pharmacovigilance in Europe (SCOPE)“, čiji je cilj poboljšanje zdravstvene sigurnosti građana zemalja članica EU kroz unapređenje učinkovitosti farmakovigilancijskih sustava u EU, RH je izabrana za voditelja radnog paketa kojim se utvrđuje dobra praksa vezana za spontano prijavljivanje nuspojava u EU-u. Jednako tako, Hrvatska sudjeluje u projektu vodećih stručnjaka na području farmakovigilancije pod nazivom „WEB-RADR“, pri čemu je hrvatska Agencija za lijekove i medicinske proizvode jedina regulatorna agencija uključena u projekt uz središnju, Europsku agenciju za lijekove (EMA) i Britansku agenciju za lijekove (MHRA). Projekt je namijenjen razvoju novih alata za prikupljanje informacija o sumnjama na nuspojave lijekova, kao i istraživanju primjene novih tehnologija i platformi u praćenju sigurnosti primjene lijekova na području Europske unije.


8

Detekcija sigurnosnih signalaSigurnosni signal je informacija o novom ili poznatom štetnom događaju koji je potencijalno uzrokovan primjenom lijeka, a temeljem kojeg se pokreće dodatna istraga. Prisutnost sigurnosnog signala ne potvrđuje povezanost lijeka i prijavljenog štetnog događaja. Štetni događaj može biti simptom druge bolesti ili uzrokovan drugim lijekom koji bolesnik uzima. Stoga je ocjena sigurnosnih signala nužna kako bi se utvrdilo postoji li uzročno-posljedična povezanost između primijenjenog lijeka i prijavljenog štetnog događaja.Signali se prikupljaju iz različitih izvora, uključujući spontano prijavljivanje sumnji na nuspojave, klinička ispitivanja i znanstvenu literaturu. Važan izvor signala je EudraVigilance, europska baza nuspojava lijekova. Ocjena sigurnosnih signala dio je rutinskih farmakovigilancijskih aktivnosti kroz koje se aktivno prati i upravlja omjerom koristi i rizika lijeka.Europska agencija za lijekove (EMA) i nacionalna regulatorna tijela država članica EU kontinuirano prate podatke dostupne u bazi EudraVigilance kako bi se utvrdilo postoje li novi rizici, jesu li se postojeći rizici promijenili i imaju li ti rizici utjecaj na omjer koristi i rizika lijeka. Regulatorna tijela na nacionalnoj razini provode detekciju signala za one djelatne tvari koje imaju odobrenje za stavljanje u promet u pojedinoj državi članici. Dodatno je na europskoj razini određena lista djelatnih tvari s dodijeljenim vodećim zemljama članicama EU, zaduženima za praćenje podataka u bazi EudraVigilance, a s ciljem validacije i potvrđivanja signala.HALMED aktivno i kontinuirano prati, analizira, određuje prioritete za postupanje i ocjenjuje signale na obje opisane razine.Države članice kroz sudjelovanje u radu Povjerenstva za ocjenu rizika na području farmakovigilancije (PRAC) EMA-e ocjenjuju sve potencijalne signale. Postupanje sa signalima (eng. signal management) obuhvaća analizu, raspoređivanje po važnosti te ocjenu signala, nakon čega PRAC donosi preporuke. Preporuke se mogu odnositi na bilo koji lijek odobren za stavljanje u promet u EU-u, uključujući lijekove odobrene nacionalnim i centraliziranim postupkom.Ako se uzročno-posljedična povezanost potvrdi ili ocijeni vjerojatnom, PRAC može zatražiti dodatne informacije od nositelja odobrenja za stavljanje u promet lijekova na koje se signal odnosi. Preporuka PRAC-a u pravilu uključuje provođenje regulatornih radnji, poput uvođenja novih informacija u sažetak opisa svojstava lijeka (SPC) i uputu o lijeku (PIL). U slučaju kad je riječ o centralizirano odobrenom lijeku, preporuke PRAC-a se prosljeđuju na usvajanje Povjerenstvu za humane lijekove (CHMP). Za nacionalno odobrene lijekove preporuke PRAC-a se prosljeđuju Koordinacijskoj grupi za postupak međusobnog priznavanja i decentralizirani postupak za humane lijekove (CMDh).Važno je naglasiti da su sigurnosni signali samo jedan od načina kako regulatorna tijela kontinuirano nadziru sigurnost primjene lijekova i nadopunjavaju informacije o sigurnosnom profilu lijekova.37% signala (38 od 101 signala) koji su potvrđeni na PRAC-u u periodu od rujna 2012. do listopada 2015. odnose se na tip B nuspojava, lijekove koji djeluju na imunološki sustav ili koji utječu na imunološki sustav. Informacije o tim signalima javno su dostupne na internetskim stranicama HALMED-a i EMA-e. Sigurnosna pitanja koja su se ocjenjivala u tim signalima uvrštena su informacije o lijeku (Sažetak opisa svojstava lijeka i Uputa o lijeku) za one lijekove na koje se signali odnose, te su time postala dostupna zdravstvenim radnicima i pacijentima, s ciljem unaprjeđenja sigurnosti primjene lijekova. Ovako visoki udio sigurnosnih pitanja za lijekove koji se barem nekim svojim aspektom odnose na imunološki sustav ukazuje na iznimnu važnost prijavljivanja sumnji na nuspojave lijekova od strane liječnika svih specijalnosti, a osobito onih čije su specijalnosti i područje rada alergologija, klinička imunologija, reumatologija, pulmologija, hematologija i dermatologija.


9

Sažetak U posljednjih nekoliko godina u uporabu su uvedeni mnogi novi lijekovi, stvarajući nove obrasce preosjetljivosti. Uvode se novi klinički i biološki postupci koji omogućavaju razumijevanje me-hanizama i dijagnosticiranje reakcija na stare generacije lijekova. Ovo je pregled znanja o epidemiologiji, mehanizmima te kliničkoj i in-vitro dijagnostici tih reakcija.Nedavna otkrića ukazuju da tradiocionalni i alternativni lijekovi također mogu uzrokovati neželjene reak-cije, od kojih se mnoge obilježavaju kao alergijske. Istraživanja u području kožnih i provokacijskih testova na antibiotike, kao što su betalaktami i karbapenemi, te jodirane i gadolinij kontrastne medije omogućila su razumijevanje križne reaktivnosti i sigurnosti primjene zamjenskih lijekova s dobrom podnošljivošću u slučaju adekvatno provedene alergološke obrade. Zabilježeni su mnogi jedinstveni slučajevi koji uključuju različite lijekove poput infliximaba, sukcinilkolina, hidroksiklorokina, koji proširuju spektar kliničkih mani-festacija hipersenzitivnih reakcija na lijekove. Nekoliko objavljenih studija iz područja in-vitro dijagnostike, uključujući test aktivacije bazofila (BAT-engl. basofil activation test), radioalergosorbentni test, imuno-Cap, ELISA-u, enzim-linked immunospot test i testove proliferacije T-stanica predstavljaju nove alate za procjenu alergije na lijekove.Upotrebom novih i starih lijekova dolazimo do izvještaja o novim i ranije poznatim manifestacijama hip-ersenzitivnosti na lijekove. Napredak u razumijevanju mehanizama omogućen je uporabom novih in-vitro testova za detekciju specifičnih protutijela ili T-limfocita. Istraživanja u području kožnih i provokacijskih dijagnostičkih postupaka olakšavaju odluke o sigurnosti upotrebe zamjenskih lijekova kod osoba s dokaza-nom medikamentoznom alergijom.

Uvod Nuspojava na lijekove (ADR-eng. adverse drug reaction) je štetna ili neželjena reakcija na lijek primijen-jen u standardnoj dozi, pravilnim načinom primjene, u svrhu profilakse, dijagnostičke obrade ili liječenja [1]. Reakcije se klasificiraju u dvije velike skupine. Tip A koje su ovisne o dozi i predvidljive i tip B, koje su o dozi neovisne i nepredvidljive. Nepredvidljive reakcije mogu biti imunološki posredovane (alergijske) ili neimunološke reakcije hipersenzitivnosti na lijekove (DHR-eng. drug hypersensitivity reaction) koje su povezane s genetskom predispozicijom ili nedefiniranim mehanizmima (formalno se nazivaju idiosinkrazija i intolerancija)[2]. Alergija na lijek uvijek je povezana s imunološkim mehanizmom za koji postoji dokaz bilo protutijela specifičnih za lijek bilo aktivacije T limfocita [3,4]. U posljednjih nekoliko godina mnogi su novi lijekovi ušli u kliničku praksu (primjerice biološki lijekovi) stvarajući nove obrasce hipersenzitivnih reakcija. Uvode se novi klinički i biološki postupci koji su nam omogućili razumijevanje mehanizama i dijagnosticiranje reakcija na nove i stare generacije lijekova.

Medikamentozne alergije: novi lijekovi i novi mehanizmiMarinko Artuković, Asja Stipić Marković, Marina Ikić MatijaševićOdjel za kliničku imunologiju, pulmologiju i reumatologiju, Klinika za unutrašnje bolesti Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Referentni centar za kliničku alergologiju MZRH, KB “Sveti Duh”, Zagreb


10

EpidemiologijaObjavljeno je nekoliko studija o nuspojavama na lijekove u specifičnim populacijskim skupinama. Kod psi-hijatrijskih bolesnika psihijatrijski lijekovi uzrokovali su 51.6% neželjenih reakcija, a ostali lijekovi 51.6% [5]. Također se pokazalo da nuspojave na antipsihotike [6] često pogrešno dijagnosticiramo kao alergijske reakcije, koje su puno rjeđe nego prema podatcima iz medicinske dokumentacije. Epidemiološki podaci u specijaliziranim bolničkim jedinicama pokazuju učestalost nuspojava od 24,2 do 28,4% [7,8]. Prema dobnim skupinama, neželjene reakcija na lijekove u jedinicama hitnog prijema češće su u starijih bolesnika, s polipragmazijom i komorbiditetima[9]. U djece, Tan i sur. [10] procjenjuju učestalost nuspo-java na 5,4%, pri čemu se 56,7 % odnosi ne betalaktamske antibiotike. Zanimljivo je da samo 6,9% djece koja su doživjela neželjenu reakciju na lijek kasnije provode dijagnostički postupak. Talijanska studija [11] pronalazi dokaze povezanosti između reakcija na odabrane antimikrobnih lijekova, NSAR, paracetamol i mukolitike s vakcinacijom djece protiv ospica, zaušnjaka i rubeole (MMR) u djece koja boluju od imune trombocitopenične purpure. S obzirom na spol kao faktor rizika, istraživanja ukazuju na ženski spol kao čimbenik rizika za razvoj neželjenih reakcija na lijekove[12-14]. Također je utvrđeno da atopija može biti faktor rizika za razvoj senzibilizacije na betalaktamske antibiotike kod medicinskih sestara u tercijarnim centrima [15].

Klase lijekovaObjavljene su informacije o komplementarnoj i alternativnoj medicini (CAM-engl. complementary and al-ternate medicine). Studija [16] bazirana na Švedskom farmakovigilancijskom sustavu, koji obuhvaća farma-ceutske lijekove, kao i prirodne lijekove i određene medicinske proizvode za vanjsku uporabu, izvijestila je o neželjenim reakcijama na CAM. CAM je bio definiran kao prirodni lijekovi (podrijetlom iz ljekovitog bilja, životinja, bakterijskih kultura, minerala ili soli) koji nisu pretjerano procesuirani ili rafinirani, a koji su namijenjeni za uporabu bez recepta u svrhu samoliječenja prema pravilima Agencije za lijekove. Istraživanje je pokazalo da se 1,2% ukupnih izveštaja koji se tiču neželjenih reakcija na lijekove odnosi na 175 različitih CAM proizvoda. Najčešće reakcije bile su urtikarija (8,3%), egzantem (7,4%), i kontaktni dermatitis (5,7%). Najviše izviještaja bilo je za slijedeće proizvode: rudbekija (Echinacea purpurea) (8,1%), Sibirski ginseng (eleutherococcus senticosus), vasaka (Adhatoda vasica) (7,3%), i ginko list (Ginkgo biloba) (6,7%).Zeng i Jiang [17] napravili su pregled nuspojava izazvanih tradicionalnom kineskom medicinom (TCM-engl. traditional Chinese medicine). Analizirane su tri tisuće sto dvadeset i dva slučaja koji uključuju 140 različitih lijekova. Herba houttuyniae i Shuanghuanglian su najčešći lijekovi uključeni u nuspojave. Većina nuspojava opisana je kao alergija. Kod stotinu dvadeset i osam slučajeva (4,1% od 3122 slučajeva) radilo se o anafilaktičkom šoku, pri čemu je većina lijekova primijenjena iv injekcijama. Autori su zaključili da je potrebno uvesti farmakološki i toksikološki sustav za TCM, zajedno s jačanjem standarda kvalitete za istu skupnu lijekova. Što se tiče specifičnih lijekova, izvješće o anafilaksiji na omalizumab iz 2009 [18] izdano je na temelju US Food and Drug Administration (FDA) sustava izvještavanja o štetnim događajima. Do tada je prijavljeno 118 slučajeva sukladnih anafilaksiji, od kojih 32 prilikom primjene prve doze. Sedamdeset i sedam bolesnika zahtijevali su prolongirano ili bolničko liječenje, imali su životno ugrožavajuću reakciju, liječeni su epinefrinom i kortikosteroidima, ili su prekinuli liječenje omalizumabom. Nisu prijavljeni smrtni slučajevi. Alergijske reakcije na omalizumab naglašavaju potrebu posebnog kliničkog opreza kod primjene ovog lijeka. Svaki bolesnik koji se liječi omalizumabom u Velikoj Britaniji prema uputama NHS-a (National Health System) dobiva protokol o sigurnosti pacijenta, koji ih informira da uvijek moraju uz sebe nositi 2 autoinjektora adrenalina, te o postupniku u slučaju anafilaksije.


11

U britanskom izvješću učinjenom na temelju web-baziranog informatičkog sustava praćenja neželjenih reak-cija na lijekove (Adverse Drug Reporting On Line Tracking system of ADRs) koje se tiče lokalnih anestetika, pronađeno je da lidokain s metilprednizolonom ili prilokain (u smjesi s kremom) doveo do najvećeg broja alergijskih fenomena. Smrtnost je bila najčešća u vezi s primjenom bupivakaina [19].

Križne reakcije između Imipenema/Cilastina i PenicilinaAtanasković-Marković i sur. [20] objavili su rad o križnoj reaktivnosti između penicilina i karbapenema u djece s dokazanom IgE posredovanom alergijom na penicilin. Stopa križne reaktivnosti na imipenem / cilastatin detektirana kožnim i provokacijskim testovima bila je 0,8%. Schiavino i sur. [21] istraživali su križnu reaktivnost kod dokazane stanično posredovane alergije na betalaktame, te su našli stopu od 5,5%. Ove studije omogućile su primjenu imipenema / cilastatina pacijentima s dokazanom alergijom na penicilin nakon provođenja kožnih testova (trenutna i odgođena očitanja) kao i provokacijskih testova.

Križne reakcije među amidnim lokalnim anesteticimaPovijesna francuska studija [14] pronašla je 16 izviješća o alergijskim reakcijama na amidni tip lokalnih anestetika dokumentiranih detaljnom poviješću bolesti i pozitivnim kožnim testovima. Trenutni tip alergi-jske reakcije susreće se u 11/16 slučajeva. Lidokain je bio najčešći uzrok reakcija (11/16). Križna reaktivnost između lidokaina i mepivakaina pronašla se u 6 slučajeva.

Lijekom inducirani sindrom hipersenzitivnosti povezan s HHV-6Poznata je povezanost između preosjetljivosti na lijekove i reaktivacije humanog herpes virusa 6 (HHV-6) u patogenezi sindroma lijekovima inducirane preosjetljivosti (DIHS-engl. drug-induced hypersensitivity syn-drome). Gentile i sur. [22] izvijestili su o slučaju DISH-a povezanom s uzimanjem escitaloprama i lamotrigi-na i dokazali HHV-6 infekciju PCR metodom. Autori favoriziraju patogenetski koncept primarne alergijske reakcije na uzročni lijek koji stimulira T-limfocite i dovodi do reaktivacije virusnog genoma ugrađenog u T-limfocite. Nasuprot tome, Saida i sur. [23] izvijestili su o slučaju DIHS-a u djeteta koje je najprije razvilo simptome nalik na DIHS s encefalopatijom nakon čega je dokazana primarna infekcija s HHV-6 i pojava DIHS-a dva tjedna nakon uvođenja phenobarbitala. Dijagnoza je potvrđena testom transformacije limfocita. DIHS je paradigmatska bolest u kojoj lijekovi i infekcija sudjeluju u zajedničkoj interreakciji s imunološkim sustavom te generiraju sindrom obilježen limfoproliferativnom bolešću uz značajke autoimunosti, infekcije i alergije.

Folkodinska hipotezaIstraživanja su pokazala da senzibilizacija na folkodin (PHO) koji je čest sastojak sirupa za kašalj može uzrokovati anafilaksiju na neuromuskularne blokatore (NMBAs-engl. neuromuscular blocking agents). Istraživanje polazi od činjenice da PHO i neuromuskularni blokatori dijele sa reakcijom povezane alergenske epitope kvarternog amonijevog iona. Folkodin je vrlo moćan stimulator produkcije IgE, jer čak u vrlo niskoj dozi primijenjen kroz 1 tjedan stimulira 100-struko povećanje poliklonskog IgE u senzibiliziranih osoba. U Švedskoj je zamijećeno da se u razdoblju najviše uporabe folkodina ukupni broj prijavljenih slučajeva anafilaksije povećavao, dok nije bilo prijavljenih slučajeva nakon 1990 kada je lijek povučen s tržišta. Očekuje se da će nakon povlačenja PHO s tržišta u Norveškoj također doći do redukcije IgE senzibilizacije na folko-din te posljedično i do redukcije anafilaksije na NMBA [24].


12

Rituximab i teške sistemske reakcijeSene i sur. [25] opisali su teške relapse vaskulitisa u četiri pacijenta s hepatitis C povezanom miješanom krioglobulinemijom i vaskulitisom kao i dva pacijenta koji su se prezentirali sa sindromom serumske bolesti nakon infuzije rituximaba. In vitro imunokemijski testovi pokazali su da je rituximab formirao komplekse s krioprecipitirajućim Ig-M kappa koji je pokazivao aktivnost reumatoidnog faktora. Dodatkom rituximaba in vitro u serum koji sadrži reumatoidni faktor pozitivne IgM-kappa tip II miješane krioglobuline došlo je do ubrzane krioprecipitacije što je moguće objašnjenje teških sistemskih reakcija. Kim i sur. [26] izvijestili su o slučaju kožnog vaskulitisa sa sistemskim simptomima razvijenim 1 dan nakon infuzije rituximaba kod pacijenta sa reumatoidnim artritisom.

Drugi lijekovi i reakcije hipersenzitivnostiNiz jedinstvenih izvješća pokazao je najprije siringotropnu hipersenzitivnu reakciju (siringotropne mono-nuklearne stanice direktno infiltriraju distalne ekrine kanaliće u papilarnom dermisu i epidermis) nakon terapije infliksimabom i leflunomidom[27]. Nadalje, mlada je kineskinja sa sistemskim lupusom razvila sindrom preklapanja koji se prezentirao najprije sa obilježjima akutne generalizirane egzantematozne pus-tuloze (AGEP) ali je evolvirao u preklapanje AGEP/TEN (toksična epidermalna nekroliza) kao neželjenu reakciju na hidroksiklorokin[28]. Treće, anafilaksija (s pozitivnim kožnim testom) na anakinru objavljena je kod pacijenta s reumatoidnim artritisom [29]. Konačno, zanimljiv je slučaj anesteziologa koji je razvio tešku alergijsku reakciju nakon kožne ekspozicije sukcinilkolinu, kod kojeg su obradom dokazana IgE protutijela na sukcinilkolin, a kožni testovi bili su pozitivni na sve aminosteroidne neuromuskularne blokatore [30].

Kontrastna sredstva Europska multicentrična studija pronalazi da je 50% DHR na kontrastna sredstva posredovano imunološkim mehanizmom tako da su kožni testovi koristan alat u dijagnostici preosjetljovosti na kontraste i imaju važnu ulogu u izboru lijeka dobre tolerancije kod pacijenata s anamnezom prethodne reakcije [31]. Jedna studija procjenjuje negativnu prediktivnu vrijednost kožnog testiranja jodnim kontrastima na 96.6%, bez ozbiljnih reakcija kod pacijenata s lažno negativnim kožnim testom [32]. Objavljena su dva slučaja anafilaktičkog šoka nakon prve primjene gadolinijskog kontrasta, uz potvrdu dijagnoze intradermalnim testovima pri razrijeđenju 10−1 gadoteridola i gadobenat dimeglumina. Grupa autora pronalazi da je nerazrijeđeni kontrast iritans za intradermalne kožne testove te se za iste ne primjenjuje. Nije bilo polisenzibilizacije među različitim gado-linijskim preparatima. Provokacijski testovi s gadolinijskim kontrastom koji je bio negativan u kožnom testu imali su negativan rezultat, što je omogućilo daljnje potrebne dijagnostičke postupke magnetnom rezonan-cijom (MR) [33]. To znači da bolesnici s pozitivnim kožnim testom na određeni gadolinijski kontrast mogu primiti drugi gadolinijski lijek na koji su kožni testovi bili negativni, te provesti planiranu MR obradu.

BetalaktamiPovijesna prospektivna europska multicentrična studija [34] provedena je s ciljem procjene negativne pre-diktivne vrijednosti provokacijskih testova na betalaktame kod bolesnika s anamnezom alergije na lijek. Negativna prediktivna vrijednost iznosila je 94.1% pri čemu niti jedan od pacijenata s lažno negativnim testom nije imao po život opasnu reakciju. Hershkovich i sur. [35] pronašli su unutar pedijatrijske populacije stopu resenzibilizacije na penicilin od 3% (3/98) (primjerice pozitivan kožni ili provokacijski test 1-5 mjeseci nakon inicijalno negativnih testova). Ovi rezultati trebaju umiriti liječnike koji s oklijevanjem propisiju be-talaktame nakon negativne alergološke obrade. Postoje smjernice i standardizirani dijagnostički postupci za kožne testove na betalaktame [36] i uvijek ih treba provoditi u kontroliranim uvjetima. Nedostatak opreza


13

može dovesti do fatalnih ishoda. Riezzo i sur. [37] izvijestili su o smrtnom anafilaktičkom šoku nakon iz-vedbe kožnog testa otopinom ceftriaksona nepoznate koncentracije u prostoru jedinice hitnog prijema. Vul-taggio i sur. [38] usporedili su dijagnostičke performanse Phadia CAP sustava (Phadia, Uppsala, Švedska) za detekciju IgE na betalaktame provođenu pomoću novog testa sa cut-off granicom 0,10 KUA / l i starim testom sa cut-off granicom 0,35 KUA / l za pozitivne rezultate. Također su analizirali učinak ukupnog se-rumskog IgE na dijagnostičku vrijednost testa. Otkrili su da niža cut-off granica nije značajno poboljšala dijagnostičku vrijednost testa te da je ukupna vrijednost serumskog IgE imala učinak na detekciju specifičnog IgE na betalaktame.

InterferoniPoreaux i sur. [39] proučavali su 15 pacijenata s dermatološkim reakcijama na IFNα i IFNβ. Kožni prick i patch testovi bili su negativni, ali su odgođeni intradermalni kožni testovi bili pozitivni kod šest od de-vet slučajeva s anamnezom reakcije na interferon (IFN). Među testiranim pacijentima, krosreaktivnost je pronađena je u četiri slučaja.

In vitro dijagnostika- test aktivacije bazofilaPregledni rad [40] je pokazalo da je senzitivnost BAT testa kod alergija na betalaktame 50% uz specifičnost 89 do 97%. Kod alergija na neuromuskularne blokatore senzitivnost se kreće od 54 do 64% uz specifičnost od 93 do 100%. Mnogobrojni prikazi slučajeva i serije s tematikom alergije na lijekove potvrđuju dijagnozu BAT testom. Ovi radovi odnosili su se, među ostalima, na dijagnostiku alergija na atropin [41], pristinamy-cin [42], dipiron [43,44], amoksicilin [45] i karboksimetilcelulozu [46]. Dvije različite studije [47,48] pokazale su da je test aktivacije bazofila (BAT-engl. basofil activation test) na NSAR i aspirin nespecifičan kod preosjetljivosti na NSAR te ima nisku kliničku vrijednost u identifikaciji aspirinom induciranih respiratornih reakcija. Aktivacija bazofila nesteroidnim antireumaticima događa se ne samo kod klinički preosjetljivih pacijenata već i kod naizgled normalnih zdravih pojedinaca koji toleriraju NSAR. To je moguće zbog činjenice da aspirin aktivira neke bazofile pomoću mehanizama koji se razlikuju od klasičnog IgE-posredovanog puta.Fernández i sur. [49] analizirali su stope negativizacije dviju in vitro metoda za detekciju IgE protutijela: BAT i radioalergosorbentni test (RAST) kod trenutnih alergijskih reakcija na amoksicilin. Kod pacijenata senzibil-iziranih haptenom amoksicilina otkrili su da BAT pokazuje raniju negativizaciju. Kožni testovi su doprinijeli održavanju in vitro senzitivnosti te utjecali su na stopu negativizacije RAST-a. Zbog gubitka senzitivnosti tijekom vremena, određivanje specifičnih IgE protutijela na peniciline u bolesnika s alergijskim reakcijama mora biti učinjeno što je prije moguće.

