Diagnosis dan manajemen hipersomnia sentralKarel Sonka dan Marek Susta

Abstrak:

Hipersomnia sentral adalah penyakit yang diwujudkan dalam kantuk di siang hari yang

berlebihan atau disebut juga Excessive Daytime Sleepiness (EDS) tanpa disebabkan oleh

gangguan tidur malam atau gangguan irama sirkadian. Yang termasuk hipersomnia sentral antara

lain narkolepsi dengan dan tanpa katapleksi, hipersomnia berulang, hipersomnia idiopatik

dengan dan tanpa waktu tidur yang panjang, perilaku yang diinduksi insufisiensi sleep syndrome,

hipersomnia dan narkolepsi karena kondisi medis, dan hipersomnia disebabkan oleh zat. The

Epworth Sleepiness Scale adalah alat subjektif yang banyak digunakan untuk penilaian

EDS, sementara Sleep Latency Test berfungsi sebagai metode diagnostik obyektif untuk

narkolepsi dan hipersomnia idiopatik. Adapun terapi simtomatis untuk EDS adalah dengan

menggunakan modafinil dan methylphenidate untuk menstimulasi sistem saraf pusat tampaknya

bekerja dengan baik dalam banyak kasus. Pada narkolepsi dan penyakit Parkinson, natrium

oxybate juga memiliki nilai terapeutik yang baik. 

Kata kunci: berlebihan kantuk di siang hari/excessive daytime sleepiness, hipersomnia,

methylphenidate, modafinil, narkolepsi, natrium oxybate

Pengantar 

Klasifikasi internasional gangguan tidur edisi kedua (American Academy of Sleep Medicine,

2005a) menjelaskan hipersomnia sebagai sekelompok gangguan dimana keluhan utamanya

adalah kantuk di siang hari yang berlebihan (EDS), yang tidak disebabkan oleh gangguan tidur

malam atau irama sirkadian. Kelompok penyakit ini termasuk narkolepsi dengan

katapleksi, narkolepsi tanpa katapleksi, hipersomnia berulang, hipersomnia idiopatik dengan

waktu tidur yang panjang, hipersomnia idiopatik tanpa waktu tidur yang panjang, perilaku yang

disebabkan insufisiensi sleep syndrome, hipersomnia dan narkolepsi karena kondisi medis, dan

hipersomnia karena obat atau asupan zat. Artikel ini berkaitan dengan narkolepsi, idiopatik dan

hipersomnia berulang. Ada juga sejumlah catatan mengenai kelompok hipersomnia karena

kondisi medis, seperti kantuk berlebihan pada Parkinson disease (PD) dan penyakit lainnya

dengan Parkinsonisme, Multiple sclerosis (MS), cedera otak traumatis/traumatic brain

injury (TBI) dan stroke.

Excessive Daytime Sleepiness

EDS didefinisikan sebagai penurunan kemampuan untuk tetap terjaga dan waspada pada siang

hari sehingga timbul penyimpangan kantuk atau tidur. EDS mengurangi kualitas hidup pasien

(Ozaki et al. 2012). Tergantung pada tipe kepribadian, pekerjaan, status sosial, dan keadaan lain

pasien, gejala pasien dapat bervariasi dalam intensitas dan tingkat ketidaknyamanan. 

Untuk diagnosis hipersomnia sentral (dengan pengecualian hipersomnia berulang

dan hipersomnia karena obat dan asupan zat), Gejala EDS harus hadir untuk setidaknya

3 bulan. Semua informasi tentang kantuk seperti yang dilaporkan oleh pasien atau keluarga

membutuhkan koreksi oleh pengalaman klinis dokter. Beberapa varian khas EDS memerlukan

diagnosis akhir. Tidur siang singkat yang tak tertahankan dan menyegarkan khas untuk

narkolepsi. Tidur siang yang panjang diakhiri dengan susah dibangunkan dan pasien merasa

kurang waspada dan segar bahkan sebelum tidur siang adalah khas untuk hipersomnia idiopatik

dengan waktu tidur panjang. Serangan tidur tanpa tanda-tanda peringatan khas untuk narkolepsi

(Dauvilliers et al. 2007). Gejala yang sama muncul pada pengaruh obat-obatan dopaminergik

yang digunakan dalam PD (Frucht et al. 1999). Kantuk dapat mengakibatkan kelanjutan aktivitas

otomatis dalam keadaan setengah sadar tanpa memori pada insiden tersebut. Fenomena ini sering

terjadi di narkolepsi. Deskripsi yang tepat untuk kantuk di siang hari sangat penting untuk proses

diagnostik meskipun hipersomnia sentral yang dapat didiagnosis hanya berdasarkan pada pola

kantuk di siang hari adalah hipersomnia berulang. Diagnosis semua hipersomnia primer lainnya

juga memerlukan adanya gejala lain atau pemeriksaan khusus. The Epworth Sleepy Scale banyak

digunakan untuk penilaian kuantitatif subjektif dari kantuk (Johns, 1991). The Epworth Sleepy

Scale dengan  nilai 10 atau lebih dianggap abnormal. Gejala lain dicatat dalam penyakit tertentu

sangat membantu dalam proses diagnostik. Dasar protokol diagnostik di EDS terdiri dari

nocturnal polisomnografi dan Multiple Sleep Latency Test (MSLT). Polisomnografi nokturnal

harus mendahului MSLT dalam pengaturan standar (Carskadon et al. 1986) untuk menjamin

keabsahan MSLT (objektivisasi kualitas dan panjang tidur malam sebelumnya); informasi

tentang tidur malam juga membantu untuk diagnosis. MSLT dapat digunakan jika terdapat

kecurigaan adanya narkolepsi dan hipersomnia idiopatik (American Academy of Sleep

Medicine, 2005b) dan pada diagnosis banding EDS. Dalam diagnosis banding, hipersomnia

sentral yang disebabkan oleh gangguan kejiwaan atau obat-obatan psikoaktif (diklasifikasikan

dan dijelaskan di tempat lain) juga harus diperhitungkan (Ivanenko, 2008; Winkelman dan

Plante, 2010).

Aspek umum pengobatan EDS dan obat yang paling penting yang tersedia

Sementara tubuh menjalani pengobatan untuk narkolepsi, studi pengobatan EDS kecuali untuk

narkolepsi masih tidak ada. Setiap terapi harus didahului dengan pemeriksaan klinis dan

identifikasi kausa. Pengobatan simtomatik harus diberikan ketika semua pilihan lain untuk

kausal pengobatan, penyesuaian regimen seperti sleep hygiene dan tidur siang yang direncanakan

pada narkolepsi telah habis. Berikut kelompok obat yang digunakan untuk kontrol EDS: 

• sistem saraf pusat (SSP) konvensional  stimulan (amphetamine dan turunannya  termasuk

methylphenidate, dextroamphetamine dan pemoline); 

• nonamphetamine stimulan SSP (Modafinil dan armodafinil); 

• natrium oxybate; 

• kafein; 

• antidepresan dengan sifat stimulan (misalnya Atomoxetine); 

• monoamine oxidase (MAO) inhibitor dengan alerting alert (misalnya selegiline); 

• dopamin / norepinefrin serapan inhibitor mazindol; 

• obat baru dalam uji klinis (misalnya pitolisant dan hypocretin-1).

Stimulan SSP 

Amphetamine dan senyawa seperti amfetamin meningkatkan transmisi katekolaminergik

(dopaminergik, khususnya) dan, dalam dosis yang lebih tinggi, mekanisme lain mulai

memainkan peran, termasuk interaksi dengan transporter monoamin. Manifestasi overdosis

(kecemasan, sakit kepala, motorik hiperaktif, kegagalan untuk berkonsentrasi, tremor,

agresivitas, anoreksia, peningkatan tekanan darah, dll) tidak terjadi secara sporadis. Gejala

psikotik mungkin juga muncul, meskipun jarang. Di banyak negara, amfetamin tidak lagi

dipasarkan karena memiliki potensi untuk disalahgunakan. Pemoline sering digunakan dimasa

lalu, namun, kasus hepatotoksisitas mematikan telah mengakibatkan penarikan dari pasar di

banyak negara. 