IgE na rituximabVultaggio i sur. [50] ocjenjuju razvoj IgE protutijela kao i protutijela drugih izotipova (IgM) na infliximab koristeći ImmunoCAP i ELISA testove. Protutijela drugih izotipova (osim IgE) detektirana su kod pacijenata koji nemaju povoljan odgovor na terapiju i kod onih koji su razvijali nuspojave. Kod bolesnika s ozbiljnim reakcijama na infiximab dokazana su IgE protutijela na lijek, a imali su i pozitivne kožne testove. Detekta-bilna razina IgM protutijela na infiximab dokazana je kod IgE-negativnih pacijenata koji su imali i negativne kožne testove. Razvoj protutijela zabilježen je prije druge odnosno treće infuzije lijeka. Pojava protutijela u jasnoj je korelaciji s vremenom neželjene reakcije na lijek


14

T-imfociti specifični za lijekRoziere i sur. [51] detektirali su specifične cirkulirajuće T-limfocite na amoksicilin metodom ELISPOT (IFN-γ enzyme-linked immunospot assay) kod bolesnika s makulopapuloznim egzantemom na amoksicilin. Navedeni T-limfociti bili su detektabilni nekoliko godina nakon nuspojave unatoč strogom izbjegavanju amoksicilina. IFN-γ ELISPOT test pružio je mogućnost detekcije T-limfocitne križne reaktivnosti na ke-mijski srodne lijekove. Cançado i sur. [52] izvijestili su o AGEP-u induciranom itrakonazolom, pri čemu je dijagnoza potvrđena in vitro testom stanične proliferacije i profiliranjem produkcije citokina. Test stanične proliferacije pokazao je da više doze itrakonazola djeluju inhibicijski (vjerojatno zbog toksičnog učinka na stanice) dok niže doze stimuliraju o dozi ovisan odgovor proliferacije T-limfocita.

Urinarni eikosanoidiSetkowicz i sur. [53] proučavali su bolesnike s kroničnom idiopatskom urtikarijom i preosjetljivošću na aspirin. Početkom i krajem perioda od četiri godine provodili su kod bolesnika provokaciju aspirinom te pratili razinu leukotrijena E4 (LTE4), ključnog prostaglandina (PGD2) i njegovih metabolita (9α11bPGF2) u urinu. Ustanovljena je korelacija između koncentracije mokraćnog LTE4 i 9α11bPGF2 nakon provokacije aspirinom s intenzitetom kožnih promjena.

Zaključak Znanstvene publikacije iz područja medikamentoznih alergija pokazuju da preparati tradicionalne i alterna-tivne medicine također mogu djelovati kao pokretači imunoloških reakcija na lijek. Kontinuiranom upotre-bom standardnih lijekova te istodobno uvođenjem novih klasa lijekova (primjerice monoklonskih protutijela) sve je veći broj izvještaja o poznatim ali i novim manifestacijama alergije na lijekove. Napredak u razjašnjenju mehanizama ovih reakcija pojačan je upotrebom novih in vitro metoda za detekciju specifičnih protutijela ili T-limfocita. Istraživanja u području kožnih i provokacijskih testova na antibiotike i kontraste omogućilo nam je sigurnu upotrebu alternativnih lijekova u slučaju prethodno provedenog adekvatnog alergološkog dijagnostičkog postupka.

Literatura1.Vervloet D, Durham S. ABC of allergies. Adverse reactions to drugs. BMJ 1998; 316:1511–1514.2.Rawlins MD, Thompson JW. Pathogenesis of adverse drug reactions. In: Davies DM, editor. Textbook of adverse drug reactions. Oxford: Oxford University Press; 1977. pp. 10.3.Demoly P, Hillarie-Buys D. Classification and epidemiology of hypersensitivity drug reactions. Immunol Allergy Clin N Am 2004; 24:345–356.4.Johansson SG, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: report of the nomenclature review committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:832–836.5.Thomas M, Boggs AA, Dipaula BA, Siddiqi S. Adverse drugs reactions in hospitalized psychiatric patients. Ann Pharmacother 2010; 44:819–825.6.Nurenberg JR, Schleifer SJ. Reported allergies to antipsychotic agents in a long-term psychiatric hospital. J Psychiatr Pract 2009; 15:489–492.7.Mohebbi N, Shalviri G, Salarifar M, et al. Adverse drug reactions induced in cardiovascular care unit patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010. [Epub ahead of print].8.Joshua L, Devi P, Guido S. Adverse drug reactions in medical intensive care unit of a tertiary care hospital. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18:639–645.9.Ventura MT, Laddaga R, Cavallera P, et al. Adverse drug reactions as the cause of emergency department admission: focus on the elderly. Immuno-pharmacol Immunotoxicol 2010. [Epub ahead of print]10.Tan VA, Gerez IF, Van Bever HP. Prevalence of drug allergy in Singaporean children. Singapore Med J 2009; 50:1158–1161.11.Bertuola F, Morando C, Menniti-Ippolito F, et al. Association between drug and vaccine use and acute immune thrombocytopenia in childhood: a case–control study in Italy. Drug Saf 2010; 33:65–72.12.Zopf Y, Rabe C, Neubert A, et al. Gender-based differences in drug prescription: relation to adverse drug reactions. Pharmacology 2009; 84:333–339.13.Macy E, Poon K-YT. Self-reported antibiotic allergy incidence and prevalence: age and sex effects. Am J Med 2009; 122:778.e1–778.e7.14.Fuzier R, Lapeyre-Mestre M, Mertes PM, et al. Immediate and delayed type allergic reactions to amide local anesthetics: clinical features and skin testing. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18:595–601.15.Choi IS, Han ER, Lim SW, et al. Beta lactam antibiotic sensitization and its relationship to allergic diseases in tertiary hospital nurses. Allergy Asthma Immunol Res 2010; 2:114–122.16.Jacobsson I, Jönsson AK, Gerdén B, et al. Spontaneously reported adverse reactions in association with complementary and alternative medicine substances in Sweden. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18:1039–1047.


15

17.Zeng ZP, Jiang JG. Analysis of the adverse reactions induced by natural product-derived drugs. Br J Pharmacol 2010; 159:1374–1391.18.Lin RY, Rodriguez-Baez G, Bhargave GA. Omalizumab-associated anaphylactic reactions reported between January 2007 and June 2008. Ann Allergy Asthma Immunol 2009; 103:442–445.19.Nazir MS, Holdcroft A. Local anaesthetic drugs: adverse effects as reported through the ADROIT system in the UK. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18:1000–1006.20.Atanasković-Marković M, Gaeta F, Gavrović-Jankulović M, et al. Tolerability of imipenem in children with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. J Allergy Clin Immunol 2009; 124:167–169.21.Schiavino D, Nuecera E, Lombardo C, et al. Cross-reactivity and tolerability of imipenem in patients with delayed-type, cell-mediated hypersensi-tivity to beta-lactams. Allergy 2009; 64:1644–1648.22.Gentile I, Talamo M, Borgia G. Is the drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS) due to human herpes virus 6 infection or to allergy-mediat-ed viral reactivation? Report of a case and literature review. BMC Infect Dis 2010; 10:49.23.Saida S, Yoshida A, Tanakara R, et al. A case of drug-induced hypersensitivity syndrome-like symptoms following HHV-6 encephalopathy. Allergol Int 2010; 59:83–86.24.Johansson SG, Oman H, Nopp A, Florvaag E. Pholcodine caused anaphylaxis in Sweden 30 years ago. Allergy 2009; 64:820–821.25.Sène D, Ghillani-Dalbin P, Amoura Z, Cacoub P. Rituximab may form a complex with IgMkappa cryoglobulin and induce severe systemic reac-tions in patients with hepatitis C virus-induced vasculitis. Arthritis Rheum 2009; 60:3848–3855.26.Kim MJ, Kim HO, Kim HY, Park YM. Rituximab induced vasculitis: a case report and review of the medical published work. J Dermatol 2009; 36:284–287.27.Vesel T, Luzar B, Calonje E, Avcin T. Syringotropic hypersensitivity reaction associated with infliximab and leflunomide combination therapy in a child with psoriatic arthritis. J Cutan Pathol 2009; 36:991–994.28.Lateef A, Tan KB, Lau TC. Acute generalized exanthematous pustulosis and toxic epidermal necrolysis induced by hydroxychloroquine. Clin Rheu-matol 2009; 28:1449–1452.29.Desai D, Goldbach-Mansky R, Milner JD, et al. Anaphylactic reaction to anakinra in a rheumatoid arthritis patient intolerant to multiple non-biologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Pharmacother 2009; 43:967–972.30.Newman MJ, Goel P. An anesthesiologist with an allergy to multiple neuromuscular blocking drugs: a new occupational hazard. Anesth Anal 2010; 110:601–602.31.Brockow K, Romano A, Aberer W, et al. Skin testing in patients with hypersensitivity reactions to iodinated contrast media: a European multicenter study. Allergy 2009; 64:234–241.32.Caimmi S, Benyahia B, Suau D, et al. Clinical value of negative skin tests to iodinated contrast media. Clin Exp Allergy 2010; 40:805–810.33.Galera C, Ozygit LP, Cavigioli S, et al. Gadoteridol induced anaphylaxis: not a class allergy. Allergy 2010; 65:132–134.34.Demoly P, Romano A, Botelho C, et al. Determining the negative predictive value of provocation tests with beta-lactams. Allergy 2010; 65:327–332.35.Hershkovich J, Broides A, Kirjner L, et al. Beta lactams allergy resensitization in children with suspected beta lactams allergy. Clin Exp Allergy 2009; 39:726–730.36.Torres MJ, Blanca M, Fernandez J, et al. Diagnosis of immediate allergic reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy 2003; 58:961–972.37.Riezzo I, Bello S, Neri M, et al. Ceftriaxone intradermal test-related fatal anaphylactic shock: a medico-legal nightmare. Allergy 2010; 65:130–139.38.Vultaggio A, Matucci A, Virgili G, et al. Influence of total serum IgE levels on the in vitro detection of beta-lactams-specific IgE antibodies. Clin Exp Allergy 2009; 39:838–844.39.Poreaux C, Waton J, Cuny JF, et al. Evaluation d’une pratique de prise en charge des toxidermies dues à l’interféron, à propos de 15 cas. Rev fr Allergol 2010; 50:337.40.Sanz ML, Gamboa PM, Mayorga C. Basophil activation tests in the evaluation of immediate drug hypersensitivity. Curr Opin Allergy Clin Im-munol 2009; 9:298–304.41.Cabrera-Freitag P, Gastaminza G, Goikoetxea MJ, et al. Immediate allergic reaction to atropine in ophthalmic solution confirmed by basophil activation test. Allergy 2009; 64:1388–1389.42.Bensaid B, Rozieres A, Berard F, et al. IgE-mediated allergy to pristinamycin: the value of skin tests and basophil activation tests. Allergy 2009; 64:1694.43.García-Ortega P, Marín A. Usefulness of the basophil activation test (BAT) in the diagnosis of life-threatening drug anaphylaxis. Allergy 2010. [Epub ahead of print].44.Gómez E, Blanca-Lopez N, Torres MJ, et al. Immunoglobulin E-mediated immediate allergic reactions to dipyrone: value of basophil activation test in the identification of patients. Clin Exp Allergy 2009; 39:1217–1224.45.Torres MJ, Ariza A, Moreno E, et al. Role of minor determinants of amoxicillin in the diagnosis of immediate reactions to amoxicillin. Allergy 2010; 65:590–596.46.Dumond P, Franck P, Morisset M. Prelethal anaphylaxis to carboxymethylcellulose confirmed by identification of specific IgE: review of the litera-ture. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2009; 41:171–176.47.De Weck AL, Sanz ML, Gamboa PM, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug hypersensitivity syndrome: a multicenter study. II: Basophil activation by nonsteroidal anti-inflammatory drugs and its impact on pathogenesis. J Investig Allergol Clin Immunol 2010; 20:39–57.48.Celik GE, Schroeder JT, Hamilton RG, et al. Effect of in vitro stimulation on basophils in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. Clin Exp Allergy 2009; 39:1522–1531.49.Fernández TD, Torres MJ, Blanca-López N. Negativization rates of IgE radioimmunoassay and basophil activation test in immediate reactions to penicillins. Allergy 2009; 64:242–248.50.Vultaggio A, Matucci A, Nencini F, et al. Antiinfliximab IgE and non-IgE antibodies and induction of infusion-related severe anaphylactic reac-tions. Allergy 2010; 65:657–661.51.Roziere A, Hennino A, Rodet K, et al. Detection and quantification of drug-specific T cells in penicillin allergy. Allergy 2009; 64:534–542.52.Cançado GG, Fujiwara RT, Freitas PA, et al. Acute generalized exanthematous pustolosis induced by itraconazole: an immunological approach. Clin Exp Dermato 2009; 34:e709–e711.53.Setkowicz M, Mastealerz L, Podolec-Rubis M, et al. Clinical course and urinary eicosanoids in patients with aspirin-induced urticaria followed up for 4 years. J Allergy Clin Immunol 2009; 123:174–178.


16

Rizici primjene lokalne anestezijeBlaženka Kljaić Bukvić, Odjel za dječje bolesti, OB“Dr. Josip Benčević“, Slavonski BrodMedicinski fakultet Sveučilišta Josipa Jurja Strossmayera u Osijeku

Primjena lokalne anestezije uzrokuje reverzibilni prekid prijenosa boli u određenom području tijela bez utjecaja na svijest u primjenjene osobe. Danas se ovakav oblik anestezije široko primjenjuje u stomatologiji i medicini. Povijest razvoja lokalnih anestetika seže u 19. stoljeće kada je njemački kemičar Albert Niemann koji je iz lišća koke izolirao kokain,prvi lokalni anestetik koji je uveden u medicinsku primjenu. Karl Koller, austrijski oftalmolog 1884. godine predstavio je medicinskoj zajednici učinkovitost kokaina u lokalnoj anesteziji pri operacijama oka. Medicinskoj primjeni kokaina pridonio je i Kollerov kolega, Sigmund Freud koji je uočio da primjena kokaina uklanja bol kod ovisnika o morfiju. Nakon eu-ropskih liječnika, i William Stewart Halsted, američki kirurg primjenjuje kokain za anesteziju u kirurgiji.

Mjesto djelovanja lokalnih anestetika je membrana živčanog vlakna gdje interferiraju s procesima koji dovode do nastajanja i propagacije akcijskog potencijala. Molekularna struktura svih lokalnih an-estetika sastoji se od lipofilnog aromatskog prstena, intermedijarne veze esterom ili amidom i tercijarne amino skupine. Svaka skupina pridonosi određenim farmakokinetskim obilježljima pojedinih anestetika. Aromatski prsten i tercijarni amini pridonose topivosti u lipidima o čemu ovisi potentnost i vrijeme početka djelovanja anestetika. Intermedijarna veza, na kojoj se temelji i molekularna klasifikacija anest-etika, određuje i način eliminacije iz organizma, pa tako se amidi biotransformiraju u jetri, dok se esteri hidroliziraju u plazmi putem esteraza. Duljina djelovanja ovisi o sposobnosti vezanja za proteine plazme, dok dodavanje vazokonstriktora anestetiku, usporava njegovu apsorpciju i produljuje anesteziju.

Lokalni anestetici prema kemijskom sastavu su esteri benzojeve kiseline i amidi (Tablica 1.). Esterima benzojeve kiseline pripadaju: kokain, prokain, tetrakain i benzokain. Prvi upotreblja-vani lokalni anestetik, kokain, zbog svojih neželjenih učinaka na kardiovaskularni i živčani sustav, danas ima ograničenu i povremenu primjenu. Primjenjuje se kao 10% otopina na štapićima vate prije nazalne kirurgije ili nazalne endotrahealne intubacije. Kokain je jedini lokalni anestetik koji ima intrizična va-zokonstriktivna obilježja, koji ga čine potentim za ovu namjenu. Prokain ima povremenu primjenu za lokalnu infiltracijsku ili regionalnu anesteziju ukoliko je potrebno kratko vrijeme djelovanja. Kloropro-kain se zbog brzog početka djelovanja i male toksičnosti primjenjuje za infiltracijsku anesteziju tijekom poroda. Tetrakain se najčešće primjenjivani ester benzojeve kiseline u regionalnoj anesteziji za spinalni blok. Primijenjen intratekalno, osigurava brz početak anestezije, a u kombinaciji s epinefrinom i dugotra-jnu anesteziju kroz 4-6 sati. Molekula benzokaina ima malu topljivost u vodi i stoga je indicirana za lokalnu primjenu u obliku spreja ili gela za lokalnu anesteziju nazalne, oralne ili orotrahealne sluznice.

U stomatologiji, ali i u medicini amidi su najčešće primjenjivani lokalni anestetici. U skupinu amida pripadaju: lidokain, mepivakain, bupivakain, ropivakain i etidokain. Lidokain ima brzo nastup djelovanja, umjerenu potentnost i vrijeme djelovanja. Zajedno s bupivakainom, najčešće je primjenji-vani anestetik u lokalnoj infiltracijskoj i provodnoj anesteziji. Na tržištu dolazi u obliku od 0.5% do 4% otopine s ili bez epinefrina. Mepivakain ima sličan farmokokinetski profila poput lidokaina, iako mu se često kod provodne anestezije dodaju dulje djelujući anestetici kao što je bupivakain i ropivakain. Kom-binacija omogućuje brzi početak i produljeno djelovanje. Bupivakain ima produljeno vrijeme djelovanja


17

zbog dobre lipofilnosti i sposobnosti vezanja za proteine plazme. Ova svojstva ga čine dobrim anestetikom za provodnu anesteziju. Potreban je oprez kod primjene zbog karditoksičnosti, pogotovo kod slučajne intravenske primjene. Ropivakain zbog produljenog djelovanja i većeg afiniteta za osjetna u odnosu na motorička živčana vlakna, uobičajeno koristi u provodnoj anesteziji. Za razliku od bupivakaina, nema kardiotoksična svojstva. Etidokain omogućava brzi početak anestezije uz dugo djelovanje, a obilježava ga i jača blokada motornih živčanih vlakana u odnosu na bupivakain.

Tablica 1. FARMAKOKINETIKA LOKALNIH ANESTETIKA

LOKALNI ANESTETIK pKa % lijeka u bazičnom

obliku kod pH 7.4

početak

djelovanja

duljina

djelovanja

skupina

Benzokain 3.5 100 brzo kratko esterMepivakain 7.6 39 brzo srednje dugo amidLidokain 7.9 24 brzo srednje dugo amidEtidokain 7.7 33 brzo dugo amidBupivakain 8.1 17 sporo dugo amidTetrakain 8.6 14 sporo dugo esterProkain 8.9 3 sporo kratko esterKloroprokain 9.1 2 sporo kratko ester

Neželjene pojave nakon primjene lokalnih anestetikaLokalni anestetik primijenjen submukozno ili subkutano infiltrira živčanu stanicu i prekida prijenos sig-nala. Ovim djelovanjem blokira i simpatička živčana vlakna, što uzrokuje vazodilataciju okolnih krvih žila, omogućuje apsorpciju u središnji krvotok i otvara mogućnost sustavnih reakcija. Lokalni anestetici primjen-jeni u odgovarajućoj dozi i koncentraciji izuzetno su sigurni lijekovi, međutim neželjene pojave koje mogu uslijediti nakon njihove primjene dijelimo na lokalne i sustavne (Tablica 2.). Lokalna nuspojava poput ishem-ijske nekroze vezana je uz primjenu velikih volumena, konstrikciju krvnih žila izazvanu primjenom epinef-rina i iritirajućih obilježja anestetika. Lokalni anestetici primjenjeni u višim koncentracijama su i citotoksični za živčane stanice, pa tako primjena 4% artikaina i prilokaina značajno povećava rizik neurotoksičnosti i posljedičnih parestezija.1

Najčešće sustavne nuspojave lokalnih anestetika pogotovo u stomatološkim ordinacijama su psiho-somatske reakcije. Tjeskoba, odnosno strah od stomatoloških zahvata može dovesti do dispneje, hiperven-tilacije, tahipneje, preznojavanja, tahikardije, hipertenzije, a neki bolesnici su opisivali i parestezije. Druga česta sustavna reakcija je vazovagalna sinkopa koja je obično udružena s bradikardijom. Jedno veliko, mul-ticentrino istraživanje koje je uključivalo 5018 ispitanika kojima je primjenjena lokalna anestezija zbog stomatološkog zahvata, uočila je 25 prijavljenih neželjenih pojava, od kojih je nakon temeljite obrade, 23 smatrano psihogenim reakcijama ili vazovagalnom sinkopom.2 Sustavna toksičnost je obično uzrokovana nenamjernom parenteralnom primjenom, ali može se uočiti i kod lokalne primjene prekomjerne doze ili brze absorpcije u dobro prokrvljenom tkivu.3 Toksičnost ovisi o jačini primjenjenog anestetika, dozi, vezanju za proteine plazme i mjestu primjene, a u kliničkoj slici dominiraju simptomi središnjeg živčanog sustava i kardiovaskularnog sustava. Niske serumske koncentracije lokalnih anestetika primjenuju se u liječenju aritmija i epiletičkog statusa. Međutim, povećanje serumske koncentracije uzrokuje glavobolju,


18

pričljivost, pospanost, nemir, tremor i konvulzije. Depresija središnjeg živčanog sustava javlja se s daljnjim povećanjem serumske koncentracije lokalnog anestetika, s konačnim razvojem kome i respiracijskog aresta. Učinci na kardiovaksularni sustav očituju se pri višim serumskim koncentracijama, a uključuju oslabljenju kontaktilnost miokarda i smetnje provodljivosti (proširen QRS kompleks, atrioventrikularni blok i asistoliju). Udruženost oslabljene kontraktilosti srčanog mišića i periferne vazodilatacije brzo dovodi do šoka.4 Idiosink-razija je neprimjerena reakcija nakon uzimanja lijeka koja je javlja samo kod osoba s nasljednom predispoz-icijom i razlikuje se od farmakoloških svojstava lijeka. Primjer idiosinkrastičke reakcije na lokalne anestetike je methemoglobinemija. Do sada je u literaturi prijavljeno preko pedesetak slučajeva methemoglobinemije, najčešće nakon primjene benzokaina u dojenčadi i male djece. 5 Metaboliti lokalnih anestetika oksidiraju željezo u hemoglobinu iz fero (Fe2+) u feri oblik (Fe3+). Ovakav hemoglobin ne može vezati kisik i naziva se meth-emoglobin. Kada koncentracija methemoglobina dosegne 4mg/dL, cijanoza postaje klinički uočljiva, dok više koncentracije mogu biti i životno ugrožavajuće. Osobe s hemoglobinopatijama i nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze su pod većim rizikom za razvoj methemoglobinemije. Liječenje se sastoji u primjeni kisika i metilenskog plavila.

Alergijske reakcije na lokalne anestetike su najčešće reakcije rane alergijske preosjetljivosti, reakcije antigen-antijelo IgE (prema Gel i Coobs klasifikacija, tip I alergijske preosjetljivosti) i mogu biti životno ugrožavajuće. Vezanje antigena za IgE na površini mastocita, pokreće degranulaciju mastocita i oslobađanje proupalnih medi-jatora poput histamina, leukotrijena, citokina i proteaza. Ovi patofiziološki mehanizmi pokreću se 20 minuta nakon izlaganja lijeku i uzrokuju kliničke simptome poput svrbeža kože i sluznice, urtikariju, angioedem, bronhospazam, povraćanje, bolovi u trbuhu, a u konačnici mogu se javiti tahikardija, hipotenzija i anafilaktični šok s letalnim ishodom. Ukoliko je ova klinička slika pokrenuta vezanjem alergena za IgE na površini mastocita, govorimo o anafilaktičnim, alergijskim reakcijama. Međutim, neki lijekovi, poput opijata, mišićnih relaksatora, vankomicina i jodnih kontrastnih sredstava, mogu pokretnuti degranulaciju mastocita bez posredovanja IgE i uzrokovati jednake kliničke simptome, što označavamo anafilaktoidnom reakcijom. Lokalna primjena anest-etika može pokrenuti i kasne alergijske reakcije, posredovane T-limfocitima

(prema Gel i Coombsu tip IV alergijske preosjetljivosti). Kontakt s lijekom pokreće antigen prezentirajuće stanice i aktivira T-limfocite na proizvodnju proupalnih medijatora. Simptomi se javljaju nakon 12-48 sati od izlaganja alergenu, lijeku i to najčešće s kliničkom slikom kontaktnog dermatitisa: eritem, svrbež kože, papule, vezikule, ekskorijacije i lihenifikacija.4

Neželjene reakcije na lokalne anestetike su relativno česte. Do 10% stomatoloških pacijenata, nakon primjene lokalnog anestetika opisuje neželjenu reakciju i neprimjereno ju prijavljuje kao „alergijsku“ reakc-iju.6 Prave alergijske reakcije, pogotovo one posredovane IgE su rijetke. Procjenjuje se da IgE-posredovane alergijske reakcije čine manje od 1% svih prijavljenih reakcija.7, 8 U početku primjene lokalnih anestetika, većina alergijskih reakcija je bila vezana uz prokain, ester paraaminobenzojeve kiseline. Metaboliziranjem prokaina u organizmu, hidrolizom se oslobađa paraaminobenzojeva kiselina, poznati alergen koji je uzrok alergijskih reakcija. U skupini estera, uočena je križna reaktivnost, te stoga kod alergijske preosjetljivosti na prokain, ne treba primjenjivati niti jedan anestetik iz skupine estera. Opisana alergogenost anestetika iz skupine estera, dovela je do češće primjene anestetika iz skupine amida. Nije uočena križna reaktivnost između amida i estera. Iako su reakcije alergijske preosjetljivosti na lokalne anestetika iz skupine amida rijetke, u literaturi su opisani dobro dokumentirati i istraženi slučajevi rane i kasne alergijske preosjetljivosti na amidne anestetike.9 Gall i suradnici opisuju skupinu od 197 ispitanika s prijavljenom neželjenom reakcijom na lokalni anestetik. U tri ispitanika je zabilježen pozitivan provokacijski test na anestetik: u jednog ispitanika uočena je kasna alergijska reakcija nakon primjene mepivakaina, a u dvoje rana alergijska reakcija nakon primjene arti-


19

kaina i lidokaina.8 Francuski autori su istraživali francuske baze podataka o nuspojavama lijekova za period od 1995. do 2006. godine. Pomno su proučene nuspojave na lokalne anestetike i učinjeni su kožni alergološki testovi. Identificirano je 16 bolesnika s alergijskom preosjetljivošću na lokalni anestetik. Najzastupljeniji je bio lidokain, s dominantnim kožnim simptomima. Zastupljenije su bila reakcije rane nego kasne preosjetljivosti (omjer 70%:30%). U šest ispitanika uočena je i križna reaktivnost za amidne anestetike.10

Alergijske reakcije mogu biti vezane i uz konzervanse dodane lokalnim anesteticima poput metilpara-bena i sulfita. Metilparaben, koji se može naći u hrani i kozmetici, dodaje se i lokalnim anesteticima radi pre-vencije kontaminacije. Njegova struktura slična je strukturi paraaminobenzojeve kiseline, (metabolit lokalnih anestetika iz skupine estera) koji je poznati alergen. Sulfiti su antioksidansi koji stabiliziraju vazokonstriktore poput epinefrina dodanog lokalnim anesteticima. Nalaze se u višedoznim bočicama artikaina, bipuvakaina, lidokaina, mepivakaina i prilokaina. Studije opisuju različitu kliničke slike alergijskih reakcija na sulfite od IgE-posredovanih ranih reakcija, preko ne-IgE-posredovanih reakcija, poput tipa III alergijske reakcije. Lokalni an-estetici sa sulfitima ne bi trebali biti primjenjivani u osoba s poznatnom nutritivnom alergijom na sulfite u hra-ni.11 Procjenjuje se da oko 500 000 Amerikanaca ima alergijsku reakciju na sulfite dodane lijekovima, a 1986. godine je prijavljeno 14 smrtnih ishoda vezanih uz alergijske reakcije.9 Dijagnostika alergijske preosjetljivosti na sulfite dodane anesteticima je vrlo složena i kožni testovi daju neujednačene rezultate. Najviše nuspojava je uočeno kod osoba s astmom. Preparati lokalnih anestetika koji nemaju vazokonstriktor poput 3% mepivakaina ili 4% prilokain, ne sadrže sulfite. Pri sumnji na alergijske reakcije vezane uz primjenu lokalnih anestetika treba misliti i na lateks antigen, koji nalazimo u gumenim rukavicama i zaštitnim navlakama za pacijente, obično uzrokuje kontaktni dermatitis. Međutim, opisani su i slučajevi rane alergijske preosjetljivosti, a lateks se nalazio u gumenim poklopcima bočica ili u sastavu jednokratnih gumenih aplikatora za anestetike. U svrhu smanjenja mogućnosti alergijskih reakcija na lateks, proizvođači razvijaju medicinsku i stomatološku opremu bez lateksa.

Neželjene reakcije poput crvenila, palpitacija, tjeskobe i glavobolje nakon primjene lokalnih anestetika mogu biti uzrokovane i apsorbcijom vazokonstriktora u sustavni krvotok. Epinefrin i levonordefrin, vazokon-striktori dodaju se lokalnom anestetiku u svrhu usporenja apsorpcije, poništavanja prirodnog vazodilatacijskog učinka anestetika te osiguravanja lokalne hemostaze. Ovaj učinak je posljedica aktivacije alfa-1-receptora u sub-mukoznim krvnim žilama. Primjena uobičajenih doza anestetika s vazokonstriktorom ima minimalni učinak na kardiovaskularni sustav. Međutim, primjena velikih doza ili intravenska aplikacija stimulira i beta-1 i beta-2 receptore, uzrokuje porast frekvencije rada srca, porast sistoličkog krvnog tlaka i pad dijastoličkog krvnog tlaka, bez promjena u srednjem arterijskom tlaku.12 Istraživanja na zdravim, mladim dobrovoljcima upućuju da primjena epinefrina uz lokalni anestetik pri stomatološkim zahvatima, nema klinički značajne hemodi-namske posljedice,4 međutim nema istraživanja koja bi pokazala učinke u rizičnim skupinama bolesnika s kardiovaskularnim bolestima. Također, mogu se uočiti i tahikardija, hipertenzija, aritmije te ishemija miokarda u određenih pojedinaca.5 Važno je naglasiti da slični simptomi mogu biti uzrokovani otpuštanjem endogenih katekoloamina kao reakcije na strah i tjeskobu.13

Iako kardiovaskularne bolesti mogu ograničiti primjenu velikih doza vazokonstriktora u lokalnoj anesteziji, oni nisu kontraindicirani. Opća je preporuka ograničenje doze epinefrina na 40 ug ukoliko postoji kardiovasku-larni rizik u osobnoj anamnezi pacijenta. Kod dvojbenih bolesnika važno je zapamtiti da je nastup djelovanja epinefrina brz (5 minuta) i kratak

(prolazi nakon 15 minuta) te je moguće mjeriti puls i krvni tlak nakon svakih 20-40 ug epinefrina. Također, vazokonstriktore u lokalnoj anesteziji treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika koji uzimaju lijekove poput tricikličkih antidepresiva, beta blokatora, kokaina, alfa-blokatora. 14


20

ZaključakLokalni anestetici iz skupine amida su učinkoviti i sigurni ukoliko se izabere prikladan lijek u odgovarajućoj dozi. Međutim, pacijenti prijavljuju i do 10% neželjenih pojava nakon ambulantne primjene lokanih anestetika, koje se često neopravdano nazivaju „alergijskim reakcijama“ jer je na temelju kliničke slike ponekad teško razlikovati uzrok. Literatura iznosi da je učestalost alergijskih reakcija na lokalne anestetike ispod 1%, a prezentiraju se kao rane posredovane IgE i kasne posredovane T-limfocitima. Alergijske reakci-je ranog tipa mogu biti težeg kliničkog tijeka i potencijalno su fatalne, a na njih upozorava pojava urti-karije, angioedema, laringospazma, bronhospazma, hipotenzija i gubitak svijesti. Pri evaluaciji neželjenih reakcija potrebno je pomno opisati lijek, dozu, način, mjesto primjene te kliničku simptomatologiju,a kod sumnje na alergijsku reakciju potrebna je detaljna alergološka obrada (kožni i provokacijski testovi).

Tablica 2. Lokalne i sustavne nuspojave nakon primjene lokalnih anestetikaLOKALNE NUSPOJAVELokalni toksični učinak- ishemijska nekroza, parestezijeTraumaKontaktni dermatitisSUSTAVNE NUSPOJAVEPsihosomatske (tjeskoba, strah, vazovagalne reakcije)Toksične (središnji živčani sustav, kardiovaskularni sustav)Idiosinkratičke AnafilaktoidneAlergijske-anafilaktičke

Literatura1. Becker DE. Adverse drug reactions in dental practice. Anesth Prog 2013; 61:26-33; quiz 34.2. Baluga JC, Casamayou R, Carozzi E, et al. Allergy to local anaesthetics in dentistry. Myth or reality? Allergol Immunopathol (Madr) 2002; 30:14-19.3. Naguib M, Magboul MM, Samarkandi AH, Attia M. Adverse effects and drug interactions associated with local and regional anaesthesia. Drug Saf 1998; 18:221-250.4. Phillips JF, Yates AB, Deshazo RD. Approach to patients with suspected hypersensitivity to local anesthetics. Am J Med Sci 2007; 334:190-196.5. Tetzlaff JE. The pharmacology of local anesthetics. Anesthesiol Clin North America 2000; 18:217-233, v.6. Milgrom P, Fiset L. Local anaesthetic adverse effects and other emergency problems in general dental practice. Int Dent J 1986; 36:71-76.7. Wasserfallen JB, Frei PC. Long-term evaluation of usefulness of skin and incremental challenge tests in patients with history of adverse reaction to local anesthetics. Allergy 1995; 50:162-165.8. Gall H, Kaufmann R, Kalveram CM. Adverse reactions to local anesthetics: analysis of 197 cases. J Allergy Clin Immunol 1996; 97:933-937.9. Speca SJ, Boynes SG, Cuddy MA. Allergic reactions to local anesthetic formulations. Dent Clin North Am 2010; 54:655-664.10. Fuzier R, Lapeyre-Mestre M, Mertes PM, et al. Immediate- and delayed-type allergic reactions to amide local anesthetics: clinical features and skin testing. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18:595-601.11. Campbell JR, Maestrello CL, Campbell RL. Allergic response to metabisulfite in lidocaine anesthetic solution. Anesth Prog 2001; 48:21-26.12. Hersh EV, Hermann DG, Lamp CJ, Johnson PD, MacAfee KA. Assessing the duration of mandibular soft tissue anesthesia. J Am Dent Assoc 1995; 126:1531-1536.13. Schatz M, Fung DL. Anaphylactic and anaphylactoid reactions due to anesthetic agents. Clin Rev Allergy 1986; 4:215-227.14. Moore PA, Hersh EV. Local anesthetics: pharmacology and toxicity. Dent Clin North Am 2010; 54:587-599.


21

Alergije na antibiotike ( β laktamske i ne β laktamske ) najčešće su alergijske reakcije na lijekove. Navodi ih 10% ljudi, a nakon provedene evaluacije 85-90%, a po najnovijim procjenama i 95% ljudi može se liječiti navedenim antibioticima. Razloga za to može biti nekoliko: široko primjenjivani termin alergije koji uključuje i neimunološke reakcije na lijek

osipi u tijeku virusnih bolesti (EBV infekciozna mononukleoza, CMV infekcije, infekcije s HHV6 ) često se proglašavaju alergijom na antibiotike, dok rana alergijska reakcija na penicilin, posredovana Ig E antitijelima s godinama iščezava.

Reakcije preosjetljivosti na antibiotike dijele se prema vremenu nastanka na rane i kasne. Rane reakcije javljaju se unutar jednog sata od primjene lijeka i mogu biti posredovane su Ig E antitijelima. Klinička prezentacija rane reakcije preosjetljivosti je urtikarija sa ili bez angioedema, rinitis, bronhospazam, anafilaksija i anafikatički šok. Učestalost anafilaksije na penicilin npr. je 1-4 na 10000 od čega 10% od tih može završiti smrtno.

Kasne reakcije preosjetljivosti javljaju se 1 sat nakon posljednje primjene lijeka i T limfociti mogu biti uključeni u ovaj tip reakcije. Najčešće se klinički manifestiraju makularnim, papularnim ili morbiliformnim osipom koji se obično javlja nekoliko dana nakon prestanka liječenja. Može se manifestirati i slikom serumske bolesti (povišena temperatura, osip, poliartralgije, glomerulonefritis). Rijetke reakcije kasne preosjetljivosti na lijekove uključuju i teške i potencijalno fatalne bolesti kao što su akutna generalizirana ekcematozna pustuloza (AGEP), Stevens Johanson sindrom/toksična epidermalna nekroliza, te lijekovima izazvan sindrom preosjetljivosti (osip, eozinofilija i sistemski znaci ) tzv. DRESS sindrom.

Procjena preosjetljivosti na antibiotikeProcjena preosjetljivosti na antibiotike obično je složena. Temeljna je anamneza; alergijski testovi su uglavnom in vivo testovi ovisno o kliničkoj prezentaciji i tipu alergijske reakcije, je li rana ili kasna. Rane reakcije procjen-juju se kožnim testovima koji se očitavaju odmah i u posebnim slučajevima, provokacijskim testovima lijekom. Kasne reakcije procjenjuju se kožnim testovima s odgođenim očitanjem, “patch” testom, i provokacijom lije-kom. Za naglasiti je da su kožni testovi najbolji u procjeni alergije na β laktamske antibiotike a manje su korisni kod ostalih antibiotika. Testovi provokacije lijekom (DPT) čine se ključnim dijagnostičkim testom i dobivaju na važnosti osobito kod djece koja razviju osip tijekom antibiotskog liječenja. Međutim, testovi provokacije lijekom potencijalno izlažu pacijente riziku anafilaktičke reakcije, vezani su uz značajne troškove i za izvođenje je potrebno dovoljno vremena.

Poznavanje selektivne preosjetljivosti na antibiotike (npr. aminopenicilini) i križne preosjetljivosti između peni-cilina, cefalosporina, karbapenema i monobaktama dozvoljava primjenu alternativnih lijekova unutar grupe beta laktamskih antibiotika što pridonosi učinkovitijem liječenju a odnosi se na ograničavanje upotrebe ne β laktamskih antibiotika. Ovo značajno pridonosi uspješnom liječenju jer sprječava nastajanje rezistencije bak-terija na antibiotike i smanjuje troškove liječenja.

Istraživanja su usmjerena na razvoj novih testova i usavršavanje starih s ciljem procjene prisustva alergijske reakcije kao i njene težine.

Antibiotici i preosjetljivostMarija Radonić, Pedijatrijski odjel, Opća bolnica Dubrovnik, Dubrovnik


22

Literatura:1. Torres M.J, Blanca M, Fernandez J, Romano A, De Weck A, W aberer, Brockow K, Pichler W.J, Demoly P. Diagnosis of immediate allergic reactions to beta-lactam antibiotics.Possition paper. Allergy 2003:58,961-972. 2. Romano A, Blanca M, Torres M.J, Bircher A, Aberer W, Brockow K, et al. Diagnosis of nonimmediate reactions to beta-lactam antibiotics. Al-lergy. 2004;59:1153–1160.3. Blanca M, Romano A, Torres A.J, Fernandez J, Demoly P, Bousquet P.J, Merk H.F, Sanz M.L, Ott H, Atanasković-Marković M. Update on the evaluation of hypersensitivity reactions to betalactams. Review article. Allergy 2009;64:183-193.4. Solensky R. Allergy to beta lactam antibiotics. J Allergy Clin Immunol 2012; 130(6): 1442-2.5. Romano A, Caubet C.J. Antibiotic Allergies in Children and Adults: From Clinical Symptoms to Skin testing Diagnosis.Clinical Management Review. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:3-12.

Alergija na lateks nastaje nakon kontakta s alergenima lateksa ili kemijskim dodatcima koji se koriste u preradi i proizvodnji finalnih proizvoda od lateksa. Broj osoba alergičnih na lateks je u stalnom porastu, posebno među zdravstvenim djelatnicima, što se dovodi u vezu s povećanom upotrebom zaštitnih rukavica od prirodne gume pri svakodnevnom radu.

Za senzibilizaciju i kliničko očitovanje alergije na lateks odgovorni su: - proteini lateksa koji dovode do senzibilizacije anafilaktičkog tipa (posredovanog IgE protutijelima) i - kemijski dodatci (aditivi) koji uzrokuju alergijske reakcije mehanizmom kasne preosjetljivosti (posredovane limfocitima T).

Klinički, alergija na lateks kao posljedica senzibilizacije anafilaktičkog tipa se očituje kao: kontaktna urtikarija, alergijski konjuktivitis, rinitis i astma, te sistemska anafilaksija, dok su kliničke manifestacije alergije na lateks kao posljedica senzibilizacije kasnog tipa: alergijski kontaktni dermatitis i alergijski kontaktni stomatitis. Dijagnoza alergije na lateks postavlja se temeljem detaljne anamneze, kliničkog pregleda i dijagnostičkih testova (in vivo i in vitro testovi). Od in vivo testova najčešće se koriste ubodni kožni test (Prick-test) za do-kazivanje rane preosjetljovsti tipa I i patch test za dokazivanje kasnog tipa preosjetljivosti. Od in vitro testova najčešće upotrebljavani test je određivanje specifičnog IgE na lateks. Liječenje alergije na lateks je simptomatsko i primjereno kliničkim manifestacijama, no najvažniji je prekid izloženosti lateksu. Prevencija alergije na lateks je iznimno važna posebno pri profesionalnoj orijentaciji i selekciji, naročitona rizičnim zanimanjima (medicinski radnici i radnici u proizvodnji gumenih proizvoda). Obzirom na rastuću preosjetljivost na lateks vrlo je važno pravovremeno prepoznati kliničke manifestacije sve s ciljem pravilnog liječenja i prevencije.

Lateks – problem zdravstvenih djelatnikaIvan Pavić, Klinika za dječje bolesti Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu


23

Zbrinjavanje anafilaksije u djeceIrena Ivković-Jureković, Iva Topalušić, Odjel za pulmologiju, alergologiju, imunologiju i reumatologiju, Klinika za dječje bolesti Zagreb Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb

Anafilaksija je teška, po život opasna sistemska reakcija preosjetljivosti, koja počinje naglo i može završiti letalno. Anafilaktičke reakcije posredovane su imunološkim (IgE ili IgG protutijelima te imunokom-pleksima), ali i neimunološkim mehanizmima (izravna degranulacija mastocita) (1). Najčešći pokretači anafilaksije u pedijatrijskoj populaciji su nutritivni alergeni, od kojih se s teškim anafilaktičkim reakcijama naročito povezuju kikiriki, orašasti plodovi, mlijeko, riba i plodovi mora (2). Manje su česti uzroci otrovi insekata te lijekovi (3). U kliničkoj slici anafilaksije u djece su dominantno zahvaćeni koža i sluznice te dišni sustav, dok su kardiovaskularni simptomi rjeđi (4). Veći rizik za razvoj anafilaksije imaju djeca s pre-thodnom anafilaktičkom reakcijom, astmom, preosjetljivošću na izrazito potentne alergene (npr. kikiriki) te sistemskom mastocitozom (1). Simptomi anafilaksije mogu zahvatiti razne organske sustave. Neovisno o organskom sustavu, klinička slika može biti lakša ili teža, kako prikazuje tablica1.

Tablica 1. Stupjevi težine anafilaksije. Prema Muraro et al. 200713


24

Da bi se postavila dijagnoza anafilaksije, prisutni klinički znakovi moraju ispunjavati slijedeće kriterije:

Tablica 2. Klinički kriteriji za dijagnosticiranje anafilaksije. Prikazano prema ref. 1,4,5.

1. Akutni nastup simptoma( unutar nekoliko minuta ili nekoliko sati), koji uključuju kožu, sluznice ili oboje (generalizirana urtikarija, svrbež ili eritem, otok usnica, jezika, uvule) te bronhoopstrukc-iju i/ili hipotenziju

ILI2. Dva ili više od navedenih simptoma koji nastupaju naglo nakon izlaganja vjerojatnom alergenu:

a. urtikarija s ili bez angioedema,

b. bronhoopstrukcija, kašalj, stridor, hipoksemija

c. hipotenzija, kolaps

d. perzistentni gastrointestinalni simptomi (kolike, povraćanje)

ILI3. Hipotenzija nakon izlaganja poznatom alergenu na koji je pacijent senzibiliziran (nakon nekoliko

minuta do nekoliko sati).

Hipotenzija se kod djece definira kao vrijednost sistoličkog tlaka niža od vrijednosti navedenih pre-ma dobi djeteta: 1mj.–1god. <70 mmHg

1 – 10god. <70 mmHg + (2x godine)

11 - 17god. <90 mmHg

Liječenje anafilaksije u djeceZbrinjavanje anafilaksije započinje promptnim prekidanjem dodira bolesnika s alergenom. Potrebno je

brzo procijeniti stanje bolesnika (svijest, dišni put, disanje, cirkulaciju, boju kože), dijete postaviti u poluležeći položaj s podignutim nogama te pozvati pomoć. Lijek prve linije u zbrinjavanju anafilaksije jest adrenalin, dok svi ostali lijekovi predstavljaju drugu liniju liječenja i ne mogu mu biti zamjena (6).Važno je što prije postaviti venski put radi nadoknade volumena, a s obzirom na povećanu vaskularnu permeabilnost tijekom anafilaksije, preporuča se primjena kristaloidnih otopina u dozi od 10-20 ml/kg kroz 10-20 min(5,7). U svih je bolesnika uputno primijeniti visoki protok kisika, posebice u slučaju hipotenzije i respiracijskih simptoma (1).

Medikamentozna terapija anafilaksije u djeceAdrenalin

Adrenalin prema suvremenim smjernicama predstavlja prvu liniju liječenja djece s anafilaksi-jom(1,3-7). Primijenjuje se intramuskularno u lateralnu stranu bedra (m. vastus lateralis) u dozi od 0,01 mL/kg (ampula 1mg/mL, razrjeđenja 1:1000). Tijekom terapije dijete je potrebno nadzirati, a u slučaju perzi-stiranja simptoma terapija se može ponoviti nakon 5-15 minuta. Adrenalin je jedini lijek koji može preki-nuti akutni, životnougrožavajući patofiziološki slijed događaja u anafilaksiji. Kao agonist α1-adrenergičkih receptora,uzrokuje perifernu vazokonstrikciju, čime se smanjuje edem sluznice. Pozitivan inotropni i krono-tropni učinak preko β2-adrenergičkih receptora, uz α1 učinkom posredovanu vazokonstrikciju, pridonosi suzbijanju hipotenzije. Djelovanjem na β2 receptore adrenalin uzrokuje bronhodilataciju te prekida sintezu i oslobađanje medijatora anafilaksije iz mastocita. Ne postoje apsolutne kontraindikacije za njegovu prim-


25

jenu u anafilaksiji, dok oklijevanje u primjeni adrenalina može dovesti do protrahirane anafilaksije, bifazičnih anafilaktičkih reakcija te razvoja šoka (8). Adrenalin je naročito indiciran kada u anafilaktičkoj reakciji postoje respiratorni i/ili kardiovaskularni simptomi (9). Intravenska primjena adrenalina preporučuje se samo u teškim anafilaktičkim reakcijama koje su refrakterne na intramuskularnu primjenu ili u kardiovaskularnom kolapsu.

AntihistaminiciAntihistaminici su korisni u otklanjanju kožnih manifestacija anafilaksije; generaliziranog crvenila, ur-

tikarije, pruritusa i angioedema. Ovi lijekovi ne mogu prekinuti akutnu kliničku sliku anafilaksije, posredovanu medijatorima koji su već vezani za receptore na efektorskim stanicama (10). Nemaju dokazanog učinka na respiratorne, kardiovaskularne i gastrointestinalne simptome (1,4). U Republici Hrvatskoj je od antagonista H1(histaminskih) receptora za parenteralnu primjenu registriran samo kloropiramin (Synopen®), primjeren za liječenje djece starije od 5 godina. Primjenjuje se u dozi od 1mg/kg (maksimalna pojedinačna doza 50 mg), svakih 4-6 sati. Antagonisti H1 receptora za peroralnu primjenu registrirani u Republici Hrvatskoj su: cetirizin - Letizen®, levocetirizin - Xyzal®, loratadin - Claritine®, Rinolan®, Belodin®, Flonidan®, desloratadin – Aerius®, Dasselta®, Deslordis®, Sinalerg® itd., feksofenadin – Telfast®, Allegra®,bilastin - Nixar®i dimetinden - Fenistil® (11). Doze su prikazane u tablici 3.

Tablica 3. Doze peroralnih H1 antagonista u djece.

cetirizin loratadin levocitirizin desloratadin feksofenadin bilastin dimetinden

kapi1mj- 12 mj 0,15-0,5 mg

12 mj- 2 god

1,25mg/

sirup

1-3 god

0,5-0,75 mg2-5 god 5 mg tbl 5 mg tbl/

sirupa

1,25mg/

sirup

3-12 god

0,75-1,0 mg6-12 god. 10 mg tbl 10 mg tbl/

sirup

5 mg 2,5 mg/

sirup>12 god 10 mg tbl 10 mg tbl/

sirup

5 mg 5 mg/tbl 120 mg tbl 20 mg tbl

KortikosteroidiKortikosteroidi su lijekovi sporog nastupa djelovanja. Ipak, većina smjernica preporuča njihovu prim-

jenu u anafilaksiji. Smatra se da smanjuju rizik razvoja protrahiranih i bifazičnih reakcija, inhibirajući sintezu proupalnih medijatora kasne faze anafilaksije (1). Budući da parenteralno primijenjeni kortikosteroidi počinju djelovati nakon sat vremena, s maksimalnim učinkom nakon 4 sata, nemaju značaja u uklanjanju akutnih simptoma anafilaksije. Najčešće se intravenski primjenjuju metilprednizolon-sukcinat(Solu-Medrol®) u dozi 1-2mg/kg te hidrokortizon-sukcinat (Solu-Cortef®) u dozi 4-8 mg/kg (9).