Methylphenidate merupakan turunan dari piperazine amphetamine yang bekerja juga dengan

cara aktivasi transmisi katekolaminergik. Methylphenidate dikenal memiliki efek samping yang

relatif ringan dan waktu paruh cukup singkat (2-7 jam). Hal ini secara teratur digunakan

dalam dosis oral 10-60 mg/hari dalam 1-3 dosis harian (Dosis tunggal maksimum 20

mg). Methylphenidate juga tersedia dalam bentuk sustained-release. Keamanan methylphenidate

lebih baik dari amfetamin tetapi tidak ada studi keamanan methylphenidate yang reliabel.

Nonamphetamine stimulan SSP 

Modafinil adalah obat yang paling umum digunakan dalam terapi kantuk. Cara kerjanya masih

belum jelas, seharusnya ia bertindak dengan memblokir re-uptake transporter norepinefrin dan

dopamin. Konsentrasi plasma akan mencapai puncaknya dalam waktu 2-4 jam setelah

asupan. Modafinil memiliki profil farmakokinetik dengan waktu eliminasi dari 9 sampai 14

jam. Ia benar-benar dimetabolisme di hati dan diekskresi terutama dalam urin. Modafinil aman

dan mudah ditoleransi, efek yang tidak diinginkan (sakit kepala, mual, kehilangan nafsu makan

dan gugup) jarang terjadi dan jarang menyebabkan penolakan terapi (Roth et al. 2007). Ada

pengalaman klinis yang juga menunjukkan bahwa, dalam beberapa pasien, perlu untuk

meningkatkan dosis setelah penggunaan jangka panjang. Meskipun modafinil adalah induktor

enzim P450, efektivitas kontraseptif steroid dapat dikurangi bila digunakan dalam

kombinasi dengan modafinil. Karena modafinil adalah inhibitor reversibel dari metabolisme obat

enzim CYP2C19, pemberian modafinil bersama dengan obat-obatan seperti diazepam, phenytoin

dan propranolol dapat meningkatkan tingkat sirkulasi dari senyawa-senyawa tersebut. Selain itu,

kekurangan enzim CYP2D6 (yaitu 7-10% dari populasi kulit putih; sama atau lebih rendah pada

populasi lain), tingkat substrat CYP2D6 seperti antidepresan trisiklik dan selective serotonin

reuptake inhibitor, dimetabolisme oleh CYP2C19, dapat ditingkatkan oleh koadministrasi

modafinil (Food and Drug Administration, 2012). Di Eropa penggunaan modafinil telah

dibatasi hanya untuk orang dewasa karena terdapat laporan reaksi alergi pada kulit yang

serius. Batasan usia telah dikritik oleh kelompok ahli berdasarkan pengalaman mereka

sendiri (Lecendreux et al. 2012). Dalam oposisi terhadap rekomendasi Eropa, modafinil efisien

dan aman untuk hipersomnia idiopatik seperti narkolepsi (Lavault et al. 2011). Armodafinil

(Lankford, 2008) baru-baru ini menemukan R-enansiomer dari modafinil dengan efek lebih

panjang dan efisiensi dan keamanan yang sama. Terapi armodafinil membutuhkan dosis yang

lebih rendah daripada modafinil dan perlu diminum hanya sekali sehari. 