Inhalacijski bronhodilatatoriInhalacijski bronhodilatatori (salbutamol) primjenjuju se kod djece s opstrukcijom donjih dišnih pu-

tova. Salbutamol ne može smanjiti laringealni edem te opstrukciju gornjih dišnih putova, stoga ne može biti zamjena adrenalinu (1, 12). Daje se u dozi 0,1-0,15 mg/kg, tj. djeci do 5 godina 2.5 mg, a starijoj od 5 godina 5 mg salbutamola (9).


26

Kod opstrukcije gornjih dišnih putova, može se primijeniti 2,25% racemični epinefrin u inhalaci-ji, u dozi 0,2-0,5 mL u djece do 12 godina, a u starije djece u dozi od 0,75 mL (9).

Praćenje bolesnika i prevencija anafilaktičkih reakcijaDjecu s anafilaksijom potrebno je hospitalizirati radi kliničkog praćenja. Bifazične anafilaktičke

reakcije najčešće se javljaju unutar 4- 6 sati od inicijalnih simptoma, no mogu se javiti i nakon 72 sata (4). Djeca s astmom, teškom inicijalnom kliničkom slikom anafilaksije, bolesnici kod kojih se kas-nilo s primjenom adrenalina ili se terapija adrenalinom morala ponavljati, imaju povećani rizik razvoja bifazičnih reakcija (4). Sva djeca koja su preboljela anafilaksiju moraju imati adrenalinski autoinjektor za samopomoć. Na tržištu su dostupni autoinjektori koji sadrže adrenalin u dozi od 0.15 mg, Epi Pen Junior® (za djecu tjelesne mase 15-30 kg) i u dozi od 0.3 mg, Epi Pen® (za djecu tjelesne mase >30 kg). Za one lakše od 15 kg na tržištu ne postoji autoinjektor s odgovarajućom dozom. Sve bolesnike s anafilaksijom potrebno je savjetovati o izbjegavanju alergena/uzročnika anafilaktičke reakcije i educirati ih o mjerama samopomoći, te ih uputiti alergologu radi dijagnostike, liječenja i praćenja (1,3-7).

Literatura1. Muraro A et al. Anaphylaxis: guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Position statement. Allergy 2014; 69: 1026–1042. Liberman DB, Teach SJ. Management of anaphylaxis in children.Pediatr Emerg Care 2008;24:861-8693. Sampson HA. Anaphylaxis and emergency treatment. Pediatrics 2003;111:1601-16084. Cheng A. Canadian Paediatric Society, Acute Care Committee. Emergency treatment of anaphylaxis in infants and children. Paedi-atr Child Health 2011;16:35-405. Simons E et al. World Allergy Organization Guidelines for the Assessmentand Management of Anaphylaxis. WAOJournal 2011; 4:13–376. Simons E et al. International consensus on (ICON) anaphylaxis. World Allergy Organization Journal 2014, 7:97. Sampson HA, Muñoz-Furlong A, Campbell RL, et al. Second Symposium on the Definition and Management of Anaphylaxis: Summary Report – Second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network Symposium. J Allergy Clin Immunol 2006;117:391-3978. Confino-Cohen R, Goldberg A. Allergen immunotherapy-induced biphasic systemic reactions: incidence, characteristics, and outcome: a prospective study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;104: 73–789. Aberle N, Gagro A, Ivković Jureković I, Matika Šetić A, Mihatov Štefanović I, Meštrović J, Mišulić J, Pavlov N, Radonić M, Richter D, Rožmanić V. Hrvatske smjernice za liječenje anafilaksije u djece. Knjiga sažetaka s Prvog kongresa hrvatskih alergologa i kliničkih imunologa, Zagreb, 200910. Sheikh A, Ten Broek V, Brown SGA, Simons FER. H1-antihistamines for the treatment of anaphylaxis: Cochrane systematic review. Allergy 2007;62:830–837 11. Radonić M. Liječenje anafilaksije u djece. Paediatr Croat. 2012; 56 (Supl 1): 121-12712. Pumphrey RSH. Lessons for management anaphylaxis from a study of fatal reactions. Clin Exp Allergy 2000;30:1144–115013. Murarro A et al. Position paper: The management of anaphylaxis in childhood. Allergy. 2007; 62: 857–871


27

Uočava se da stomatološki materijali ponekad mogu izazvati neželjene reakcije koje se obično javljaju na sluznici usne šupljine i koži. Ipak, postoji tek manji broj ispitivanja o alergijskim reakcijama s manifestacijama na sluznici usne šupljine. Kasna reakcija preosjetljivosti (IV. tip) može izazivati različite oralne manifestacije i promjene koje mogu biti lokalizirane ili vidljive difuzno na oralnoj sluznici, a obično se javljaju 24-72 sata nakon kontakta s antigenom. Značajno je da je kod takvih promjena spektar oralnih promjena i simptoma širok. Tako su moguće oralne kontaktne alergije bez klinički vidljivih promjena, ali i izrazitije manifestacije s opsežnim oralnim promjenama. Dosadašnja ispitivanja donose različite rezultate o učestalosti kontaktnih alergijskih reakcija kod oralnih bolesti. U dijagnostici je najvažnije provođenje epikutanog (patch) testa kojima se dokazuje kontaktna alergijska reakcija na neki alergen. Ipak, dobiveni rezultati patch testa se razlikuju, a i izvođenje nije ujednačeno. Postoje rezultati koji pokazuju da su testovi na alergene kod pacijenata s oralnim ili perioralnim simptomima pozitivni u 64% do 70% pacijenata.

Ističe se ispitivanje koje su proveli Khamaysi i sur (2006.g.) u Izraelu istražujući najčešće kontaktne alergene u stomatološkoj praksi (testiranjem 134 pacijenta patch testom). Rezultati su pokazali da su najčešće oralne manifestacije bile heilitis i perioralni dermatitis, sindrom pekućih usta, lihenoidna reakcija i orofacijalna granulomatoza. Najčešći dokazani kontaktni alergeni bili su zlato-natrij-tiosulfat (14%), nikal-sulfat (13,2%), živa (9,9%), paladij-klorid (7,4%), kobalt-klorid (5%) i 2-hidroksietil-metakrilat (5,8%). Iako postoje kontroverze oko uloge kontaktne alergije u patogenezi sindroma pekućih usta, kod 42% pacijenata sa sindromom pekućih usta su dokazane pozitivne reakcije (na zlato, nikal, živu i paladij). Iako je kod heilitisa često uzrok nepoznat, praćenjem slučajeva rezistentnog heilitisa je u 25% dokazana kontaktna alergijska reakcija. Najčešći kontaktni alergeni povezani s heilitisom otkriveni su u lijekovima, ruževima za usne, kremama za sunčanje i pastama za zube.

Također je značajna studija koju su proveli Torgerson i sur. (2007.g.) koji su istraživali učestalost kon-taktne alergije na arome, konzervanse, dentalne akrilate, lijekove i metale kod više oralnih bolesti (331 pacijenta sa sindromom pekućih usta, lihenoidnom reakcijom tkiva, heilitisom, stomatitisom, gingiviti-som, orofacijalnom granulomatozom, perioralnim dermatitisom i periodičnim aftoznim stomatitisom). Pozitivne rezultate u patch testu dobivene su kod 44,7% pacijenta, pri čemu je njih 27% istovremeno imalo dvije ili više pozitivnih reakcija. Najčešće su uočene pozitivne reakcija na kalij-dicijanoaurat, nikal--sulfat i srebro-kalij-tiosulfat, što ukazuju na moguću alergijsku etiologiju tih bolesti. Često se utvrđuje alergija na metale kod primjene dentalnih restoracija ili ortodontskih naprava. Većina rezultata potvrđuje često pozitivni patch test na metale kod pacijenata s lihenoidnom reakcijom, sa sindromom pekućih usta, stomatitisom, gingivitisom ili perioralnim dermatitisom.

Alergijske reakcije i stomatološki materjali – mogućnosti dijagnostikeLiborija Lugović Mihić, Dermatološka klinika, KB “Sestre milosrdnice”, Zagreb


28

Ističe se i jedna novija studija koju su proveli Kim Tae-Wook i sur. (2015.g.) koji su retrospektivno ana-lizirali rezultate patch testa na zubne alergene u 44 bolesnika sa oralnim bolestima (oralni lichen planus, cheilitis, burning mouth syndrome i dr.). Pokazalo se da je čak 31 od 44 pacijenata (70,5%) imalo pozitive reakcije na jedan ili više alergena, najčešće na preparate zlata (25%) i nikla (25%), zatim na bikromate (22,7%), kobalt (15,9%), paladij (6,8%), živu (4,5%), bakar (4,5%), te metil hidrokinon (4,5%). Uz to je 6 od 24 pacijenta s oralnim lichen planusom imalo simptome u blizini zubnog materi-jala te pozitivan patch test na alergene koji se nalaze zubnom materijalu za koji se sumnja da bi mogao odgovoran za promjene.

S obzirom da klinička slika ponekad ne odgovara vidljivim simptomima, liječenje ovih pacijenata može predstavljati dijagnostički i terapeutski izazov. Ipak, u pristupu tim bolesnicima, treba imati na umu mo-gućnost alergološkog testiranja.

Literatura1. Khamaysi Z, Bergman R, Weltfriend S. Positive patch test reactions to allergens of the dental series and the relation to the clinical presentations, Contact Dermat 2006;55:216-8.2. Torgerson RR, Davis MD, Bruce AJ, Farmer SA, Rogers RS 3rd. Contact allergy in oral disease. J Am Acad Dermat 2007;57:315- 21.3. Bakula A, Lugović-Mihić L, Šitum M, Turčin J, Šinković A. Contact allergy in the mouth: diversity of clinical presentations and diagnosis of com-mon allergens relevant to dental practice. Acta Clin Croat. 2011;50(4):553-61.4. Kim TW, Kim WI, Mun JH, Song M, Kim HS, Kim BS, Kim MB, Ko HC. Patch testing with dental screening series in oral disease. Ann Derma-tol. 2015;27(4):389-93.5. Kolaček A, Baričević M, Lugović-Mihić L. Promjene na sluznici usne šupljine kao posljedica uzimanja lijekova. Sonda 2013;15(26).6. Andreis, I. i sur. „Imunologija”, Medicinska naklada, Zagreb, 2004, 6. izd.7. Šitum M, Lugović-Mihić L, Bulat V, Peternel R, Vojniković B, Martinis M, Toth I. Dermatological aspects of contact dermatitis from eyeglass frames and optical materials. Coll Antropol. 2013;37 Suppl 1:19-24.8. Šitum M, Duvančić T. Promjene pigmentacije na sluznici usne šupljine. Sonda;12(22): 82-4


29

Oralne manifestacije alergijskih i nealergijskih reakcija na lijekoveMarinka Mravak-Stipetić, Sveučilište u Zagrebu, Stomatološki fakultet, Klinika za stomatologiju KBC, Zagreb

Na oralnoj sluznici neželjene reakcije na lijekove česta su pojava. Veliki broj lijekova koji se propisuju za liječenje različitih sustavnih bolesti mogu izazvati neugodne oralne simptome i raznovrsna oštećenja na sluznici usne šupljine. Kako je usna šupljina često prvo mjesto gdje se reakcija na lijek očituje, a oralne lezije i simptomi njeni prvi znakovi, liječnik dentalne medicine prvi je u prilici posumnjati na neželjenu reakciju na lijek i upozoriti bolesnika i liječnika koji je lijek (ili lijekove) propisao te preporučiti bolesniku daljnju alergološku dijagnostiku.

Neželjene reakcije na lijekove predstavljaju općenito komplikacije svakog liječenja. U usnoj šupljini uz to, otežavaju funkciju i time dodatno narušavaju kvalitetu života bolesnika. Reakcije mogu nastati us-lijed preosjetljivosti na lijek, koji je uzet u propisanoj dozi, ili zbog toksične reakcije kad je lijek uzet u prevelikoj dozi ili zbog interakcije s drugim lijekom. Neželjene reakcije na lijekove mogu nastati u bilo koje osobe, pojavljuju se u svim dobnim skupinama, iako učestalije u starijih osoba, kao i u osoba koje uzimaju istovremeno više različitih lijekova.

Većina neželjenih reakcija na lijekove mogu se predvidjeti (reakcije tipa A), ovisne su o dozi i povezane su sa poznatim farmakološkim djelovanjem lijeka (očituju se kao nuspojava, nastaju predoziranjem i interakcijom lijekova): primjeri toga su xerostomia ili suha usta kao nuspojava psihofarmaka (tricikličkih antidepresiva, benzodiazepina, litija, opioida i dr), anthipertenziva, antihistaminika, inhibitora protonske pumpe, antikolinergika, nesteroidnih antireumatika i dr. Suhoća usta i usnica također su nuspojave koje se javljaju u tijeku terapije akni isotretinoinom. Lijekovi mogu djelovati na slinovnice i promjeniti količinu i kemiju sline, a također uzrokovati bolni neupalni otok slinovnica (sialoadenozu). Kvalitetu sline mijenjaju benzodiazepini, morfij, ciklosporin, diltiazem, gentamicin , litij , nifedipin i verapamil. Ptiali-zam ili sialoreju mogu izazvati alprazolam, levodopa, litij, diazoksid, gentamicin, guanetidin, soli joda, kanamicin, soli žive, pentoksifilin i pilokarpin.

Hiperplazija gingive također se može ubrojiti u reakcije tipa A. Nastaje kao bezbolni otok duž marginalne gingive, a među poznatim i najčešćim medikamentoznim uzrocima su lijekovi fenitoin, ciklosporin-A, blokatori Ca kanala i oralni kontraceptivi. Postoji nekoliko mehanizama koji objašnjavaju nastanak hi-peplazije gingive. Smatra se da ciklosporin A povećava stvaranje kolagena i regulira ekspresiju citokina u tkivu gingive, a da predispoziciju stvaraju nasljedni čimbenici i loša oralna higijena. Gingivna hiper-plazija povlači se nakon prekida terapije uz uvjet redovite oralne higijene i kontrole plaka. Smanjenjem doze reakcija na lijek također se može povući pa liječenje ne treba prekinuti.

Nepredvidive reakcije (reakcije tipa B) rjeđe se pojavljuju, uglavnom u osoba koje su preosjetljive na lijek i nisu povezane sa farmakološkim djelovanjem lijeka. Nazivaju se i idiosinkratičke reakcije zbog individu-alne preosjetljivosti na lijek i očituju se kao a) reakcija netolerancije na lijek ili b) alergijska reakcija ili reakcija preosjetljivosti na lijek koja obuhvaća jedan ili više imunoloških mehanizama u podlozi.


30

Drugi oblik nepredvidivih, ali nealergijskih reakcija na lijekove koje nisu imunosno posredovane čine pseudoalergijske reakcije. Premda se ove reakcije klinički gotovo ne mogu razlikovati od pravih imunos-no-posredovanih alergijskih reakcija, nedostaje im imunološka specifičnost tj nisu povezane sa stvaranjem protutijela niti sa senzbiliziranim T stanicama. Ove reakcije nastaju kao rezultat izravnog oslobađanja i aktivacije proupalnih medijatora histamina (iz mastocita i bazofila), prostaglandina, leukotriena ili kinina pod utjecajem kemijskih ili farmakoloških svojstava lijeka. Ne steroidni protuupalni lijekovi, narkoticimi ACE inhibitori česti su uzroci ovih nealergijskih reakcija.

Lijekovi koji djeluju kao hapteni (penicilin, sulfonamidi) mogu izazvati pseudoalergijske reakcije koje oponašaju imunološke mehanizme – npr. aktivacijom komplementa (radiografska kontrastna sredstva) ili oslobađanjem histamina (opioidi, vankomicin, polimiksini) te uzrokuju reakcije slične anafilaksiji, ali kako nisu imunološki posredovane, svrstavaju se u anafilaktoidne reakcije..

Predoziranje lijekom i toksična reakcija na lijek također nisu imunološki posredovane reakcije..

Alergijske reakcije na lijekove temelje se na nizu imunološki-posredovanih mehanizama u podlozi koje karakteriziraju različita klinička obilježja. U usnoj šupljini očituju se raznovrsnošću kliničkih lezija i simptoma koji se mogu pojaviti neposredno po uzimanju lijeka ili izvjesno vrijeme nakon toga.

Spektar oralnih kliničkih obilježja uključuje edem, eritem, erozivno-ulcerozne lezije, vezikulo-bulozne promjene, pigmentacije, keratotične lezije i neugodne oralne simptome (bol, pečenje, promjenu okusne osjetljivosti i poremećaje u lučenju sline).

Oralna sluznica može biti jedino zahvaćeno mjesto ili dio generalizirane kožne reakcije.

Reakcije preosjetljivosti ili alergijske reakcije klasificiraju se prema imunopatogenetskim mehanizmima, prema klasifikacijskom sustavu Gella & Coombsa, a nerijetko više mehanizama djeluje istovremeno. Različiti tipovi alergijskih reakcija očituju se na oralnoj sluznici različitom kliničkom slikom:

Reakcija I tipa ili rana reakcija koja je posredovana specifičnim IgE protutijelima: sustavno se očituje anafilaksijom, urtikarijom i bronhospazmom, a u usnoj šupljini angioedemom usnica, jezika, obraza ili sluznice mekog nepca i ždrijela. Simptomi se obično pojavljuju unutar jednog sata od uzimanja lijeka. Najteži oblik ove reakcije preosjetljivosti je anafilaksija koja započinje odmah nakon izlaganja alergenu.

Među najčešćim uzrocima angioedema usana, jezika i lica su lijekovi ACE inhibitori. Edem nastaje već nekoliko sati po uzimanju ACE-i lijeka i brzo se povlači po prekidu terapije.

Reakcija II tipa manje je česta i nastaje imunoglobulinom (IgG ili IgM)-posredovanim citotoksičnim mehanizmima koji pogađaju prvotno krvne stanice, a na sluznici usne šupljine očituje se petehijalnim krvarenjem, eritemom i atrofijom sluznice sa pojavom ulceracija nalik aftama. Danas je poznat veliki broj lijekova i kemijskih pripravaka koji uzrokuju oralne ulceracije. Neki mogu djelovati kao lokalni iritansi (npr.natrijev lauril sulfat u zubnim pastama), dok drugi, tijekom sustavne terapije, mogu izazvati citotoksičnu alergijsku reakciju i oralne ulceracije.

Reakcija III tipa posredovana imunim kompleksima očituje se vaskulitisom, a na koži i sluznici usne šupljine karakterističnim obilježjima Erythema exudativum multiforme (EEM). Bolest karakterizira is-tovremeni polimorfizam lezija, edem i eritem, erozivno-ulcerozne promjene sluznice i hemoragične


31

kruste na usnicama. Teži oblik EEM koji zahvaća uz oralnu, sluznicu oka i genitalija je sindrom Stevens-Johnson. Erythema exudativum multiforme zahvaća istodobno oralnu sluznicu i kožu na kojoj se pojav-ljuju patognomonične eritematozne makulo-papularne eflorescence nalik šarenici oka ili meti. Promjene su posljedica odlaganja imunih kompleksa na endotel krvnih žila, a erythemu mogu izazvati lijekovi alopurinol, barbiturati, karbamazepin, klorpropamid, klindamicin, kombinacije antimalarika, korijen ginseng, zlatne soli, jodni antiseptici, sulfonamidi, minoksidil, NSAUL, fenitoin, penicilin, tetraciklini i tolbutamid.

Reakcija IV tipa poznata kao kasna reakcija preosjetljivosti posredovana je T limfocitima specifičnim za lijek. S obzirom na dobro poznatu heterogenost funkcije i fenotipa T-stanica, kasna reakcija preosjetljiv-osti tipa IV dodatno se dijeli na reakcije IVa-IVd koje klinički karakteriziraju različita morfološka obilježja od granulomatozne upale (sarkoidoza)(tip IVa), lichenoidne reakcije (tip IVa+IVc), stomatitis medica-mentosa i cheilitis venenata (tipIVb), dominantno bulozne erupcije (SJS, TEN) (tip IVc) i oralne ulcer-acije/Behcet sy (tipIVd).

Najučestaliji oblik kasne reakcije preosjetljivosti na određeni lijek na oralnoj sluznici je medikamentozni stomatitis. On se može očitovati kao solitarna i ograničena reakcija eruptio fixa koja se pojavljuje kod sustavne primjene lijeka ili kao stomatitis venenata na lokalno apliciran lijek.

Eruptio fixa razvija se već nakon 24 sata po uzimanju lijeka, a među najčešćim uzrocima navode se bar-biturati, klorheksidin, zlatne soli, indometacin, lidokain, penicilamin, salicilati i trimetoprim u sulfona-midima. Prekid uzimanja uzročnog lijeka rezultira povlačenjem lezija pa se kod svakog sumnjivog lijeka savjetuje prekid daljnjeg uzimanja istog lijeka ili zamjena lijekom iz druge skupine.

Kontaktni stomatitis je lokalna reakcija sluznice nakon ponovljenog kontakta sa uzročnim agensom. Očituje se eritematoznim i ulceroznim lezijama, uz osjećaj pečenja sluznice i suhoću usta. Reakcije nasta-ju obično nakon nekoliko dana pa čak i mjeseci po uzimanju uzročnog lijeka. Kontaktnu alergijsku reakc-iju mogu izazvati antibiotici, antiseptičke pastile, žvakaće gume, kozmetički preparati, preparati joda, antiseptičke otopine, zubne paste sa sastojcima biljnih ekstrakata, sastojci iz hrane i stomatološki materi-jali, akrilatni spojevi, amalgam, nikal, paladij, parodontni zavoji i neki katalizatori u otisnim pastama.

Lyell-ov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza nastaje kao posljedica reakcije na lijekove najčešće antibiotike ( penicilin ) zatim sulfonamide, barbiturate, antikonvulzive i derivate pirazolona ili bakterijski stafilokokni egzotoksin. Javlja se eritemom koji prethodi stvaranju bula koje pucaju, a cijeli se epitel odva-ja od podloge i sluznica se ljušti. Test Nikolskog je pozitivan, a histopatološki nalaz pokazuje uz degen-eraciju bazalnih stanica epitela odlaganje IgG i komplementa duž bazalne membrane što su dijagnostički kriteriji razlikovanja ove bolesti od stafilokoknog uzroka i buloznih bolesti.

Lichenoidna reakcija za razliku od pravog lichena, nestaje nakon prekida uzimanja lijeka, a u kliničkoj slici, razlikuje se od lichena po unilateralnosti lezija.

Klinički sličan lichenoidnoj reakciji na oralnoj sluznici može se javiti i diskoidni lupus Lijekovi koji mogu izazvati reakcije slične lupusu su zlatne soli, griseofulvin, izoniazid, metildopa, penicilin, fenitoin, prokainamid, streptomicin, trimetadion i dr.

Antiupalni lijekovi, osobito nesteroidni antireumatici (indometacin, pirazolon) mogu uzrokovati oralne lezije praćene buloznim eflorescencama nalik buloznom pemphigoidu a opisani su slučajevi pojave vezi-kulo-buloznih lezija nakon primjene naproksena i penicilamina.


32

Neki lijekovi djeluju tako da izazivaju neugodne oralne simptome, pečenje i bol oralne sluznice, suhoću usta ili pak ptijalizam te poremećaj okusne osjetljivosti i halitozu. Disulfiram i podjezično apliciran isosorbid mogu uzrokovati halitozu. Opisan je slučaj sindroma pečenja usta nakon primjene klonazepa-ma. Također su opisani slučajevi «gorućih usta» u tijeku terapije kaptoprilom, lisinoprilom i enalaprilom. Mehanizam nastanka «gorućih usta» u tijeku terapije ACE inhibitorima moguća je subklinička mani-festacija oralnog lichena planusa. Osjećaj peckanja i žarenja orofacijalne regije, sluznice usta i u licu te pojava facijalne boli može bit uzrokovana acetazolamidima, amitriptilinom, ergotaminom, klorpropami-dom, analozima gonadotropin-otpuštajućeg hormona, izoniazidom, nikotinskom kiselinom, nitrofuran-toinom, pentamidinom, propranololom, streptomicinom i tolbutamidom.

Stomatodyniu ili bolna usta mogu izazvati biperidin, griseofulvin, litij, penicilin, triamtiren i vitamin A.

Mnogi lijekovi uzrokuju promjenu okusne osjetljivosti iako mehanizmi još nisu u potpunosti razjašnjeni. Promjena okusne osjetljivosti može se očitovati u potpunom izostanku osjeta okusa (ageusia) ili sman-jenoj percepciji različitih okusa (hipogeuzija). Sulfhidrilni spojevi najčešći su uzroci promjene okusne osjetljivosti.

Promjene boje oralne sluznice mogu nastati po lokalnoj aplikaciji lijeka ili nakon sustavne absorbci-je. Najčešće se vide tijekom terapije antimalaricima i solima zlata. Fenotiazin osobito klorpromazin u dugotrajnoj primjeni izaziva opsežne pigmentacije oralne sluznice koje su uzrokovane nakupljanjem metabolita lijeka u tkivu. Također i oralni kontraceptivi mogu uzrokovati promjenu boje sluznice koja se međutim ne povlači nakon prekida terapije.

Način ispoljavanja neželjene reakcije na lijek ovisi o vrsti lijeka, dozi i individualnim osobitostima bole-snika, a isto tako o tipu i patogenezi alergijske reakcije na lijek i zahvaćenosti imunološkog sustava.

Kliničke oralne manifestacije neželjenih reakcija na lijekove su brojne, a još veći je broj lijekova koji uzrokuju te promjene. S obzirom na veliki broj lezija i simptoma povezanih s alergijskom reakcijom na lijek postavljanje dijagnoze često je otežano. Osobita pozornost mora se obratiti na moguće nealergijske toksične i neželjene učinke lijekova koje je ponekad teško diferencirati od prave reakcije preosjetljivosti tim više jer mogu imati sličnu ili istu kliničku sliku. Stoga je u svakom slučaju neophodna detaljna anamneza o lijekovima koje bolesnik uzima, te poznavanje njihovih mogućih interakcija i nuspojava. Osnovno pravilo je kod sumnje na alergijsku reakciju prekinuti terapiju suspektnim lijekom i izbjeći njegovo ponovno davanje. Problem nastaje ukoliko osoba uzima istovremeno više lijekova (politerapija ili polipragmazija) pa je teško razlučiti koji lijek je uzrok. Ukoliko je bolesnik alergičan na antibiotik, a taj predstavlja jedini terapijski izbor u takvim slučajevima potrebno je razmotriti postupak desenzibili-zacije u bolničkim uvjetima pod stručnim nadzorom. U dokazivanju preosjetljivosti na lijek korisni su alergološki testovi iako je tek mali broj specifičnih testova dostupan za određeni lijek. Oralna terapija sastoji se u prepoznavanju i eliminaciji alergogene lijeka i popratnih favorizirajućih čimbenika i primjeni lokalne simptomatske, antiupalne i antialergijske terapije. Svaku pojavu neželjene reakcije na lijek, njenu kliničku sliku ili tek sumnju o opaženoj nuspojavi potrebno je zabilježiti i pismeno prijaviti nadležnoj nacionalnoj instituciji.


33

Alergija na metale i legure u dentalnoj medicineAndreja Carek, Zavod za fiksnu protetiku, Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Ogroman izbor različitih dentalnih legura na tržištu dovela je do nekontrolirane i neprovjerene primjene legura u stomatološkoj protetici. Kao posljedica tome u ustima pacijenata može doći do polimet-alizma. Protetska terapija metalima i legurama djeluje na tkiva usne šupljine na različite načine. Oblikom mogu pogodovati retenciji plaka, otežati održavanje higijene ili pritiskati alveolnu sluznicu. Otpuštaju ione, kovinske katione, koji mogu izazvati niskonaponske električne struje sa osjetom peckanja ili metalnog okusa. Ozbiljnije je alergijsko ili citotoksično djelovanje lokalno ili na udaljene organe. Dentalne legure povećavaju postotak prijanjanja oralnih bakterija zbog svoje hrapave površine i površinske napetosti u odnosu na caklinu zuba. Sve to uzrokuje promjene elektropotencijala i promjenu energije površine. Osim toga, kovine mogu djelovati i oligodinamski, čak i bakteriostatski na pojedine vrste mikroorganizama.

Slina je medij jakog korozivnog djelovanja. Korozivnost sline raste smanjenjem pH sline i povećanjem koncentracije klorida.

Korozija dentalnih legura u biološkom mediju povezana je s biokompatibilnošću legura, njenom inertnošću prema oralnim tkivima i tekućinama. Unatoč poznatom sastavu nepredvidiva je elucija vrste i količine iona iz legura.

U većini sustava dentalna legura-elektrolit korozija se zaustavlja na samoj površini stvaranjem površinskog oksidnog sloja koji je dobra zaštita od daljne korozije kao što je slučaj s kobalt-kromovim legurama i tit-anom. Apsorpcijom kisika stvara se na površini legure oksidni film koji ograničava daljnje otapanje ostalih sastojaka slitine. U usnoj šupljini stvaraju se dva različita zaštitna sloja: oksidni sloj i sulfidni sloj kao zaštitni film na površini legure. Sulfidni film nastaje kao reakcije legure i sumpora iz hrane i pića, a izaziva diskolor-aciju legure (npr. srebro-paladijeve legure) i usporava njenu daljnju korozijsku aktivnost. Usprkos stvaranju oksidnog sloja ili sulfida, korozija u ustima može se nastaviti. Zbog stalne cirkulacije sline otopljeni ioni se gutaju, a u dodiru s novom slinom iz legura se otpuštaju novi ioni, što povećava daljnju koroziju. Dentalni radovi izloženi su jakim žvačnim silama prilikom mastikacije i brže korodiraju od onih kod kojih sile trenja nisu toliko izražene. Ta pojava objašnjava se uklanjanjem pasiviziranog oksidnog sloja sa površine legure prilikom žvakanja ili četkanja. Uklanjanjem novog sloja, površina rada se sve više troši tako da korozija može zahvatiti i dublje slojeve legure.

Iz dentalnih legura, koje su svakodnevno izložene promjenama pH u ustima, mehaničkom napre-zanju, mehaničkom oštećenju, promjeni temperature, djelovanju produkata iz hrane i pića i djelovanju produkata mikroorganizama, otpuštaju se metalni ioni. Ioni metala koji se oslobađaju korozijom nakupljaju se u tkivima usne šupljine ili u udaljenim tkivima, a izlučuju se urinom.

Na toksičnost Co-Cr legura izrazito utječe stupanj obrađenosti njihove površine. Grubo izlivene neobrađene protetske metalne konstrukcije pokazale su se toksičnim u usporedbi s pjeskarenim i poliranim radovima. Iz navedenog proizlazi da su morfologija površine dentalnih legura, odnosno način lijevanja, stupanj ispoli-ranosti i potencijalna oštećenja koja nastaju četkanjem, abrazijom ili uslijed žvakanja tvrde hrane, vrlo važni čimbenici koji utječu na otpuštanje metalnih iona iz legura.


34

Ovisno o razlikama u sastavu, a time i svojstvima, Co-Cr legure se koriste za izradu potpunih i djelomičnih skeletiranih proteza, te za metalnu osnovu kod fiksno protetičkih radova. Izrada metalnih dentalnih os-nova laboratorijski se dobivaju lijevanjem ili strojnim obrađivanjem; CAD/CAM sustavima ili laserima.

Zubi, a time i dentalnoprotetički radovi u ustima su izuzetno opterećeni i dinamički i statički. Ovisno o segmentu u ustima gdje se nalaze, zubi a time i metalni dijelovi u protetskim radovima su opterećenim izuzetno velikim žvačnim silama koje mogu doseći i 900N. Zbog tako velikih opterećenja moguća je pojava loma ili pukotine na metalnim materijalima protetskih radova. Lomovi i/ili oštećenja se saniraju lemljenjem i zavarivanjem. U stomatologiji su obje tehnologije bile jednako zastupljene, ali u zadnjih 15 godina lemljenje gubi na važnosti, te se prednost daje zavarivanju.

U današnjoj stomatološkoj praksi najčešće korišteni postupci zavarivanja su lasersko, TIG i plazma za-varivanje. Zajednički cilj svih spomenutih metoda je dobivanje homogenog, korozijski postojanog i čvrstog spoja.

Legura ne otpušta nužno elemente proporcionalno sastavu. Otpuštanjem iona iz legura (korozija) u prisutnosti vode, vodenih otopina soli i kiselina, nastaje elektrokemijska korozija, koja ima veće kliničko značenje jer nastaje u vlažnoj sredini usne šupljine, pod elektrolitima sline koji sadrže otopljene anione i katione disociranih spojeva. Produkti korozije koji se stvaraju u usnoj šupljini zadržavaju se u tkivima, slini i dijelovima hrane, prelaze u tkivnu tekućinu te se raznose do ciljnih organa. Iako je većina alergi-jskih reakcija u usnoj šupljini povezana s niklom, pronađeni su slučajevi alergije i na krom, kobalt, bakar i zlato. Autori nalaze žestoku reakciju na Cr-Co leguru, većinom zbog otpuštanja Na- dikromata. Reakcije tkiva na metal se objašnjavaju otpuštanjem metalnih iona iz legure. Svaki metal ima određena mehanička, fizikalna i biološka svojstava koja moramo uzeti u obzir prilikom odabira protetskog materijala. Pozor-nost treba posvetiti pacijentima s anamnezom u kojoj se navode alergije na metal. Njima se preporučuje alergološki test i izbjegavanje nikla. Da bi se umanjio biološki rizik, doktor dentalne medicine bi trebao izabrati leguru koja je korozijski stabilna.


35


36


37


38


39


40


41

Anafilaksija i anafilaktički šok u pedijatrijiPrim. Milivoj Novak, dr.med. pedijatar-intenzivistOdjel za pedijatrijsku intenzivnu medicinu Klinika za pedijatriju KBC Zagreb

Anafilaksija je potencijalno životno ugrožavajuća, imunološki posredovana, reakcija na bilo koji način u organizam unešene supstance (ingestijom, inhalacijom, kontaktom...), a koja se može manifestirati kao cirkulacijski šok ili respiratorno zatajenje.

Okidači mogu biti raznoliki, poput hrane (orašasti plodovi, školjke...) ili lijekova (penicilin, anestetici, kontrastna sredstva...).

Djetetov život može ugroziti kompromitirani dišni put ili disanje (manifestirat će se čujnim disanjem (stridor ili „wheezing“) ili cirkulacijski urušaj – šok, koji nastaje zbog akutne vazodilatacije i gubitka tekućine iz intravaskularnog prostora zbog povećane kapilarne propusnosti. Jednoi drugo može dovesti do respiratornog ili srčanog aresta.

Prodromalni simptomi poput crvenila, urtikarije, bolova u trbuhu, čujnog disanja (stridor ili „wheezing“) mogu biti jedine manifestacije anafilaksije, ali i predstavljati uvod u cirkulacijski šok. Njhova nazočnost potvrđuje anafilaksiju kao uzrok šoka u djeteta.

Neki će (mnogi) bolesnici imati pozitivnu anamnezu u smislu ranijih, manje žestokih alergijskih reakcija. U svijetu će, a sve češće i kod nas, imati narukvicu s odgovarajućim upozorenjem, čak i imati sa sobom svoj adrenalin.

Podaci iz anamneze koji moraju upozoriti na mogućnost žestoke reakcije su: ranije alergijske reakcije (posebno ako im se intenzitet pojačava), astma, terapija beta blokatorima.

Specifično liječenje:

• Kisik na masku,

• INTRAMUSKULARNO ADRENALIN, u dozi od 10 mcg/kg, ili • 150 mikrograma <6 godina; 300 mikrograma 6-12 godina; 500 mikrograma >12 godina

(adrenalin za injekcije sadrži 1 mg/1 ml – razrjeđuje se s 10 mL fiziološke otopine, doza razrijeđenog je 0.1 mL na kg !)

• Nebulizirani adrenalin 400 mikrograma/kg, 0.4 ml/kg razrjeđenja 1:1000,

• Nebulizirani bronhodilatator,

• tekućinski bolus 20 mL/kg fiziloške otopine

Liječenje anafilaktičkog šoka zahtijevat će zbrinjavanje dišnoga puta i prodisavanje, primjenu adrenalina, kao i agresivno tekućinsko liječenje. U nekim će situacijama biti neophodna endotrahejska intubacija. Preferira se intramuskularna primjena adrenalina, intravenska/intraosalna primjena rezervirana je za najteže slučajeve cirkulacijskog šoka i/ili opstrukcije dišnoga puta, za one kojima se intramuskularna


42

primjena mora nekoliko puta ponoviti, kao i za one u srčanom arestu. Bolesnika valja pomno monitorirati (srćana akcija, EKG, krvni tlak, SaO2...)

U slučaju šoka rezistentnog na liječenje nastavit će se s tekućinskim bolusima (20 mL/kg fiziološke otopine), ventilacijskom potporom, te ponavljanim dozama intramuskularnog adrenalina svakih 5 minuta, ukoliko ne dođe do povlačenja simptoma. U najtežim slučajevima primijenit će se adrenalin u kontinuiranoj infuziji (0.1 do 5 mcg/kg/min) uz pomno monitoriranje srčane akcije i krvnoga tlaka.

Uobičajeno je djetetu s anafilaktičkim šokom dati antihistaminika i kortikosteroida. Njihovo djelovanje je od male koristi unutar prvog sata liječenja obzirom na spor nastup djelovanja.

Literatura:1. The child in shock. U: Samuels M, Wieteska S, ur. Advanced Paediatric Life Support. 5.izdanje. Blackwell Publishing Ltd. 2011;1-21.2. Approach to the child with anaphylaxis. U: Samuels M, Wieteska S, ur. Advanced Paediatric Life Support. 5.izdanje. Blackwell Publishing Ltd. 2011;9:13-15. 3. Novak M, Cvitković M. Cirkulacijsko zatajenje-šok. U: Novak M, ur. Pedijatrijske hitnosti, u: Gašparović V. ur, Hitna medicina. Medicinska naklada, Zagreb, 2014:363-7.


43

Zbrinjavanje anafilaktičkog šoka u odraslihNikolina Marić, Odjel za hitnu i intenzivnu medicinu, Klinika za unutarnje bolesti Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, KB „Sveti Duh“

Anafilaktički šok je uz opstrukciju dišnog puta zbog angioedema najteži oblik anafilaktičke reakcije, a podra-zumijeva cirkulatorni urušaj kao reakciju organizma na alergene unesene parenteralno ili oralno. Radi se o po život ugrožavajućem stanju koje zahtjeva brzu medicinsku intervenciju da bi se spriječila daljnja progresija patomorfološkog procesa koji u konačnici može dovesti i do smrtnog ishoda u vrlo kratkom periodu od nastu-panja simptoma. Anafilaktički šok zbog snažne vazodilatacije posredovane masivnim otpuštanjem histamina iz mastocita i povećanoj sintezi prostaglandina spada u kategoriju distributivnog šoka, a zbog povećane vaskularne permeabilnosti prisutni su i elementi hipovolemije. Lijekovi i ubodi insekta su najčešći trigeri anafilaksije u odra-slih osoba, dok je hrana najčešći triger u djece. Inicijalno zbrinjavanje – Brzo prepoznavanje simptoma i znakova te rana primjena adrenalina ključni su za ishod bolesti. Neophodno je što prije započeti liječenje jer se kardijalni ili respiratorni arest i smrt mogu javiti unutar nekoliko minuta od doticaja s alergenom. U inicijalno liječenje i zbrinjavanje spadaju: uklanjanje alergena, intramuskularna primjena adrenalina, brza procjena dišnog puta, disanja i cirkulacije, primjena kisika na masku, otvaranje venskog puta i primjena kristaloidnih infuzijskih otopina. Bolesnici zahtjevaju kontinuirano praćenje vitalnih funkcija (krvni tlak, srčana frekvencija, saturacija kisikom, frekvencija disanja), te se liječenje bolesnika u anafilaktičkom šoku treba provoditi u Jedinicama intenzivnog liječenja. U slučaju jakog stridora ili respiratornog aresta potrebna je hitna intubacija, a kod izraženog edema jezika, lica ili vrata treba biti pripreman za moguću intubaciju koja je u pravilu zbog otoka struktura otežana i zahtjeva da je izvodi najiskusnija osoba. Zbog jakog edema mekih struktura postoji mogućnost da intubaciju neće biti moguće učiniti te treba biti pripravan i na hitnu krikotireoidotomiju.

ADRENALIN – Prema današnjim saznanjima u slučaju anafilaksije ne postoje apsolutne kontraindikacije za primjenu adrenalina i on predstavlja terapiju izbora u anafilaksiji bilo koje težine. Kako se na početku anafilaktičke epizode ne može predvidjeti koliko će ona biti teška, a poznato je da svako odgađanje primjene adrenalina može dovesti do fatalnih posljedica, preporuča se njegova primjena i kod blagih simptoma i znakova anafilaksije (stupanj preporuke 1B) kao i kod srednjih i teških simptoma i znakova (stupanj preporuke 1A). Za razliku od preporuka iz smjernica iz 2009.g. kada je adrenalin bio indiciran u slučajevima kada su u anafilaktičku reakciju bili involvirani respiracijski i/ ili kardiorespiracijski sustav sada je indikacijsko područje adrenalina puno šire i preporučuje ga se davati kod anafilaksije bilo kojeg stupnja težine. Adrenalin djeluje tako da smanjuje otpuštanje medijatora iz mas-tocita, a jedini je lijek koji prevenira ili djeluje reverzibilno na opstrukciju dišnog puta i kardiovaskularni kolaps.

Adrenalin (ampula od 1 mg/ml ili 1:1000) se primjenjuje u obliku intramuskularne injekcije u dozi od 0,3 do 0,5 mg u vanjski dio bedra. Doza se može ponavljati u intervalima od 5 do 15 minuta. Većina bolesnika odreagira na prvu dozu intramuskularnog adrenalina. Bolesnici koji ne odgovore na nekoliko intramuskularnih injekcija adren-alina i agresivni volumni replasman trebaju primiti adrenalin u sporoj intravenskoj infuziji. Za primjenu infuzije potrebno je otopinu adrenalina dodatno razrijediti. Obično se preporuča otopina od 4 mcg/ml adrenalina koja se pripravlja tako da se 1 mg adrenalina stavi u 250 ml 5% glukoze i primjenjuje putem infuzomata brzinom od 0,1-1 mcg/kg/min uz kontinuirani monitoring krvnog tlaka i pulsa. Preporuča se primjena intravenskog adrenalina putem centralnog venskog katetera. Dok se intramuskularno primjenjene doze i način primjene ne razlikuju od onih u smjernicama iz 2009.g. promjena je da se osim intramuskularne i spore intravenske infuzije adrenalin ne preporuča primjenjivati na drugi način (endotrahealno, u obliku inhalacije ili sublingvalno).


44

Bolesnici koji uzimaju beta blokatore mogu biti rezistentni na liječenje adrenalinom i mogu razviti refrakternu hipotenziju i bradikardiju. U toj situaciji se treba primijeniti GLUKAGON koji ima inotropno i kronotropno djelovanje koje nije posredovano preko beta receptora. Preporuča se doza 1-5 mg intravenski kroz 5 minuta. Ova doza se može ponavljati ili se može nastaviti s infuzijom 5-15 mcg/min.

INTRAVENSKE TEKUĆINE – Kod anafilaksije može doći do brzog pomaka tekućine u ekstravaskularne pro-store zbog povećane vaskularne permeabilnosti te ponekad unutar nekoliko minuta može doći do pomaka 35% intravaskularnog volumena ekstravaskularno. Za svakog bolesnika s hipotenzijom koji nije promptno odgovorio na intramuskularno primijenjen adrenalim se smatra da ima depleciju intravaskularnog volumena i takvi bolesnici trebaju primiti obilnu volumnu nadoknadu. Intravensku tekućinu treba odmah primijeniti kod bolesnika koji se prezentiraju sa ortostazom, hipotenzijom ili neadekvatnim odgovorom na terapiju intramuskularnim adren-alinom. Bolesnici trebaju primiti 1 do 2 L infuzije 0,9% NaCl velikom brzinom. Često su potrebne velike količine tekućine. Preferira se primjena 0,9% NaCl pred drugim kristaloidnim otopinama dok se koloidne otopine kao i kod drugih vrsta distributivnog šoka ne preporučuju. Promjena stava o primjeni koloida je razlika od smjernica iz 2009.g.

POMOĆNA TERAPIJA – Uključuje antihistaminike (blokatore H1 i H2 receptora), bronhodilatatore i ko-rtikosteroide. Niti jedan od ovih lijekova se ne bi trebao upotrebljavati u inicijalnoj terapiji ili kao samostalna terapija jer ne dovode do olakšanja opstrukcije gornjih dišnih puteva, hipotenzije ili šoka i ne spadaju u kategoriju terapije koja spašava život.

Blokatori H1 receptora – Olakšavaju svrbež i urtike. Ne utječu na opstrukciju dišnih puteva, hipotenziju ili šok. Preporuča se primjena kloropiramina 10-20 mg i.m. ili polako i.v.

Blokatori H2 receptora – Zajedno s H1 antihistaminicima olakšavaju svrbež i urtike. Također ne utječu na op-strukciju dišnih puteva, hipotenziju ili šok. Preporuča se ranitidin 150 mg iv.

Bronhodilatatori - Inahalacijski bronhodilatatori, poput salbutamola, mogu se primijeniti za liječenje bronhos-pazma koji nije odgovorio na terapiju adrenalinom. To je potporna terapija jer ne utječe na otok mekih česti gornjeg dišnog puta ili šok.

Kortikosteroidi – Za njihovo djelovanje je potrebno nekoliko sati. Primjenjuju se da se spriječe odgođene reakci-je. Daje se metilprednizolon u dozi od 1 do 2 mg/kg/dan kroz 1-2 dana.

U slučaju refrakterne hipotenzije uz intravensku infuziju adrenalina i obilan volumni replasman u obzir dolazi primjena ostalih adrenergičnih vazopresora (prvenstveno noradrenalina). Ako i uz adrenergične vazopresore perzis-tira hipotenzija treba razmotriti mogućnost saturacije ili desenzibilizacije adrenergičnih receptora te se u toj situaciji treba primijeniti neadrenergični vazopresor kao što je vazopresin.

Bolesnici koji su uspješno izliječeni od anafilaktičkog šoka moraju biti otpušteni sa napisanim peronaliziranim planom aktivnosti u hitnoj situaciji, autoinjektorom adrenalina, pisanim informacijama o anafilaksiji i njenom liječenju te planom daljnjeg alergološkog praćenja.

Literatura1. Hrvatske smjernice za liječenje anafilaksije i anafilaktičnog šoka. Prvi kongres hrvatskih alergologa i kliničkih imunologa s međunarodnim sudjelovanjem. Zbornik radova, 2009.g.2. Simons FE, Arduso LR, Bilo MB et al. World Allergy Organization Guidelines for the Assessment and Management of Anaphylaxis. World Allergy Organ J. 2011; 4(2): 13–37.3. Campbell RL, Li JT, Nicklas RA, et al. Emergency department diagnosis and treatment of anaphylaxis: a practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2014; 113: 599-608.


45

Hereditarni angioedem- stomatološki zahvati i medicinske intervencijeAsja Stipić Marković1, Anamarija Čavčić2, Ana-Marija Liberati1 1Odjel za kliničku imunologiju, pulmologiju, reumatologiju, Klinika za unutarnje bolesti Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, KB „Sveti Duh“, 2Klinika za pedijatriju KBC Zagreb, Zagreb

U slučaju pojave otoka sluznice kod kirurških intervencija i invazivnih dijagnostičkih postupaka u usnoj šupljini i respiratornom sustavu, diferencijalno dijagnostički treba pomisliti na hereditarni angioedem (HAE). U ovom anatomskom području ta rijetka bolest može biti ozbiljna pa i potencijalno fatalna.

HAE je recidivirajući otok supkutanog ili submukoznog tkiva, koji nastupa naglo, u epizodama koje traju od par do više sati. Posljedica je ekstravazacije tekućine zbog propusnosti krvnih žila izazvane medijatori-ma vaskularnih receptora prvenstveno bradikinina. Uzrok tome je manjak inhibitora prve komponente (C1) komplementnog sustava kao posljedica nasljednih defekata gena koji kodiraju inhibitor C1 ili druge proteine u kininskom putu.

HAE treba razlikovati od alergijskih AE te AE koji nastaju akumulacijom bradikinina tijekom primjene nekih lijekova (inhibitora angiotenzina I, blokatora receptora angiotenzina, oralnih antidijabetika iz sku-pine gliptina).

Angioedemu se najčešće pripisuje alergijska etiologija što može biti pogrešno jer standardna antialergijska terapija (kortikosteroidi, antihistaminici) može biti neučinkovita.

Angioedemi provocirani ekstrakcijom zuba ili zubne pulpeBaliga i sur. opisali su 2011.godine angioedem lica provociran ekstirpacijom zubne pulpe kod bolesnice s do tada nedijagnosticiranim hereditarnim angioedemom. Ekstirpacijom pulpe donjeg premolarnog zuba, razvio se intenzivni angioedem (1).