Natrium oxybate 

Bentuk farmakologi dari gammahydroxybutyrate, natrium oxybate, memberikan sebuah efek

yang menguntungkan pada kesadaran di narkolepsi. Diberikan dalam dosis farmakologis,

natrium oxybate muncul menjadi agonis dari gammahydroxybutyrate reseptor dan GABA B

agonis reseptor lemah, konsolidasi tidur malam dengan mengurangi fragmentasi dan

meningkatkan kualitasnya. Dosis natrium oxybate yang disarankan adalah 4,5-9 g sehari dalam

dua kali minum: satu segera sebelum tidur, yang lain 2,5-4 jam setelahnya. Meskipun tidak

diketahui interaksi farmakologis natrium oxybate, konsumsi alkohol dan lainnya dilarang keras

dan natrium oxybate tidak dianjurkan pada sleep apnea. Natrium oxybate dikenal dengan efek

inhibitor pusat dan potensinya untuk menginduksi ketergantungan dan penyalah-

gunaan. Gammahydroxybutyrate disalahgunakan pada atlet untuk efek metabolik dan

telah digunakan sebagai 'date rape' obat karena sifat penenangnya yang cepat. Namun, natrium

oxybate memiliki risiko yang sangat rendah pada pasien narkolepsi.  Obat ini dapat

dikombinasikan dengan modafinil (Boscolo-Berto et al. 2011). Natrium oxybate terdaftar sebagai

pengobatan narkolepsi dengan katapleksi di Eropa (European Obat Agency, 2005) dan di

Amerika Serikat untuk pengobatan katapleksi dan EDS yang disebabkan oleh narkolepsi.

Kafein 

Kafein adalah turunan xantine dan non spesifik antagonis reseptor adenosin. Adenosine

adalah neurotransmitter yang meningkatkan efek kesadaran. Efek stimulasi kafein agak

ringan. Sebagian besar diambil dalam bentuk minuman tapi ada juga dalam bentuk tablet yang

dijual di apotek. Dua kali dosis harian 100 mg tampaknya lebih efektif.

Selegiline 

Selegiline adalah selektif ireversibel MAO B inhibitor, yang dimetabolisme menjadi berbagai

senyawa, termasuk amphetamine dan methamphetamine. Pembatasan diet, ketidak-

cocokan dengan triptans dan selektif serotonin reuptake inhibitor dan antidepresan trisiklik

membatasi penggunaan rutin obat ini.

Mazindol 

Mazindol jarang digunakan karena efek sampingnya (misalnya gugup, takikardia, mulut kering,

anoreksia). Hal ini tidak lagi dipasarkan di banyak negara.

Obat baru 

Pitolisant adalah agonis kebalikan dari reseptor H3 dan aktivitas wake-promotion dibuktikan

dalam kantuk yang berlebihan diurnal pasien dengan narkolepsi dan penyakit EDS lainnya

dengan penurunan The Epworth Sleepiness Scale sebesar lima unit (Schwartz, 2011).

Hypocretin-1 dikelola oleh jalur intranasal memiliki efek fungsional pada tidur pasien narkolepsi

dengan katapleksi (Baier et al. 2011) dan merupakan salah satu obat yang menjanjikan di masa

mendatang.

Sementara ini daftar obat tidak mutlak karena penelitian yang masih berlangsung dan terus

diperbarui. Obat yang paling umum digunakan telah dibahas di sini. Penjelasan lebih rinci

tentang penggunaan dan dosis tercantum dalam bagian berikut berfokus pada entitas nosologik

tertentu.

Narkolepsi

Narkolepsi adalah gangguan tidur yang ditandai dengan EDS dan pergerakan mata yang cepat

dan abnormal (REM) pada saat tidur, termasuk katapleksi, sleep paralysis, halusinasi hipnagogik,

dan Sleep Onset REM Periods (SOREMPs). Narkolepsi dengan katapleksi memiliki prevalensi

0,02-0,067%. Kekurangan dari neuron hipotalamus yang memproduksi hipocretin menyebabkan

narkolepsi dengan katapleksi. Sebuah autoimun dasar untuk narkolepsi dengan katapleksi telah

lama dicurigai dan hasil terakhir telah sangat memperkuat hipotesis ini. Narkolepsi dengan

katapleksi dan dengan kekurangan hipocretin sekarang diketahui terkait dengan Human