Cifuentes i sur. opisali su slučaj 18-godišnjeg muškarca kod kojeg se 30 sati nakon operativnog zahvata razvio edem lica, farinksa i glotisa, s opstrukcijom dišnih putova, zbog kojeg je bila potrebna hitna en-dotrahealna intubacija. Pacijent je liječen svježe smrznutom plazmom (SSP) i stabilizirao se tijekom dana. To je prvi opisani slučaj HAE nakon ortognatskog zahvata. Istog dana učinjen je test C1 inhibitora koji je bio ispod granica normale (2).

2012. godine Christensen je prikazao prvi slučaj maksilofacijalnog zahvata u 16-godišnje bolesnice, koji je prošao bez komplikacija nakon profilaktičke primjene C1 inhibitora (3).

Već 2003.godine Bork i Barnstedt opisali su četiri bolesnika s ranije poznatim HAE koji su umrli nakon ekstrakcije zuba. Tipično je bilo da se angioedem javio nakon intervala od 3-30 sati. Trojica od tih bole-snika nisu nikada prethodno imali laringealni edem (4).

Jurado-Palomo i sur. su 2013. godine analizirali učinkovitost i sigurnost premedikacije s atenuiranim an-drogenima, plazmatskim humanim C1 inhibitorom ili oba lijeka u prevenciji AE gornjeg dišnog sustava nakon dentalnih oralnih zahvata u 24 bolesnika s HAE koji su imali 66 zahvata. U bolesnika s umjerenim


46

i teškim HAE koji nisu dobivali atenuirane androgene, kao i kod onih koji nisu dobili profilaksu koncen-tratom C1 inhibitora značajna je bila pojava edema gornjih dišnih puteva. Na temelju tih rezultata autori preporučuju povećati profilaktičke doze atenuiranih androgena ili primijeniti koncentrat plazmatskog C1 inhibitora, a kod nekih bolesnika dolazi u obzir i istovremena primjena obje terapije. Kod ambulantno učinjenih dentalno-oralnih zahvata u bolesnika s HAE ova preporuka važi i za bolesnike koji imaju bolest blagog stupnja (5).

Nagler i suradnici su 2008 godine opisali disfagiju, edem uvule, masivni edem hipofarinksa i orofarinksa sa gotovo potpunom opstrukcijom gornjih dišnih puteva, nakon vađenja živca iz gornjeg prvog desnog premolara (slika 1.). Bolesnikova anamneza bila je negativna, ali se nakon razvoja edema doznalo da otac redovno uzima atenuirane androgene. Bolesnik je primio iv adrenalin i metilprednizolon ali bez terapi-jskog odgovora, pa su nakon toga primjenjene dvije doze SSP nakon čega je, kroz 40 minuta, uslijedilo naglo poboljšanje/povlačenje simptoma (6).

Slika 1. CT hipofarinksa, gotovo potpuna opstrukcija gornjeg dišnog puta. Preuzeto iz Nagler R i sur. J Oral Maxillofac Surg 2008;66:1287-9

Preporuke za profilaksu atake HAE kod dentalno-oralnih zahvataKod bolesnika kod kojih se planiraju dentalni zahvati potrebno je:

1. Tražiti anamnestičke podatke o eventualnim angioedemima

2. Provjeriti ima li bolesnik medicinsku dokumentaciju i o kakvoj se vrsti angioedema radi.

3. Provjeriti ima li bolenik plan liječenja. Hrvatsko društvo za alergologiju i kliničku imunologiju (HDA-KI) izradilo je osobne formulare s podatcima o bolesniku, terapiji koju uzima i fotografijom lica u mirnom stanju, koji su promovirani na 2. kongresu hrvatskih alergologa i kliničkih imunologa 2015.godine (7). Može se desiti da bolesnik donese lijek za primjenu u akutnoj ataci.

4. Kod dokazanog HAE treba primjeniti kratkoročnu profilaksu prema Hrvatskim smjernicama za dijagnostiku i liječenje hereditarnog angioedema (8) jer su stomatološki zahvati, ne samo fizička trauma nego i emocionalni stres. Čak i injekcije anestetika mogu dovesti do pojave edema.

Napadaji angioedema u ovim okolnostima mogu se javiti brzo, 4 sata nakon traume, ili tek nakon 30 sati pa je kroz to vrijeme potrebna opservacija bolesnika. Odluka o primjeni profilaktičke terapije ovisi


47

o anamnezi prethodnih ataka te o tome kolika je vjerojatnost napadaja angioedema. Rizična je anamneza učestalih napadaja edema, intubacija te pojava edema u prethodnim procedurama, a osobito invazivnim stomatološkim zahvatima. Kod manjih zahvata te u okolnostima u kojima su dostupni učinkoviti lijekovi za liječenje akutnog napadaja profilaksa se može izostaviti. Međutim, u nekih bolesnika angioedemi se mogu pojaviti usprkos profilaksi, čak i nakon manjih zahvata.

Preporuka broj 10 definira primjenu profilaktičke terapije prije početka zahvata.

Preporuka 10: Preporuča se kratkoročna profilaksa edema prije kirurških zahvata (osobito stomatoloških zahvata u usnoj šupljini), zahvata u kojima je potrebna en-dotrahealna intubacija, zahvata na gornjim dišnim putovima ili farinksu te prije bronhoskopije i endoskopije.

Stupanj dokaza: D, snaga preporuke: jaka

Dvije doze koncentrata inhibitora C1, dvije ampule rekombinantnog C1 inhibitora ili ikatibant moraju biti dostupni odmah u slučaju potrebe.

Na listi HZZO-a registriran je samo rekombinanti C1 inhibitor (Ruconest).

Koncentrat inhibitora C1 (BerinertR od 10-20 U/kg ili CetorR /CinryzeR 1000 U) primjenjuje se 1-6 sati prije zahvata. Čak i nakon 1000 jedinica koncentrata zabilježene su atake angioedema. Ako koncen-trat inhibitora C1 nije dostupan, akutnu ataku HAE treba liječiti svježe smrznutom plazmom ili SDP (solvent-detergent plasma).

U okolnostima u kojima nema koncentrata C1 inhibitora za kratkoročnu profilaksu mogu se koristiti i atenuirani androgeni (danazol-modificirani testosteron, stanozolol-sintetetski steroid dobiven iz di-hidrotestosterona i testosterona). Ne smiju se primijeniti u trudnica do trećeg trimestra. Androgeni se primjenjuju 5 dana prije i 2-5 dana nakon zahvata (danazol 2.5-10 mg/kg dnevno, maksimalno do 600 mg; stanazol 4-6 mg/dnevno).

5. U slučaju pojave AE kod bolesnika bez prethodne anamneze potrebno je promatrati tijek bolesti. Alergijski edem javlja se naglo, a edemi kod HAE najčešće s periodom latencije tj. u periodu od 3-30 sati nakon zahvata. Bolesnike je potrebno upozoriti da se u slučaju pojave edema ODMAH jave i svom stomatologu te odmah potraže hitnu liječničku pomoć. Korisna uloga stomatologa bi bila da posumnja na HAE izazvan dentalnom procedurom te stupi u kontakt sa hitnom pomoći.

6. Akutne atake HAE koje se jave dva tjedna nakon operacije ili zahvata najvjerojatnije nisu periopera-tivno zbivanje (9)

7. Ukoliko AE (kojem se ne zna etiologija) ne reagira na inicijalnu terapiju (to su najčešče antialergijski lijekovi), kod vitalno ugroženog bolesnika treba primijeniti nadomjestak rekombinantog ili plazmatskog C1 inhibitora ili antagoniste bradikinina. Primjeniti SSP kod nedostatka drugih lijekova.


48

8. Kod pojave akutnih ataka terapija C1 inhibitorom izaziva parcijalnu rezoluciju simptoma unutar 30 minuta, te kompletnu restituciju unutar 24 sata (10). Normalizacija laringealnog edema događa se brže nego bilo koja druga manifestacija AE. Rekombinantni C1 inhibitor također dobro kontrolira tijek ede-ma primjenjen u dozi od 50 J/ml. Obično regredira na jednu ampulu ali je potrebno uvijek imati dvije ampule i drugi primjeniti ako se edem ne povlači. Treća mogućnost je supkutana primjena ikatibanta koji dovodi do bržeg početka regresije edema i njegovog kraćeg trajanja.

HAE u bolesnika s ORL zahvatimaPrema Bernsteinu i sur. akutne atake HAE mogu se pojaviti satima nakon zahvata. Iste se također mogu liječiti nadomjestcima C1 inhibitora i antagonistima bradikinina; navedeni lijekovi smanjuju trajanje i težinu HAE. Edem larinksa može se javiti nakon traume ili čak manipulacije lica, usne šupljine ili gornjeg dišnog puta (11).

Prije manipulacije u ORL području, specijalist bi trebao konzultirati liječnika koji bolesnika liječi radi dogovora oko prevencije HAE atake.

ZaključakBolesnici sa HAE imaju visoki rizik od opasnih i potencijalno smrtnih ataka edema sa opstrukcijom gornjih dišnih puteva kod dentalnih, oralno-dentalnih i ORL zahvata. U svrhu prevencije ovih događaja potrebno je povećati svjesnost o HAE u populaciji doktora dentalne medicine i specijalista ORL u svrhu primjene profilaktičkih mjera.

Literatura1. Baliga M i sur. Angioedema triggered by pulp extirpation-a case report. J Oral Maxillofac Surg 2011;15:253-52. Cifuentes J i sur. Life-threatening complications following orthognathic surgery in a patient with undiagnosed hereditary angioedema. J Oral Max-illofac Surg 2013;71:185-83. Christensen E i sur. Successful hereditary angioedema prophylaxis with C1 inhibitor in orthognathic surgery. J Oral Maxillofac Surg 2012;70:1456-84. Bork K, Barnstedt SE. Laryngeal edema and death from asphyxiation after tooth extraction in four patients with hereditary angioedema. J Am Dent Assoc 2003;8:1088-945. Jurado-Palomo J i sur. Management of dental-oral procedures in patients with hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. J Investig Al-lergol Clin Immunol 2013;1:1-66. Nagler R i sur. Induced acute hereditary angioedema: A life-threatening condition. J Oral Maxillofac Surg 2008;66:1287-97. Karadža-Lapić Lj (u ime radne grupe za hereditarni angioedem). Patient brochsure for living with HAE. Knjiga radova 2. Kongresa hrvatskih alergologa i kliničkih imunologa 2015.g.8. Radna skupina HDAKI. Smjernice za dijagnostiku i liječenje hereditarnog angioedema. Liječnički Vjesnik 2014;136:117-299. Narayanan A i sur. Anaesthesia management of a patient with hereditary angioedema with prophylactic administration of C1 esterase inhibitor. Sultan Qaboos University Med J 2013;13:467-7110. Zuraw BL i sur. Safety and efficacy of prophylactic nanofiltered C1-inhibitor in hereditary angioedema. Am J Med 2012;125:938 11. Bernstein JA. Managing hereditary angioedema patients undergoing otolaryngeal procedures. Am J Rhinol Allergy 2013;27:522-7


49

Dopune Hrvatskim smjernicama za liječenje anafilaksije temeljem novih smjernica međunarodnih udruženja

Prof.dr.sc. Asja Stipić Marković1, Iva Topalušić, dr.med2

1Odjel za kliničku imunologiju, pulmologiju i reumatologiju, Referentni centar Ministarstva zdravlja za kliničku alergologiju, KB „Sveti Duh“, Zagreb2Klinika za dječje bolesti Zagreb, Zagreb

Na Prvom kongresu hrvatskih alergologa i kliničkih imunologa održanom 2009. godine, publicirane su „ Hrvatske smjernice za liječenje anafilaksije i anafilaktičkog šoka u djece i odraslih“, radne grupe Hrvatskog društva za alergologiju i kliničku imunologiju (1). U međuvremenu je objavljeno nekoliko novih smjernica vodećih međunarodnih udruženja alergologa, poput Europske akademije za alergologiju i kliničku imunologiju (2), Svjetske zdravstvene organizacije (3,4), Američke akademije za alergologiju i kliničku imunologiju (AAACI) (5), kao i Međunarodni konsenzus o anafilaksiji (International consensus on (ICON) anaphylaxis) (6). Navedene Smjernice ne donose novosti u akutnom terapijskom pristupu anafilaksiji, no ističu važnost prepoznavanja rizičnih faktora i pokretača anafilaksije, kliničke dijagnoze anafilaksije, zbrinjavanja anafilaktičkih reakcija u zajednici te prevencije ponovnih anafilaktičkih reakcija (6).

Definicija anafilaksijeAnafilaksija se prema Međunarodnom konsenzusu, ali i hrvatskim smjernicama definira kao teška, generalizirana reakcija preosjetljivosti koja može završiti letalno. Iako se u patogenezi anafilaksije najčešće spominje reakcija preosjetljivosti posredovana IgE antitijelima, sve smjernice napominju i mehanizme posredovane IgG antitijelima, imunokompleksima te degranulaciju mastocita. Upotreba termina „anafilaktoidna“ i „pseudoalergijska reakcija“ više se ne preporučuje. U epidemiološkim istraživanjima nema bitnih novosti u odnosu na ranije, iako se ističe nedostatak podataka za zemlje u razvoju te nerazvijene zemlje (6).

Etiologija i rizični faktoriSmjernice EAACI ističu nutritivne alergene kao glavne pokretače anafilaksije u dječjoj populaciji, dok u odrasloj dominiraju otrovi insekata i lijekovi (2). Među rizičnim faktorima razvoja anafilaksije ističu astmu, cerebrovaskularnu bolest, mastocitozu, lijekove (ACE-inhibitore, beta blokatore), te kofaktore koji pogoršavaju kliničku sliku (tjelovježba, alkohol, nesteroidni antireumatici, akutna infekcija, pemenstrualna faza) (2,6,)

Klinička dijagnoza, liječenje i prevencija budućih reakcijaKlinički kriteriji za dijagnozu anafilaksije nisu se mijenjali. Za dijagnozu je potreban jedan od sljedeća 3 kriterija:


50

1. Bez obzira na podatak o eventualnoj izloženosti alergenu, na anafilaksiju ukazuje akutni početak mukokutanih znakova + bronhoopstrukcija i/ili hipotenzija;

2. Ako je bolesnik bio izložen nekom vjerojatnom alergenu, na anafilaksiju ukazuje bilo koja dvojna kombinacija sljedećih simptoma: urtikarija s angioedemom ili bez njega, bronhoopstrukcija, hipotenzija, gastrointestinalni simptomi.

3. Ako je bolesnik bio izložen poznatom alergenu: hipotenzija (1).

Lijek prve linije liječenja anafilaksije ostaje adrenalin, primijenjen intramuskularno u lateralnu stranu bedra. Ako nije došlo do kliničkog poboljšanja, doza adrenalina može se ponoviti unutar 5-15 minuta (6). U kliničkoj je praksi zamijećeno oklijevanje u primjeni adrenalina u anafilaksiji. Adrenalin nije kontraindiciran čak niti u pacijenata s koronarnom bolesti, iako je potreban oprez u doziranju te praćenje bolesnika (3). Hrvatske smjernice preporučuju primjenu adrenalina ukoliko je u anafilaktičku reakciju involviran respiracijski i/ili kardiorespiracijski sustav. Također, indicira se u bolesnika koji imaju recidivirajuće anafilaksije popraćene abdominalnim bolom, te u bolesnika s ranije dijagnosticiranom astmom (1). Intravenska primjena adrenalina rezervirana je za jedinice intenzivnog liječenja. Lijekovi poput antihistaminika, inhalacijskih bronhodilatatora, kortikosteroida te aminofilina ili glukagona nisu prva linija liječenja anafilaksije niti mogu zamijeniti adrenalin (1-6).

Međunarodne smjernice naročito ističu potrebu zbrinjavanja bolesnika s anafilaksijom u zajednici te plan liječenja i prevencije ponovnih reakcija za svakog bolesnika. Preporuča se bolesnika educirati o izbjegavanju poznatog senzibilizirajućeg alergena, primjeni adrenalinskog autoinjektora te specifičnoj imunoterapiji za bolesnike s anafilaksijom na otrove insekata (2). Indikacije za primjenu adrenalinskog autoinjektora također se nisu mijenjale.

Apsolutne su indikacije:

a. prethodna kardiovaskularna ili respiracijska reakcija na alergen

a. anafilaksija uzrokovana naporom

b. idiopatska anafilaksija

c. djeca s alergijom na hranu i koegzistirajućom astmom

Relativne su indikacije:

a. reakcija na malu količinu hrane (alergeni iz hrane koji se prenose zrakom ili samo kontakt putem kože)

b. podatak o ranijim umjerenim reakcijama na kikiriki, lješnjake, orahe

c. udaljenost kuće od zdravstvene ustanove

d. alergija na hranu u adolescenata (1)

Smjernice za daljnja istraživanjaMeđunarodni konsenzus o anafilaksiji ističe potrebu daljnjih istraživanja anafilaksije na nekoliko polja. U području epidemiologije potrebno je ispitati incidenciju anafilaksije prema specifičnim uzrocima, dobnim skupinama i geografskim regijama. U budućnosti možemo očekivati razvoj biomarkera i


51

mjernih instrumenata za procjenu rizika i težine anafilaksije. Patogeneza anafilaksije posredovane non- IgE mehanizmima također ostaje neriješen problem. Identifikacija kofaktora i neimunoloških mehanizama anafilaksije dovest će do uspješnije prevencije anafilaktičkih reakcija, a primjena jasnih kliničkih kriterija te novi biomarkeri boljoj dijagnostici.

Literatura:1. Aberle N, Gagro A, Ivković Jureković I, Ma tika Šetić A, Mihatov Štefanović I, Meštrović J, Mišulić J, Pavlov N, Radonić M, Richter D, Rožmanić V. Hrvatske smjernice za liječenje anafilaksije u djece. Knjiga sažetaka s Prvog kongresa hrvatskih alergologa i kliničkih imunologa, Zagreb, 20092. M. Čubrilo-Turek, B. Čvorišćec, S. Cvitanović, J. Macan, J. Morović-Vergles, S. Popović Grle, V. Puretić- Milavec, V. Prus, M. Radulović Pevec, A. Stipić Marković, M. Vilović, Z. Tuđman. Liječenje anafilaksije i anafilaktičkog šoka - Hrvatske smjernice. Hrvatske smjernice za liječenje anafilaksije u djece. Knjiga sažetaka s Prvog kongresa hrvatskih alergologa i kliničkih imunologa, Zagreb, 20093. Muraro A et al. Anaphylaxis: guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Position statement. Allergy 2014; 69: 1026–1044. Simons E et al. World Allergy Organization Guidelines for the Assessment and Management of Anaphylaxis. WAO Journal 2011; 4:13–375. Simons E et al . World Allergy Organization Anaphylaxis Guidelines: 2013 Update of the Evidence Base. Int Arch Allergy Immunol 2013;162:193–2046. Lieberman P, The diagnosis and management of anaphylaxis practice parameter. 2010 Up date. J Allergy Clin Immunol 2010; 126:477–480.7. Simons E et al. International consensus on (ICON) anaphylaxis World Allergy Organization Journal 2014; 7:9


52

Smjernice za liječenje anafilaksije i anafilaktičkog šoka u djece

Radna skupina Hrvatskog društva za alergologiju i kliničku imunologijuN. Aberle,V. Drkulec ,A. Gagro, I. Ivković-Jureković, B.Javorović, A. Matika-Šetić, J. Meštrović, I. Mihatov-Štefanović, J. Mišulić, N. Pavlov, D.Plavec, M. Radonić, D. Richter, V. Rožmanić, M. Turkalj

Uvodne napomene. Radna skupina radi na primjeni najsuvremenijih europskih smjernica1 za prepoznavanje i liječenje anafilaksije u kontekstu lokalnih tradicijskih, običajnih, uvriježenih i refleksnih dijagnostičkih i terapijskih specifičnosti pristupa anafilaksiji, odnosno onome što se kod nas pod time podrazumijeva. Valja razumjeti da ne radimo mi smjernice za svijet, već ih prilagođavamo svojoj situaciji. Ta je, primjerice, da hidrokortizona i.v. nema u svakoj ambulanti, klorfeniramina i difenhidramina za i.v. primjenu nema uopće, a kloropiramin je zastarjeli antihistaminik 1. generacije koji nema preskripcije za djecu, a i u odraslih ima puno nuspojava. Nemamo niti autoinjektora adrenalina, ne samo na listi HZZO-a, nego niti među registriranim lijekovima. Osim toga, još uvijek postoje dijagnostičke zablude i razne varijante poimanja „anafilaksije“ i „šoka“, što nameće potrebu ujednačavanja stavova. Ispravna identifikacija rezultira i odgovarajućim terapijskim postupkom.

Svako stanje anafilaksije nije uvijek anafilaktički šok. Štoviše, u djece, koja dobiju anafilaktički šok, u pravilu prvo nastupaju razni simptomi anafilaksije, koja se tek nakon nekoliko sati prometne u šok. Dakle, ne znači, da se šok neće razviiti u tijeku progresije alergijske bolesti. Takav pristup mogao bi biti štetan za pacijenta, kao i mišljenje da je anafilaktički šok svaka naglo nastala pojava (napr. bolne reakcije, respiratorne cerebralne krize, hipotonično-hiporesponsivne epizode, jaki plač i zajapurenosti - osobito ako se to poklopi s uzimanjem antibiotika).

Definicija anafilaksije. Anafilaksija je teška, po život opasna, generalizirana ili sistemna reakcija preosjetljivosti.

Terminologija i statistika. Svjetska zdravstvena organizacija preporučuje da se naziv alergijska anafilaksija upotrebljava za imunološku reakciju koja uključuje IgE, IgG ili imune komplekse. U IgE-posredovanoj alergijskoj anafilaksiji otpuštaju se medijatori iz mastocitnih i bazofilnih stanica. Anafilaktička reakcija može nastupiti i bez posredovanja imunosnog mehanizma, a tada se naziva nealergijskom anafilaksijom (raniji nazivi: anafilaktoidna reakcija ili pseudoalergijska anafilaksija). Nealergijsku anafilaksiju pokreće mehanizam izravne degranulacije mastocita određenim tvarima. Primjeri su jodna kontrastna sredstva, acetilsalicilna kiselina i drugi nesteroidni antiflogistici, opijati (osobito kodein), kurariformni lijekovi (primjerice pankuronij, norkuronij), vankomicin, tijamin, itd. Klinički se ova dva vida anafilaksije ne mogu sa sigurnošću razlikovati.

Incidencija anafilaksije u odraslih je 30 na 100.000 /godinu (prema Europskim statistikama). Pedijatrijski podatci su oskudni, ne samo za našu zemlju nego i za druge zemlje u svijetu, te se u nekim studijama smatra da je incidencija slična podacima odraslih, a u drugim studijama navode da je incidencija 0,19/100.000. U Francuskoj je incidencija među školskom djecom 1/1000. Statistički podatci o etiologiji anafilaksije slažu se u procjeni da u oko trećine slučajeva ne polazi za rukom utvrditi etiološki pokretač (idiopatska anafilaksija), dok procjena raspodjele poznatih pokretača dosta varira: za alergene iz hrane 56%, lijekove 5%, ubode opnokrilaca 5%; ili, po drugima, alergeni iz hrane 36%, lijekovi 17%, ubodi opnokrilaca 15% i lateks (sastojak gume) oko 2-3%). Teška anafilaksija ima smrtni ishod u 0,65-2%. Smrtni ishod u dobi 2-33 godine gotovo je uvijek praćen teškim bronhospazmom (96%).

Klinička slika anafilaksije. Klinički, anafilaksija je teški generalizirani ili sistemski sindrom koji uključuje respiracijske i/ili kardiovaskularne simptome i/ili znakove kao što su stridor, sviranje u prsima ili hipotenzija.


53

IgE-posredovana anafilaktička reakcija nastupa unutar nakoliko sekundi, minuta ili najviše 2 sata od dodira s uzročnim alergenom. Povezivanje urtikarije ili drugih simptoma anafilaksije opaženih navečer, s lijekovima ili hranom uzetima ujutro, ili prije 3 dana, pogrešno je. Alergeni iz hrane izazivaju simptome najčešće unutar 30 minuta, a parenteralno dani lijekovi i ubodi insekta i brže. U djece su najčešći prisutni kutani znaci anafilaksije (svrbež šaka, dlanova, stopala, glave), iako se ona može dogoditi i u odsutnosti ovih znakova. Znakovi za zabrinuti se su : bronhospazam, laringealni stridor, disfonija, afonija ili respiracijski distres, te serozno curenje nosa, svrbež očiju i nosa. Jednako tako, jaki abdominalni grčevi, udruženi sa žestokim povraćenjem i/ili proljevom mogu nagovijestiti tešku anafilaktičnu reakciju. Osobitost anafilaksije u djece jest da hipotenzija i šok nisu karakteristični za ranu manifestaciju anafilaktičkog šoka, ali to ne isključuje opasnost naknadnog nastanka šoka. Poseban entitet je anafilaksija u tjelesnom (fizičkom) naporu (EIA - Exercise-Induced Anaphylaxis). To je sindrom karakteriziran urtikarijom, opstrukcijom gornjih dišnih putova i vaskularnim kolapsom, a uglavnom se pojavljuje u adolescenata, ponekad udruženo s hranom (Food Dependent EIA) .

Klinički kriteriji za dijagnozu anafilaksije. S obzirom da u prvi mah ne moraju biti razvijeni svi simptomi, te da se oni mogu razvijati u daljnjem tijeku i ugroziti vitalne funkcije bolesnika, važno je što ranije identificirati anafilaksiju na temelju sljedećih kliničkih kriterija:

1. Bez obzira na podatak o eventualnoj izloženosti alergenu, na anafilaksiju ukazuje akutni početak mukokutanih znakova + bronhoopstrukcija i/ili hipotenzija;

2. Ako je bolesnik bio izložen nekom vjerojatnom alergenu, na anafilaksiju ukazuje bilo koja dvojna kombinacija sljedećih simptoma: urtikarija s angioedemom ili bez njega, bronhoopstrukcija, hipotenzija, gastrointestinalni simptomi;

3. Ako je bolesnik bio izložen poznatom alergenu: hipotenzija.

Kriteriji hipotenzije u djece zasnivaju se na sistoličkom tlaku:

dob 1 mjesec - 1 godina < 70 mm Hg

dob 1 – 10 godina < 70 mm Hg + (2 × godine)

dob 11 – 17 godina < 90 mm Hg

Liječenje anafilaksije. Brzo prepoznavanje simptoma i znakova anafilaksije i rana primjena adrenalina ključni su za ishod bolesti. Potrebno je odmah prekinuti dodir s alergenom.

Adrenalin (epinefrin) je lijek prvog izbora. Njegovi a-adrenergički učinci su: povećanje perifernog vaskularnog otpora, krvnog tlaka i koronarne arterijske perfuzije, smanjenje angioedema i urtikarije i povećanje kontrakcije i frekvencije srca, a b2-adrenergički učinak posreduje bronhodilataciju i inhibira otpuštanje upalnih medijatora.

Indikacija za primjenu adrenalina. Adrenalin se primjenjuje ukoliko je u anafilaktičku reakciju involvirani respiracijski i/ili kardiorespiracijski sustav. Za ostale znakove i simptome adrenalin nije indiciran. Međutim, indicira se u djece koja imaju recidivirajuće anafilaksije popraćene abdominalnim bolom, te u djece s ranije dijagnosticiranom astmom.

Način primjene adrenalina. Adrenalin se primjenjuje i.m. u dozi 0,01 mg/kg u područje m. vastus lateralis (anterolateralni predio femura). Intravenska primjena adrenalina preporučuje se samo u teškim anafilaktičkim reakcijama, koje su refrakterne na intramuskularnu primjenu ili u kardiovaskularnom kolapsu. Pri


54

tome je neophodno neprekidno nadziranje rada srca i disanja. Ukoliko se ne može naći venski put, preporučuje se intraosealna ili, ako je dijete intubirano, endotrahealna primjena adrenalina.

Doza adrenalina za i.m.primjenu:

• 1:1000 adrenalina (1 mg/mL) u dozi od 0,01 mL /kg.

• maksimalna pojedinačna doza je 0,5 mg

• doza se može ponavljati svakih 5-10 minuta (do stabilizacije stanja). Pri tome je važno pratiti rad srca i, kod izrazitih palpitacija i tahikardije, smanjiti dozu ili produžiti razmak između doza.

Doza adrenalina za i.v. primjenu ograničena je za jedinice intenzivnog liječenja III. stupnja s mogućnostima invazivnog nadziranje kardiovaskularne, dišne i bubrežne funkcije, strojnog prodisavanja i osiguranim pristupom u centralnu venu i perifernu venu (adrenalin se primjenjuje putem periferne vene): 0,1 μg/kg/min. Ispitivanja su pokazala da su veće doze manje učinkovite.

Samoinjekcija adrenalina. Držanje autoinjektora adrenalina indicirano je u osoba s pozitivnom anamnezom anafilaksije. Autoinjektor se primjenjuje u prednji dio natkoljenice (anterolateralni predio bedra – m. vastus lateralis).

Postoji nekoliko zaštićenih autoinjektora adrenalina: EpiPen®, EpiPen Junior®, Fastjekt®, Anahelp®, Anapen®, Anapen Junior®. Standardni pripravci sadržavaju 0,3 mg adrenalina (za odrasle i djecu >30 kg), a uz oznaku „junior“ sadržavaju 0,15 mg adrenalina (za djecu 15-30 kg). Ne preporučuje se davati djeci lakšoj od 15 kg .

Indikacija za primjenu autoinjekotora adrenalina:

Apsolutne indikacije:

a. prethodna kardiovaskularna ili respiracijska reakcija na alergen

b. anafilaksija uzrokovana naporom

c. idiopatska anafilaksija

d. djeca s alergijom na hranu i koegzistirajućom astmom

Relativne indikacije:

a. reakcija na malu količinu hrane (alergeni iz hrane koji se prenose zrakom ili samo kontakt putem kože)

b. podatak o ranijim umjerenim reakcijama na kikiriki, lješnjake, orahe

c. udaljenost kuće od zdravstvene ustanove

d. alergija na hranu u adolescenata

Inhalacijska primjena adrenalina. Inhalacijska primjena adrenalina može biti alternativni način primjene ovog lijeka u anafilaksiji s elementima bronhospazma i/ili hipotenzije s dobrim učinicma i nešto blažim nuspojavama na srcu. Doza za inhaliranje izračunava se (dobije se) množenjem parenteralne doze s ×10. Npr., ako dijete treba da primi adrenalin 1:1000, 0,3 mL (0,3 mg) i.m., tada je doza za inhaliranje 3 mL adrenalina 1:1000 (3 mg). Ta se količina dopuni fiziološkom otopinom do 5 - 10 mL, ulije u komoricu električnog inhalatora i putem obrazine


55

koja pokriva nos i usta stavi djetetu da inhalira. Pri tome je dobro pratiti kardiorespiracijsku funkciju pulsnim oksimetrom i mjerenjem arterijskog tlaka. Ako se stanje popravi, nije neophodno da dijete primi punu proračunatu dozu, no ona se može ponavljati kao i kod parenteralnog davanja.

Sublingvalna primjena adrenalina. Istraživanja o ovom putu primjene još su u tijeku, a utvrđeno je da je učinak sporiji od i.m. primjene.

Nadoknada volumena. Kod svake anaflaksije potrebna je intravenska primjena različitih otopina, a kod teških epizoda anafilaksije, popraćenih padom krvnog tlaka, kritično je važno kontinuirano nadoknađivati volumen. Primjenjuju se kristaloidne otopine ili koloidni ekspanderi u dozi od 10-20 mL /kg , kroz 10-20 minuta.

Inhlacija β2-agonista. Inhalacija β2-agonista preko komorice ili nebulizatora upotrebljava se kao adjuvantna terapija, kada uz anafilaksiju postoji i bronhospazam. Valja napomenuti da β2-agonisti djeluju vazodilatacijski tako da pad tlaka nastupa još prije bronhodilatacijskog učinka i, očito, u slučaju anafilaksije s hipotenzijom valja biti vrlo oprezan s davanjem salbutamola. Valja procijeniti težinu anfilaksije i relativnu opasnost od bronhospazma, odnosno, ako je on prisutan, njegove povezanosti s rijetkim, ali realnim smrtnim ishodom. Inhalacijska primjena adrenalina može biti učinkovitija od salbutamola u kontekstu anafilaksije s hipotenzijom i bronhospazmom.

Oksigenacija. Visoki protok kiska je neophodan u bolesnika s anafilaksijom koji imaju respiracijske simptome ili hipotenziju.

H1 antagonisti. Nema potpuno pouzdanih podataka o efikasnosti antihistaminika u anafilaksiji. Ipak, uobičajeno je u praksi da se daju (se) promptno intravenski (difenhidramin ili klorfeniramin). Međutim, u Hrvatskoj je od parenteralnih pripravaka registriran jedino kloropiramin (Synopen®), no niti on nije kao parenteralni pripravak predviđen za djecu, već samo p.o., i to u djece >5 g. Osim toga, radi se o antihistaminiku prve generacije koji prolazi krvno-moždanu branu sa svim izraženim kolinergičkim i CNS nuspojavama. Preostaje da se daju antihistaminici p.o. U tablici navodimo samo one registrirane u Hrvatskoj.

Lijek ≥12 mj. 2-5 g 6-11 g. ≥12 g.cetirizin 5 mg (or. susp.) 10 mg (tbl.) 10 mg (tbl.)levocetirizin 5 mg (drag.) 5 mg (drag.)loratadin 5 mg (sirup) 10 mg (sirup/tbl.) 10 mg (tbl.)desloratadin 1,25 mg (sirup) 1,25 mg (sirup) 2,5 mg (sirup) 5 mg (tbl.)

Kortikosteroidi. Kortikosteroidi nisu lijekovi prvog izbora u liječenju anafilaksije, jer ne djeluju dovoljno brzo. Parenteralno primijenjeni kortikosteroidi djelotvorni su najranijeu roku od 1 h, a vršak djelotvornosti postižu u roku od 2-4 h. Peroralno primijenjeni kortikosteroidi imaju sporiji nastup djelovanja, tj. nakon oko 2 h, iako i oni postižu vršak djelovanja kao i oni primijenjeni parenteralno, tj. u roku od 4 h. Efikasni su u redukciji kasne faze alergijskog odgovora. Ne valja ih davati u panici kao prvi lijek. To često odražava nesigurnost radi li se doista o anafilaksiji. Ako je u pitanju prava anafilaksija, valja ići najprije s adrenalinom, ali kortikosteroide ne treba zaboraviti na kraju hitne intervencije, kako bi se ublažili ili spriječili eventualni kasniji anafilaktički simptomi. Može se dati metilprednizolon-sukcinat (npr. SoluMedrol®) 1-2 mg/kg i.v./i.m./p.o., ili hidrokortizon-sukcinat (npr. Solu-Cortef®) 4-8 mg/kg i.v., a kod razvijenog šoka bolus 50 (pedeset) mg/kg i.v., te nastavno ista doza nakon 4 h i nakon 24 h.


56

Daljnje liječenje

Anafilaksija često recidivira nakon prvog napada, tako da 10-20% djece zatreba drugu dozu adrenalina unutar 1-2 sata od prvog tretmana, a u 20% djece anafilaksija će u punom opsegu rekrudescirati nakon 4-24 h. To znači da, nakon početnog zbrinjavanja, dijete valja obavezno uputiti na bolničko liječenje/promatranje. Djetetu valja postaviti venski put i dati bolus kristaloidne ili koloidne izoosmolarne otopine (npr. 0,9% NaCl ili 5% glukoza, ili izoosmolarna glukosalina: 10-20 mL/kg kroz 15-30 minuta, uz nastavak održavanja venskog puta polagnom infuzijom “kap po kap”) te kortikosteroid i.v.

Smjernice za liječenje anafilaktičkog šoka u djece

Anafilaktički šok je hitno stanje koje se mora liječiti brzo i sustavno. Početni pristup liječenja bolesniku u šoku neovisan je o etiologiji šoka i utemeljen je na osnovnom patofiziološkom poremećaju u šoku, a to je nedovoljna opskrba tkiva kisikom zbog zatajenja cirkulacije (3). Dva osnovna elementa početnog pristupa su:

1. Uspostava dobre ventilacije i oksigenacije, kao preduvjeta postizanju zadovoljavajuće razine oksemije.

3. Uspostava dobrih makrocirkulacijskih, hemodinamskih uvjeta, koji su temelj optimalnog stanja mikrocirkulacije.

Temelj liječenja bolesnika u šoku je uobičajeni pristup liječenja životno ugroženog bolesnika: dišni putovi - A (airway), disanje - B (breathing), cirkulacija - C (circulation).

Dišni put (A)

Otvaranje dišnog puta postiže se zabacivanjem glave, podizanjem brade i donje vilice. Dišni put treba osigurati faringealnom cjevčicom („airway“) ili enodotrahejskom intubacijom (3).

Disanje (B)

Cilj liječenja u djeteta s kliničkom slikom akutnog zatajenja cirkulacije je doprema kisika tkivima. Brza procjena disanja provodi se postavljanjem lica iznad lica bolesnika: gledanjem podizanja prsnog koša, slušanjem izdahnutog zraka i osjećanjem izdahnutog zraka. Ako nema znakova disanja, bolesnika treba prodisavati. U izvanbolničkim uvjetima to je prodisavanje usta na usta, ili usta na nos i usta. Ako imamo pomagala, onda se provodi prodisavanje maskom i balonom, uz 100% kisik. Pulsnim oksimetrom možemo mjeriti saturaciju kisikom. U cijanotičnog bolesnika je klinička procjena oksemije nepouzdana. Cilj davanja 100% kisika jest održavanje vrijednosti saturacije kisikom iznad 95% (3).

Cirkulacija (C)

Klinički znakovi anafilaksijskog šoka na krvožilnom sustavu su hipotenzija i tahikardija. Cirkulaciju provjeravamo palpiranjem pulsa nad velikom arterijom (karotidnom arterijom u većeg djeteta, ili nad brahijalnom arterijom u dojenčeta) i vremenom kapilarnog punjenja (normalno do 2 sekunde). Ako nema znakova cirkulacije ili je cirkulacija oslabljena, treba brzo dati adrenalin i nadoknadnaditi tekućinu (3, 4). Periferni venski put sa što širom kanilom je prvi izbor u brzom uspostavljanju venskog puta. Vrijeme je jedna od ključnih odrednica uspješnog liječenja šoka, pa ako nismo u mogućnosti uspostaviti periferni venski put u roku od 2 minute, trebamo postaviti intraosalni pristup cirkulaciji (3).


57

Liječenje:

Ciljevi liječenja su: prekinuti stvaranje i otpuštanje medijatora anafilaksije (adrenalin), poništiti učinak već oslobođenih medijatora anafilaksije na pojedinim organima (adrenalin) i spriječiti daljnje vezanje još slobodnih medijatora anafilaksije na pojedinim organima (antihistaminici i kortikosteroidi) (4).

Adrenalin

Prvi terapijski koraci u anafilaktičkom šoku identični su liječenju bilo kojeg stanja anafilaksije kako je gore opisano. Adrenalin je prvi i najvažniji lijek (1, 2, 3, 4, 5). Daje se intramuskularno (najbolje u anterolateralno područje femura), zbog brze bioraspoloživosti, postizanja maksimalne koncentracije unutar 10 minuta i duljeg djelovanja u odnosu na adrenalin primijenjen intravenski (5). Doza tvorničkog pripravka adrenalina 1:1000 (1 mg/mL) je 0,01 mL/kg tjelesne težine (10 μg/kg tjelesne težine) (maksimalna pojedinačna doza je 0,5 mg) (3). Ova se doza može ponavljati svakih 5 minuta do stabilizacije stanja bolesnika (1,3). Ako je intramuskularno davanje adrenalina bolesniku u šoku bilo bez učinka, a imamo otvoreni venski ili intraosalni put, daje se 10 μg/kg tjelesne težine adrenalina intravenski. Intravenski adrenalin se daje u razrjeđenju 1:10 000, tako da se uz 1 mL tvorničkog pripravka doda 9 mL fiziološke otopine. Količina tako razrijeđenog pripravka jest 0,1 mL/kg (5). Pri intravenskoj primjeni adrenalina nužno je praćenje rada srca i disanja.

Tekućina intravenski

Po uspostavi venskog puta u svakoj anafilaksiji dajemo prvi bolus tekućine, 20 //kg tjelesne težine fiziološke otopine ili neke druge kristaloidne otopine (1,3). Nakon prvog i svakog sljedećeg bolusa tekućine treba učiniti ponovnu procijeniti stanja bolesnika (dišnih putova, disanja i cirkulacije). Ako je ventilacija dobra, a frekvencija srca i vrijeme kapilarnog punjenja su poremećeni, dajemo boluse tekućine od 20 mL/kg u brzom slijedu, sve do 100 ili čak 200 mL/kg u prvim satima liječenja, prateći klinički odgovor (3). Ako je potrebno više od 40 mL/kg tekućine, treba započeti davati inotropne lijekove poput dopamina ili adrenalina u stalnoj infuziji, uz nadzor arterijskog tlaka (3).

H1-antagonisti

U anafilaktičkom šoku uobičajeno je u praksi dati H1-antagoniste što prije, ako je dijete bilo izloženo alergenu ili je razvilo kliničke simptome ili znakove alergijske reakcije (1, 4). Naravno, ne smiju se dati prije adrenalina. Antihistaminici kao kompetitivni antagonisti histamina na H1-receptoru, smanjuju tonus glatke muskulature, imaju vazokonstrikcijski, sedacijski i antipruritički učinak, kao i lokalni anestetički učinak (4). Lijek izbora za intravensku primjenu je difenhidramin u dozi od 1 mg/kg, koja se može ponoviti nakon 6 sati (maksimalna doza je 300 mg na dan). Može se dati i klorfeniramin: 1-12 mjeseci: 0,25 mg/kg (maksimalno 2,5 mg), 1- 6 godina: 2,5 – 5 mg, 7-12 godina: 5-10 mg, 12-18 godina: 10-20 mg) (1, 2, 3).

U Hrvatskoj je registriran samo peroralni oblik lijeka difenhidramina (Dimidril tbl á 25 mg) (4). Na našem tržištu parenteralni oblik antihistaminika je kloropiramin (Synopen amp., 2mL/20 mg) (4). Kloropiramin se ne smije dati djeci do 5. godine života. Uz mnoge nuspojave (sedacija, vrtoglavica, probavne smetnje, dizurija, suhoća usta, zamagljen vid, mišićna slabost, tinitus, hipotenzija, glavobolja) moguća je i paradoksalna stimulacija središnjeg živčanog sustava, posebice kod djece, što se očituje nervozom, tahikardijom, tremorom i konvulzijama (4). Prema preporuci proizvođača, primjenjuje se u dozi ½ do 1 ampule polagano.

Kortikosteroidi

Kortikosteroidi ni u anafilaktičnom šoku nisu prvi lijek izbora. Hidrokortizon ili metilprednizolon primijenjeni intravenski se uobičajeno koriste u ovakvim slučajevima (1, 3). Preporuča se koristiti hidrokortizon


58

(Solu-Cortef amp 2 mL/100 mg) u početnoj dozi 4 mg/kg i. v., doza od 2-4 mg/kg može se dalje ponavljati nakon 6 sati (1, 2). Doza metilprednozolona (Solu – Medrol amp 1mL/40 mg) je 1-2 mg/kg i. v. (2).

Opstrukcija gornjih dišnih putova

U slučaju opstrukcije dišnog puta daje se 5 mg (5 mL otopine 1:1000) običnog adrenalina u 3 mL fiziološke otopine (3). Ako imamo na raspolaganju racemički adrenalin, onda je doza za inhalaciju 0,25-0,5 mL (3, 6).

Opstrukcija donjih dišnih putova

Inhalacija β2-agonista (salbutamola) daju se u dozi 0,1-0,15 mg/kg po inhalaciji (ili jednostavnije djeci do 5 godina 2,5 mg, a starijoj od 5 godina daje se 5 mg salbutamola u inhalaciji) (3). U nas nije odobren parenteralni pripravak β2-stimulatora (4). Za liječenje bronhospazma može se primijeniti i bronhodilatator aminofilin (Aminophyllin amp), 5 mg/kg u polaganoj intravenskoj injekciji (tijekom najmanje 15 minuta) ili u obliku infuzije (3, 4).

Drugi lijekovi, primjerice H2-antagonisti i glukagon koji se daju odraslima, nisu dokazano učinkoviti kod djece, te se ne daju u terapiji anafilaksije (3).

Nakon prve procjene i stabiliziranja djeteta, treba dobiti točnu anamnezu djeteta u protekla 24 sata, kao i podatke o prijašnjim bolestima. Za anafilaksiju je karakteristična kratka anamneza izlaganja alergenu i urtikarijski osip (3).

Djecu koja su imala znakove anafilaksije, posebice s poteškoćama disanja, treba nadzirati tijekom 6 do 8 sati. Ako postoje znakovi poteškoća disanja ili hipotenzija, nužna je hospitalizacija i liječenje u jedinicama intenzivnog liječenja (3, 5).

Algoritam liječenja anafilaktičkog šoka prikazan je shematski na slici 1. Prilagođeno prema referenci 3.


59

Slika 1. Algoritam liječenja anafilaktičkog šoka

Literatura:

1. Muraro A, Roberts G, Clark A, Eigenmann PA, Halken S, Lack G, Moneret-Vautrin A, Niggemann B, Rance F. (EAACI Task Force on Anaphy-laxis in Children). The management of anaphylaxis in childhood: position paper of the European academy of allergology and clinical immunology. Allergy 2007: 62: 857–871.2 . Sheikh A, Shehata Y.A, Brown S.G.A, Simons F.E.R. Adrenaline for the treatment of anaphylaxis: cochrane systematic review. Allergy 2009: 64; 204-212.3. Advanced life support group. Advanced Paediatric Life Support: the practical approach. Manchester: Blackwell Publishing, BMJ Books, 2006; 75-95. 4. Vrhovac B. i suradnici. Farmakoterapijski priručnik. Zagreb: Medicinska naklada, 2003: 32-218.5. Estelle F, Simons R. Anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: S402-7. 6. Banac S, Ahel V, Rožmanić V, Zubović I. Farmakoterapijski aspekti krupa i bronhiolitisa. Pediatr Croat 2007; 51 (Supl 1): 18-22.


60

Liječenje anafilaksije i anafilaktičkog šoka – Hrvatske smjerniceRadna skupina Hrvatskog društva za alergologiju i kliničku imunologijuM. Čubrilo-Turek, B. Čvorišćec, S. Cvitanović, J. Macan, J. Morović-Vergles, S. Popović Grle, V. Puretić- Milavec, V. Prus, M. Radulović Pevec, A. Stipić Marković, M. Vilović, Z. Tuđman

DefinicijaAnafilaktički šok (od grčke riječi anaphylaxis: ana=bez, phylaxis=zaštita) je klinički sindrom životne ugroženosti s multisistemskim manifestacijama koji nastaje kao reakcija na antigene okoliša uvedene u organizam parenteralno ili oralno

UvodAnafilaksija je stanje koje je nedovoljno prepoznato i nedovoljno liječeno. U većine bolesnika mogu se utvrditi specifični etiološki čimbenici dok se u oko 20% anafilaksija označava kao idiopatska. Od prvog opisa anafilaksije (Portier-a i Richet-a 1902 godine), napredovalo je razumijevanje patofizioloških mehanizama, osobito nakon otkrića IgE protutijela i njegovih receptora,no I dalje mnogi regulatorni putevi u uspostavljanju IgE senzibilizacije i nakon IgE posredovanog imunološkog događaja te učinci mnogobrojnih medijatora nisu dovoljno poznati.Nejasno je zašto sve senibilizirane osobe nemaju i kliničke simptome te zašto u iste osobe postoje varijacije u očitovanju anafilaktičkog odgovora.

Razlike u anafilaktičkom odgovoru postoje i na različite alergene. Primjerice, mali broj bolesnika koji imaju alergiju na ubode insekata imaju jače ponovljene reakcije u odnosu na prethodne alergijske reakcije, dok pri preosjeljivosti na kikiriki reakcije postaju sve jače sa svakom novom ekspozicijom. Pri preosjetljivosti na ubode insekata uočeno je da osobe koje nisu reagirale pri prvom ubodu, pri ponovnom ubodu imaju 20% rizik da reagiraiju anafilaksijom. Biomarker kojim bi se predvidjele rizične osobe za razvoj anafilaksije još uvijek ne postoji. U akutnoj alergijskoj reakciji koristan diferencijacijski test može biti određivanje triptaze u serumu.

PatofiziologijaAnafilaksija se primarno pojavljuje zbog naglog oslobađanja različitih vazodilatatornih medijatora u cirkualciju iz bazofilnih stanica i mastocita posredovanjem imunoglobulina E. Anafilaktička reakcija je klasični predstavnik tipa I alergijske reakcije i zove se anafilaktički tip preosjetljivosti (neposredna ili rana alergijska reakcija). U anafilaktičkom šoku zbog posljedica poremećene cirkulacije pojavljuje se poremećaj hemodinamike i transporta kisika. Karakteriziran je dramatičnom kliničkom slikom, naglim početkom i brzom evolucijom različitih simptoma. Najčešći alergeni koji dovode do anafilaktičkog šoka su alergeni proteina, polisaharidi ili različiti kemijski spojevi iz okoliša bolesnika. Antigenični su pravi antigeni realativno velike molekulske mase ili hapteni tvari male molekulske mase koji mogu postati pravi antigeni vezivanjem čestice za proteinski nosač.

Pojam nealergijske anafilaksije (raniji nazivi anafilaktoidna reakcija ili pseudoalergijska anafilaksija) rezerviran je za sličan klinički događaj u kojem sama reakcija nije posredovana putem imunoglobulina IgE (radiografski kontrasti, nesteroidni protuupalni lijekovi: acetilsalicilna kiselina, indometacin, ibuprofen). Nastaje također oslobađanjem medijatora iz mastocita, ali je potaknuta neimunološkim mehanizmima. Medijatori ove reakcije mogu biti citokini, hipoksija, anafilatoksini, različiti fizikalni čimbenici, neuropeptidi, čimbenici oslobađanja histamina i dr. Karakteristično je to što uzročni agensi aktiviraju imunološki sustav bez posredovanja IgE-antitijela i obično nema


61

prethodne ekspozicije određenom alergenu. Klinička slika i tijek bolesti slični su kao i u anafilaksiji. Ipak, unatoč patogenetskim razlikama u praktičnom smislu upotrebljava se pojam “anafilaksija” za opis oba klinička sindroma, pa i onda ako je mehanizam same reakcije nepoznat.