Leucocyte Antigen (HLA) dan polimorfisme reseptor sel T (TCR), menunjukkan bahwa proses

autoimun menargetkan peptida tunggal yang unik untuk hipocretin sel melalui interaksi spesifik

HLA-peptida-TCR. Data terakhir telah menunjukkan hubungan yang kuat antara onset penyakit

pada anak-anak dan hubungan dengan Streptococcus pyogenes, dan infeksi influenza A H1N1

dan vaksinasi H1N1, menunjuk ke arah proses seperti molecular mimicry atau bystander

activation sebagai hal yang penting bagi perkembangan penyakit (Kornum et al. 2011).

Etiopatogenesis narkolepsi tanpa katapleksi tidak jelas.

EDS merupakan gejala yang paling mengganggu dari kedua bentuk narkolepsi, ukuran objektif

sleep latency rata-rata < 8 menit pada MSLT. Kriteria diagnostik MSLT kedua adalah muncul

dua atau lebih Sleep Onset REM Periods (American Academy of Sleep Medicine, 2005a). MSLT

dapat gagal untuk membuktikan kriteria narkolepsi dan jika diulangi, probabilitas untuk

mengkonfirmasi diagnosis cukup tinggi (Coelho et al. 2011). Tidur malam dapat terganggu oleh

PLMS dan gangguan perilaku tidur REM. Narkolepsi dengan katapleksi memiliki kadar

hipocretin rendah atau tidak terdeteksi dicairan serebrospinal (Mignot et al. 2002).

Pemeriksaan hipocretin pada cairan serebrospinal bukan merupakan hal yang wajib untuk

mendiagnosis narkolepsi dengan katapleksi. Tetapi jika ditemukan, hal ini akan sangat

membantu pasien dengan antidepresan di mana tidak mungkin katapleksi dan SOREMPs di

MSLT akan ditemukan. Hipocretin cairan serebrospinal dalam narkolepsi tanpa katapleksi

berada dalam kisaran normal. HLA subtipe DQB1 6:02 positif pada 95% narkolepsi dengan

katapleksi, tetapi hanya pada 40% narkolepsi tanpa katapleksi. Karena alel ini positif juga dalam

18-35% dari populasi umum penelitian ini hanya memiliki nilai yang mendukung bagi diagnosis

narkolepsi dengan katapleksi (Mignot et al. 1997). Narkolepsi dengan katapleksi sering berkaitan

dengan BMI yang lebih tinggi (Sonka et al. 2010).

Tidur siang singkat mencegah tidur yang tidak diinginkan dalam narkolepsi, sehingga

dijadwalkan tidur siang singkat sebagai pengobatan nonfarmakologi EDS: jadwal dan durasi

waktu tidur siang optimal bersifat individual. Menurut empat level-one study, modafinil efektif

untuk pengobatan EDS karena narkolepsi (Billiard et al. 1994; Broughton et al. 1997) dan

modafinil adalah obat lini pertama dalam pengobatan EDS pada narkolepsi. Dosis yang

dianjurkan modafinil berkisar dari satu dosis 200 mg sampai 400 mg, atau lebih baik, dalam

sebuah splitdose (pagi dan siang) (Billiard et al. 2006; Morgenthaler et al. 2007; Wise et al

2007). Menurut dua open-label studies, modafinil efektif dan ditoleransi dengan baik pada anak-

anak (Morgenthaler et al. 2007). Armodafinil, memiliki waktu paruh enansiomer yang lebih

panjang dari modafinil, diberikan dalam dosis 250 dan 150 mg, juga meningkatan keterjagaan

pada pasien narkoleptik dewasa (Harsh et al. 2006). Demikian pula, natrium oxybate ditemukan

efektif dalam pengobatan narkolepsi EDS pada dosis 9 g/malam, seperti yang ditunjukkan pada

tiga level-one studiy.

Intinya adalah efek anti-EDS natrium oxybate tidak akan muncul segera dan diperlukan

pengobatan beberapa minggu. Natrium oxybate segera efektif dalam pengendalian katapleksi dan

untuk perbaikan tidur malam. Natrium oxybate dan modafinil, keduanya efektif untuk mengobati

EDS pada narkolepsi, menghasilkan efek tambahan bila digunakan bersama-sama. Bertahun-

tahun praktek klinis, serta dua two-level study dan satu three-level study (semua durasi yang

diperlukan), membenarkan penggunaan amfetamin, metamfetamin, dextroamphetamine dan

terutama methylphenidate (Littner et al. 2001; Black andHoughton, 2006; Wise et al. 2007).

Meskipun terdapat kekurangan informasi tentang perkembangan ketergantungan pada pasien

dengan narkolepsi, risiko ini harus diambil. Toleransi terhadap amfetamin dan turunannya

mungkin berkembang pada sepertiga kasus.

Bukti efisiensi natrium oxybate adalah dibuktikan dalam pengobatan katapleksi (Boscolo-Berto

et al. 2011). Antidepresan juga digunakan untuk pengobatan katapleksi meskipun memiliki bukti

yang buruk pada efek dan keamanannya. Antidepresan yang sering digunakan adalah trisiklik

(clomipramin, imipramin), serotonin selective reuptake inhibitor (fluoxetin, es/citalopram,

fluvoxamin) dan serotonin selective and norepinefrin reuptake inhibitor (venlafaxin dan

atomoxetin). Efek samping dari serotonin selective reuptake inhibitor dan antidepresan trisiklik

termasuk gangguan seksual dan dalam kasus dimana trisiklik dosis tinggi yang digunakan juga

bersifat antikolinergik. Namun demikian, dalam banyak pasien, dosis kecil 25 mg clomipramine

sehari atau kurang adalah dosis yang cukup.

Fragmented nocturnal sleep ditingkatkan oleh natrium oxybate (Black et al. 2010), pilihan terapi

lain (misal: zolpidem) tidak memperlihatkan efek yang telah dipublikasikan. Halusinasi

hypnagogik, sleep paralysis dan vivid dreams ditingkatkan oleh natrium oxybate dan dengan

antidepresan. REM sleep behavior disorder diterapi dengan clonazepam dan terapi alternatif

menggunakan melatonin meskipun efek terapi melatonin didukung melalui studi dengan

kelompok kecil pasien.

Karena sejumlah besar temuan ini menunjukkan bahwa narkolepsi memiliki dasar autoimun,

imunoglobulin intravena diberikan dalam beberapa kasus narkolepsi dengan katapleksi. Hasilnya

sebagian menjanjikan (Dauvilliers et al. 2009) tetapi tidak konsisten dan dibutuhkan studi

kontrol.

Hipersomnia idiopatik

Pasien yang menderita hipersomnia idiopatik dengan waktu tidur panjang hampir tidak pernah

merasa waspada penuh meskipun waktu tidur malam normal atau panjang. Mereka biasanya

tidur lebih lama pada akhir pekan dari pada hari kerja. Di pagi hari, mereka membutuhkan

seseorang untuk membangunkan mereka dan bangun tidur sering disertai dengan sleep inertia.

Sebagian besar pasien tidak merasa segar setelah tidur siang singkat. pasien dapat fokus hanya

untuk waktu yang terbatas.

Kelelahan mental, ketergantungan pada orang lain untuk membangunkan mereka dan

mengurangi manfaat dari kondisi waspada seperti biasanya (kecuali menjadi hiperaktif atau

stres) tampaknya masalah sehari-hari yang lebih spesifik pada pasien dengan hypersomnia

dengan waktu tidur panjang daripada kantuk di siang hari (Vernet et al. 2010). Gejala-gejala

hypersomnia tanpa waktu tidur panjang terbatas hanya untuk kantuk di siang hari. Kantuk harus

didokumentasikan dengan latensi tidur rata-rata < 8 menit pada MSLT dalam kedua jenis

hipersomnia idiopatik dan jumlah SOREMPs tidak bisa melebihi satu (American Academy of

Sleep Medicine, 2005a).