Najčešći uzročnici anafilaktičkih reakcija prikazani su u tablici 1, a anafilaktoidinih u tablici 2. Anafilaktoidna reakcija zapravo je toksična ili idiosinkratična reakcija a ne imunološka. Alergeni okoliša, kao što su polen ili čestice prašine, rijetko su uzrok anafilaksije.

Tablica 1. UZROČNICI ANAFILAKTIČKIH REAKCIJA (posredovanih IgE)

HAPTENI

Beta-laktamski antibioticiSulfonamidiNitrofurantionDimetil-klor-tetraciklin

StreptomicinVankomicinLokalni anesteticiOstalo

SERUMSKI PRODUKTI GamaglobuliniHeterologni serum

HRANA

BademiOrasiŠkoljkeBrašnoBjelanjakMlijeko Kukuruz

KiviKrumpirRižaLeguminozeLimun, narančaČokoladaOstalo

OTROVI INSEKATA PčeleOse

StršljeniMravi

HORMONI

InsulinParatireoidni hormonACTHTRH

EstradiolMetioprednizolonHidrokortizon

ENZIMI

BromelinPektinolPeniciloinazaKimopapain

L-asparginazaTripsinStreptokinaza

OSTALOEtilen-oksidProtaminTiopental

VakcineMišićni relaksansi


62

Tablica 2. MEHANIZMI I UZROČNICI ANAFILAKTOIDNIH REAKCIJA

AKTIVACIJA KOMPLEMENATA(stvaranje imunokomleksa)

Puna krvSerumPlazmaImunoglobulini

KrioprecipitatiMetotreksatRadiokontrastna sredstva

AKTIVACIJA MASTOCITA

Opijati i narkoticiRadiokontrastna sredstvaDekstranKurare, d-tubokurarin

ManitolPentamidinPolimiksin Bsulfobromftalein

MODULATORI METABOLIZMA ARAHIDONSKE KISELINE

Acetil salicilna kiselinaNesteroidni protuupalni lijekovi

TatrazinBenzoat

IDIOPATSKA REKURENTNA Napor Termoregulacijski mehanizmi

Patofiziologija anafilaktičkog šokaOslobađanje različitih upalnih i vazoaktivnih medijatora dovodi do vazodilatacije arteriola, smanjenja volumena plazme, pojave hemokoncentracije, tahikardije i pada arterijskog krvnog tlaka. Ovako naglo nastale hemodinamske promjene dovode do sniženja centralnoga venskog tlaka i smanjenja minutnog volumena, što pogoduje razvoju cirkulatornog kolapsa. Zbog slabe perfuzije organa razvija se laktatna acidoza, a nedostatna opskrba kisikom pridonosi pojavi anaerobnog metabolizma. Očituje se nepovoljni učinak hipoksije na kontraktilnost miokarda (inotropni učinak) uz ishemiju i pojavu različitih aritmija. Pojavaljuju se i kožne promjene te simptomi respiratornog, kardiovaskularnog, gastrointestinalnog i hematološkog sustava. Kombinirani učinak raznih medijatora dovodi do respiratornog distresa i opstrukcije, koji mogu završti kao respiratorni arest, a gubitak tekućine iz vaskularnih prostora i vazodilatacija mogu uzrokovati vazogeni šok i disfunkciju organa zbog tkivne hipoksije.

Klinička slika anafilaksije i anafilaktičkog šokaKlinička slika ovisi o stupnju senzibilizacije, načinu primjene uzročnog agensa i količini apsorbiranog antigena.

Simptomi se pojavljuju iznenada unutar nekoliko sekundi ili minuta, rjeđe nakon nekoliko sati ili dana. Većina reakcija se odvija unutar jednog sata od ekspozicije.

Važno je obilježje anafilaksije to što brža pojava simptoma podrazumijeva težu kliničku sliku. Zbog toga je rana primjena adrenalina ključni terapijski postupak.

Anamneza je neobično važna, jer se od bolesnika ili heteroanamnestički saznaje o naglom nastanku simptoma unutar nekoliko minuta koji brzo progrediraju. Uobičajene sistemske manifestacije anafilaktičke reakcije očituju se najčešće u obliku kožnih promjena: svrbež, crvenilo, eritem, urtikarija, a u težim slučajevima angioedem. Kongestija sluznica, svrbež očiju, nosa i usta su česti simptomi, kao i nabreklost usana i jezika, što može dovesti do otežanog disanja i gutanja.

Ozbiljniji znaci anafilaktičke reakcije manifestiraju se u obliku opstrukcije gornjih dišnih putova kao posljedica edema larinksa, epiglotisa i okolnog tkiva. Ovako lokalizirani edem, ako je težak, dovodi do respiratornog stridora i ugušenja. Može se razviti i bronhokonstrikcija donjih dišnih putova s pojavom teške hipoksije i hiperkapnije. Razvoj kardiovaskularnog kolapsa praćen je hipotenzijom, tahikardijom, palpitacijama, što može završiti s pojavom ozbiljnih aritmija i šokom. Iako mehanizam ovih pojava na nivou kardiovaskularnog sustava nije u cijelosti jasan, ipak se pripisuje pojavi periferne vazodilatacije, pojačanoj vaskularnoj propustljivosti, gubitku plazme, intravaskularnoj depleciji volumena, prije nego što bi se radilo o izravnom učinku na miokard. U anafilaktičkim rekacijama viđa se široki raspon elektrokardiografskih promjena, uključujući pojavu aritmija i miokardijalne ishemije. Zbog cerebralne hipoperfuzije i direktnog toksičkog učinka medijatora mogu se pojaviti vrtoglavica, nemir, konfuzija, sinkopa i gubitak svijesti. Zbog afekcije gastrointestinalnog trakta nastaju mučnina, povraćanje, bolovi u trbuhu i proljev.


63

RIZIČNE SKUPINE ZA ANAFILAKSIJUAsthma, rhinitis, eczema

ACE inhibitori Bolesnici sa spinom bifidom i kongenitalnim genitourinarnim abnormalnostima

Zdravstveni djelatnici (laboratorijski, zubari, medicinske sestre, liječnici) Radnici u gumarskoj industriji (latex)Multiple procedure kod bolesnika

Najvažniji simptomi anafilaksije:Svrbež, crvenilo, urtikarija, angioedemDispnea, kašalj, stridorRinoreja, bronhoreja, “wheezing”Otežano gutanjeNauzeja, povraćanje, proljev, bolovi, napuhnutostTahikardija, hipotenzija, aritmije, šok Slabost, zimicaMidrijazaAnkioznost, tremor, poremećaj svijesti, sinkopa, koma

KLASIFIKACIJA TEŽINE ANAFILAKTIČNE REAKCIJE (Iº - Vº):

Iº kožne promjene, generalizirani edem, urtikarija, angioedemIIº značaji simptomi, ali ne ugrožavaju život, kožne promjene, hipotenzija, tahikardija, poteškoće s disanjemIIIº simptomi životne ugroženosti, aritmije, bronhospazam, kardiovaskularni kolapsIVº kardijalni i/ili respiratorni arestVº smrt

DijagnozaDijagnoza anafilaktičke reakcije temelji se na prisutnosti različitih simptoma i znakova, te anamnestičkih i/ili heteroanamnestičkih podataka. Nema specifičnog dijagnostičkog testa (preporuča se određivanje triptaze u serumu), stoga se liječenje mora započeti odmah, prije bilo kakvih laboratorijskih testova. Za dijagnozu anafilaksije bitno je uočiti postojanje i evoluciju opstrukcije dišnih puteva, hipotenziju, gastrointestinalne simptome i generaliziranu kožnu reakciju, pojedinačno ili u kombinaciji. Prisustvo drugih simptoma i znakova kao što su povišen krvni tlak (zbog oslobađanja histamina ili triptaze) može pomoći u prepoznavanju anafilaksije ali nije patognomoničan. Od laboratorijskih testova treba učiniti; kompletnu krvnu sliku, elektrolite, šećer u krvi, plinsku analizu, komplement (C3,C4,C3a), C1 inhibitor esteraze, ukupne IgE, serumsku triptazu i metilhistamin u urinu.

Diferencijalna dijagnozaDiferencijalno dijagnostički isključiti emboliju pluća, aspiraciju stranog tijela ili astmatični status, kardijalne aritmije, infarkt miokarda, poremećaj svijesti, vazovagalna sinkopa i dr. Mjerenje triptaze u krvi potvrđuje dijagnozu anafilaksije.

Anafilaksija izazvana hranom U zapadnim zemljama vodeći uzrok anafilaktičkih reakcija koje se liječe u jedinicama intenzivne skrbi čini anafilaksija uzrokovana hranom. Anafilaksiju izazvanu hranom prvi je u SAD opisao Schlossman, a tek 1969.


64

publicirani su i prvi radovi. Godišnje se u SAD liječi 29 000 bolesnika zbog anafilaksije izazvane hranom. Zbog teških rekacija izazvanih hranom godišnje u SAD umire 125-150 bolesnika. Anafilaksiju najčešće izazivaju: kikiriki, orahovci (orah, lješnjak, indijski oraščić, pistacija, jestive sjemenke nekih vrsta borova, badem), sve vrste riba (rijeđe tuna), školjke (morski račić, rak, jastog, oštriga, kamenica, jestiva školjka), mlijeko, jaja, sjemenke (pamuka, sezam, psyllium), voće (kivi). Anafilaksija izazvana hranom očituje se naglom pojavom simptoma, obično unutar nekoliko minuta, rjeđe nakon nekoliko sati od unosa hrane. Zanimljiv je podatak da vrijednost serumske triptaze u anafilaksiji izazvanoj hranom uglavnom nije povišena, što pridonosi nedoumici o stvarnom mehanizmu koji je u podlozi nastanka same reakcije. Sve se više izveštaja u literaturi može naći o anafilaktičkim reakcijama nakon uzimanja hrane (2-4 sata) a u tijeku vježbanja. Češće se javlja u žena mlađih od 30 godina. Najčešći simptomi su: svrbež tjemena, koji ubrzo postaje generaliziran, potom slijedi urtikarija i crvenilo kože, respiratorna opstrukcija i kardiovaskularni kolaps. Osobe s ovakvom anafilaktičkom reakcijom, obično imaju pozitivan kožni test na alergene hrane i anamnestički podatak o alergijskoj reakciji na hranu u mladenačkoj dobi. U jedne trećine bolesnika reakcija pokazuje bifazičan tijek: pojava klasičnih simptoma anafilaksije i oporavak, nakon čega slijedi ponovna pojava simptoma anafilaksije. Stoga prerano otpuštanje bolesnika iz jedinica intenzivne skrbi može biti fatalan. Rana primjena adrenalina značajna je za bolji ishod, ali ne prevenira ni bifazičnu reakciju niti fatalnu anafilaksiju. Važna je edukacija bolesnika o izbjegavanju unosa hrane koja može dovesti do anafilaksije, rano prepoznavanje anafilaktičkih simptma i rana samoprimjena i.m. adrenalina (Epi-Pen 0.3 mg za odrasle, jednokratna upotreba) ili (Ana-Kit sadrži dvije doze 0.3 mg adrenalina) glavna je terapijska smjernica.

TERAPIJSKE PREPORUKE

Imperativ je da se anafilaktičko zbivanje brzo prepozna! Potrebno je brzo procijeniti težinu reakcije, pratiti vitalne funkcije, frekvenciju i ritam srca, plućne funkcije.

Bolesnika postaviti u ugodan ležeći položaj s elevacijom nogu ili bez nje, ovisno o hipotenziji i smetnjama disanja. Ako je moguće odmah započeti terapiju kisikom, 8 - 10 L/min, uz osiguranje venskog pristupa.

ADRENALIN. Rana primjena adrenalina ključni je terapijski postupak koji utječe na ishod anafilaksije. Adrenalin je najvažniji lijek u teškoj anafilaktičkoj reakciji.

Kod blažih reakcija primjenjuje se 0,3-0,5 mg (0,3-0,5 mL 1:1000) i.m. Maksimalna pojedinačna doza iznosi 0,5 mL do ukupno 3 doze. Ponavlja se svakih 5 - 20 minuta ako se stanje ne popravlja.

U teškoj anafilaktičkoj reakciji s pojavom šoka nastavlja se primjena adrenalina i.v. polagano 0,5 mL (0,5 mg) 1:10 000 uz praćenje: Nikada se i.v. ne primjenjuje razrjeđenje 1:1000. Doza se ponavlja svakih 5-10 minuta i.v. polako. Ova terapija nije bezopasna, stoga mora biti iskusan praktičar. Ako se radi o šoku primjenjuje se CPR/ALS ako je potrebno.Ako nije moguća intravenska primjena, adrenalin se može primijeniti endotrahelano (3-5 mL 1:10 000 otopine, razrijeđene s 10 mL fiziološke otopine).

Kod laringealnog edema adrenalin se primjenjuje inhalacijom u dozi 5 mL 1:1000.Sublingvalno 0,5 mL 1:1000 može se dati u slučaju opstrukcije dišnih putova i hipotenzije.

ANTIHISTAMINICI (Blokatori H1 receptora) utječu na pruritus, urtikariju i angioedem, skraćuju dužinu same reakcije. Smanjuju aktivnost histamina reverzibilnom kompetetivnom blokadom histaminskih receptora. Stimulacija H1 receptora dovodi do konstrikcije bronhalne glatke muskulature. Aktivnost H2 receptora povećava sekreciju želučane kiseline. Stimulacija H1 i H2 receptora histaminom može dovesti do vazodilatacije i disritmija. Stoga je potreban oprez pri i.v. primjeni. Kada je uspostavljen venski pristup primjenjuje se chlorpheniramin (Synopen amp 20 mg) 10-20 mg i.m. ili polako i.v. Ako nema venskog puta može se primijeniti diphenhydramin, 50-100 mg per os (Dimidril 25 mg tbl ). Potreban je oprez pri i.v. primjeni zbog mogućnosti razvoja hipotenzije. Zajednička primjena antihistaminika u kombinaciji s H2 blokatorom (ranitidin) pridonosi stabiliziranju cirkulacije. Antihistaminici se primjenjuju tijekom 72 sata.


65

ANTAGONISTI H2 RECEPTORA (cimetidin 300 mg) IV tijekom 3-5 minuta dodaju se u terapiji kada je prisutna hipotenzija, svrbež, crvenilo i urtikarija.

GLUKOKORTIKOIDI sa svojim antiinflamatornim učinkom djeluju na histamin i otpuštanje drugih medijatora (dexamethason, prednison) inhibirajući fosfolipazu A2. Neki (metilprednisolon) odgađaju kasnu anafilaktičku reakciju i ograničavaju pojavu bifazičnosti. Za vrijeme akutnog događaja nemaju osobit značaj. Za njihov učinak potrebno je nekoliko sati nakon IV primjene. Preveniraju relaps teške anafilaksije. Hydrocortison 250-500 mg (100-500 mg) IM ili IV, svakih 4-6 sati. Methylprednisolon 60-125 mg IV, Dexamethason 0.3-0.6 mg/kg IV/IM -ne prelaziti ukupnu dozu od 10 mg. Primjenjuju se 72 sata.

BRONHODILATATORI se primjenjuju ako postoji bronhospazam. Inhalacija β2 agonista (Salbutamol=Ventolin 1 doza 100 μg) 1-2 inhalacije, ukupno 4x/dan ili aminofilin 6 mg/kg IV (1 amp 250 mg) u trajanju 20-30 minuta, nastavlja se 0.5-1 mg/kg/sat.

DOPAMIN (2-20 µg/kg/min=200 mg u 500 ml dextrose) putem infuzijske pumpe, dozu titrirati prema visini krvnog tlaka, indiciran je u hipotenziji i kada nema odgovora na primjenu tekućine. Dopamin povećava kardijalni “output”, poboljšava cerebralni i krvni protok u koronarnim arterijama, te mezenterijalnom vaskularnom području. Veće doze dopamina ili noradrenalina dovode do stimulacije alfa receptora, što može dovesti do porasta krvnog tlaka. U slučaju teže kardijalne disfunkcije potrebno je uspostaviti Swan-Ganz kateter.

DOBUTAMIN 2.5-10 μg/kg/min dovodi do vazodilatacije i pozitivnog inotropnog učinka. U teškoj hipotenziji bolje je primjeniti KRISTALOIDNE otopine (Ringer lactat, 0.9% NaCl=fiziološka otopina) u brzoj infuziji (1-2 L), ili Hydroxyethyl Starch=HAES (500 ml) u odnosu na koloidne otopine ( kristaloidne su sigurnije u odnosu na koloidne).

GLUKAGON 1-5 mg (1 mg=1 ampula) IV u bolusu, potom se nastavlja infuzijom 1 mg/sat kod anafilaksije izazvane beta adrenergičnim anatgonistima u slučaju bradikardije. Glukagon se može kombinirati s ATROPINOM u dozi od 0.3-0.5 mg IV, ponavlja se svakih 10 min do ukupne doze od 2 mg kod odraslih osoba.

Primjena KISIKA putem nazalne sonde ili maske 8-10 L. Uspostaviti prolaznost dišnih puteva adekvatnom ventilacijom i endotrahealnom intubacijom.

Bolesnici sa blagim simptomima (urtikarije, angioedema ili blagim bronhospazmom) opserviraju se najmanje 6 sati. Za umjerene i teške oblike anafilaksije potrebna je hospitalizacija zbog moguće bifazične rekacije.Prevencija ponovne anafilaksije zahtijeva identifikaciju antigena koji je istu prouzročio. Lijekovi, ubodi insekta i hrana najčešći su uzročnici anafilaksije. U bolesnika sa ponovljenim epizodama anafilaksije potrebna je dijagnostička evaluacija. Povišena vrijednost serumske triptaze za vrijeme epizode potvrđuje dijagnozu anafilaksije. Kod osoba sa ponovljenim epizodama anafilaksije ako nema utvrđenog jasnog etiološkog čimbenika treba isključiti postojanje mastocitoze. Dijagnoza se potvrđuje ako se nađu trajno povišene vrijednosti serumske triptaze u asimptomatskom periodu. Primjena adrenalina predstavlja terapiju izbora u anafilaktičkom šoku, jer spriječava nastanak vazodilatacije i bronhokonstrikcije, inhibira daljnje oslobađanje medijatora iz mastocita i bazofila. Ima snažan vazokonstriktorni i pozitivni inotropni učinak. Ponovno se podsjeća da antihistaminici (antagonosti Hl receptora), anatagonisti H2 receptora i kortikosteroidi nisu prva terapija izbora u akutnoj fazi anafilaktičke reakcije.Važno je zapamititi: svi bolesnici kod koji imaju tešku anafilaktičku reakciju moraju se hospitalizirati i monitirati najmanje 24 sata u jedinicama intenzivne skrbi.

BOLESNICI KOJI DOBIVAJU BETA-BLOKATORE

Posebnu skupinu bolesnika s anafilaksijom čine oni koji u terapiji primaju β-blokatore koji mogu umanjiti učinkovitost adrenalina. Ti bolesnici zbog toga mogu imati rezistentne hipotenzije, bradikardiju i prolonigrani tijek anafilaksije. Za liječenje bradikardije daje se atropin, kako je goe navedeno ( 0,3-0,5 mg i.m. svakih 10 mimuta, do maksimalno 2 mg).


66

Glukagon (koji ima pozitivan inotropni i kronotropni učinak na srce) daje se inicijalno 1 mg i.v. u bolusu, a potom nastavlja s infuzijom 1-5 mg na sat. Terapija glukagonom može poboljšati hipotenziju kroz 1 – 5 minuta a obično se maksimalni učinak očituje nakon 5-15 minuta. Iskustva s glukagonom temelje se samo na nekoliko objavljenih slučajeva.

PREVENCIJA Samoprimjenu adrenalina (EPI-PEN, FASTJECT) potrebno je preporučiti svim pacijentima koji su imali anafilaksiju na hranu ili ubod insekta (Hymenoptera venom). Pacijente sa alergijskom rekacijom na ubod insekta treba uputiti alergologu radi provedbe specifične imunoterapije.

Epi-Pen predstavlja sistem šprice s iglom i adrenalinom za jednokratnu IM primjenu ( doza od 0.3 mg 1:1000 za odrasle).

Hitna primjena adrenalina u stanjima anafilaksije je imperativ liječenja- IM primjena ima brže djelovanje u odnosu na SC primjenu- Autoinjektor mora biti dostupan u bilo koje vrijeme radi primjene u stanjima životne ugroženosti- Nema kontraindikacija za primjenu adrenalina u anafilaksiji- Odgoda primjene adrenalina u anafilaksiji povezana je s fatalnim ishodom

ANAFILAKTIČKA REAKCIJA - ALGORITAM LIJEČENJA ODRASLIH

Razmotri postojanje teške alergične reakcije ako postoji respiratorna insuficijencija i/ili hipotenzija

osobito u prisustvu kožnih promjena

Terapija kisikom ako je moguće

Stridor, “wheezing”, respiratorni distresili klinički znaci šoka1

Adrenalin (epinephrin)2,3

1:1000 otopina 0.3-0.5 ml (0.3-0.5 mg) IM

Ponavlja se nakon 5 minutaako nema kliničkog poboljšanja

Antihistaminik (Synopen amp 20 mg)10-20 mg IM/ili polako IV


67

DODATNA TERAPIJA

Za teške ili ponovljene reakcije i bronhoopstrukciju primjeni

Hydrocortison 100-500 mg IM/ili IV polako

Može se ponoviti svakih 4-6 sati ili Metylprednisolon 60-125 mg ili Dexamethason 0.3-0.6 mg/kg

Ako u šoku nema odgovora na terapiju

daje se 1-2 litre tekućine IV4, brza infuzija

BLOKATORI H1 i H2 receptora (Cimetidin 300 mg IV) ili Ranitidin 1 mg/kg IV DOPAMIN 2-20 mg/kg/min=200 mg u 500 ml dextrose putem infuzijske pumpeDOBUTAMIN 2.5-10 μg/kg/min

1U u teškom bronhospazmu primjeni BRONHODILATORE, beta2-agonist (Salbutamol = Ventolin 1 doza 100 mg) 1-2 inhalacije 4x/dan. Ili Aminophyllin 6 mg/kg (1 amp 250 mg) IV polagano kroz 20-30 minuta2Ako se radi o šoku primjenjuje se CPR/ALS ako je potrebno. Odluči o primjeni adrenalina IV u razrjeđenju 1:10 000 (0.5 mg). Ova terapija nije bezopasna, stoga mora biti iskusan praktičar koji može osigurati IV put bez odlaganja.3Pazi; IV adrenalin se primjenjuje u različitom razrjeđenju u odnosu na IM primjenu4Kristaloidne (Ringer laktat, 0.9% NaCl) otopine, ili HAES su sigurnije u odnosu na koloidne

LITERATURA 1. Portier P, Richet C. De l action anaphylactique de certains venins. C R Soc Biol (Paris) 1902;54:170-2. 2. Project team of the resuscitation council (UK). The emergency medical treatment of anaphylactic reactions. J Accid Emerg Med 1999;16:243-7. 3. Resuscitation Council (UK). Emergency treatment of anaphylactisc reactions. Guidelines for healthcare providers. Working Group of the Resuscita-tion Council (UK), 2008, January. www. resus. org. uk.4. Resuscitation Council (UK). Update on the emergency medical treatment of anaphylactic reactions for first medical responders and for community nurses. Resuscitation 2001;48:239-41.5. Lieberman P, Kemp SF, Oppenheimer J i sur. The diagnosis and manegement of anaphylaxis: An updateed pracice parameter. J Allergy Clin Im-munol 2005;115:S483-523. 6. Anaphylaxis. Chapter 275. Str. 1-6. U: Goldman. Cecil Textbook of Medicine, 21st ed., 2000 W.B. Saunders Comp. Kaplan AP.7. Sampson HA. Food anaphylaxis. Br Med Bull 2000;56:925-35.Project team of the resuscitation council (UK). The emergency medical treatment of anaphylactic reactions. Resuscitation 1999;41:93-9.8. Working Group of the Resuscitation Council (UK): Emergency treatment of anaphylactic reactions--guidelines for healthcare providers, Resuscitation 2008 May;77(2):157-699. Kemp SF, Lockey RF, Simons FE; World Allergy Organization ad hoc Committee on Epinephrine in Anaphylaxis: Epinephrine: the drug of choice for anaphylaxis. A statement of the World Allergy Organization, Allergy. 2008 Aug;63(8):1061-70.


68

Bilješke


69

CIP zapis dostupan u računalnom katalogu Nacionalne i sveučilišne knjižnice u Zagrebu pod brojem000915905

ISBN: 978-953-7959-42-5

referentni centar mzrh za alergologiju hrvatsko … · antibiotici i preosjetljivost - marija...

Documents