Pengobatan hipersomnia idiopatik tidak pernah telah diuji di level-one dan level-two study obat

karena kejadian langka (10 kali lebih jarang dari narkolepsi). Dalam prakteknya, stimulan SSP

digunakan dengan sukses, pada methylphenidate dan modafinil pada dosis sama dengan pada

narkolepsi (Ali et al. 2009; Lavault et al. 2011; Morgenthaler et al. 2007).

Hipersomnia berulang

Kriteria diagnostik hipersomnia berulang termasuk durasi episode EDS 2-28 hari terjadi

setidaknya sekali setahun. Diantara serangan kantuk, pasien bebas dari gejala. Subtipe klinis

adalah sindrom Kleine-Levin dan menstruasi terkait hipersomnia. Sindrom Kleine–Levin

ditandai dengan episode hipersomnia terkait dengan makan kompulsif dan/atau kelainan perilaku

lainnya seperti sexual disinhibition dan/atau perilaku aneh, kelainan kognitif seperti derealisasi,

kebingungan, delusi/halusinasi dan gejala kejiwaan seperti depresi dan/atau kecemasan.

Menstruasi terkait hipersomnia ditandai dengan episode berulang dari hipersomnia dan/atau

gejala lain dari sindrom Kleine-Levin, yang berhubungan dengan menstruasi dan/atau

puerperium (American Academy of Sleep Medicine, 2005a; Billiard et al. 2011).

Laporan terapi hipersomnia berulang jarang didapati. Dalam beberapa kasus stimulant dapat

menenangkan gejala; lithium adalah satu-satunya obat yang mampu mencegah serangan kantuk

dalam beberapa kasus (Arnulf et al. 2005; Poppe et al. 2003).

Penyakit Parkinson dan Parkinsonisme

Pasien dengan PD dan penyakit lainnya dengan Parkinsonisme (demensia dengan Lewy Body

Disease, multisistem atrofi) sering menderita kantuk di siang hari (untuk PD pada tingkat 15-

50%).

Patologi PD mempengaruhi banyak sistem neurotransmitter yang terlibat dalam keterjagaan dan

dengan demikian tampaknya menjadi kontributor terbesar untuk EDS pada PD. Menimbang

bahwa PD dan Parkinsonisme mungkin terutama dikaitkan dengan sleep apnea, restless leg

syndrome, gerakan tungkai periodik dalam tidur dan dengan tidur tidak memadai atau terganggu

dengan alasan lainnya yang dapat diidentifikasi, tidur malam harus diperiksa dalam kasus

gangguan keterjagaan di siang hari apapun. Obat dopaminergik memperburuk kantuk dengan

cara yang tergantung dosis.

Pengobatan farmakologis pada Parkinsonisme sejauh ini tidak memiliki rekomendasi yang jelas.

Modafinil ditoleransi dengan baik dalam PD dan sering digunakan meskipun fakta bahwa dua

studi gagal dicapai untuk memberikan bukti konklusif dari efek pengobatan modafinil untuk

EDS pada PD (Högl et al. 2002; Ondo et al. 2005). Pemberian natrium oxybate pada malam hari

metingkatkan EDS dan kelelahan pada PD dalam satu open-label study (Ondo et al. 2008). Anti-

H3 antihistamin masih dalam investigasi untuk kelompok diagnostik ini (Schwartz, 2011).

Kehati-hatian tingkat tinggi diperlukan dalam mengobati kantuk pada pasien dengan PD dan

Parkinsonisme yang mengalami penurunan kognitif atau episode psikotik.

Multiple Sclerosis

Gangguan tidur sering terjadi pada MS dengan etiologi multifaktorial. EDS dapat dikacaukan

pada MS dengan kelelahan. Hasil terbaru menunjukkan bahwa sistem hipocretin masih utuh dan

kantuk tidak khas pada MS tanpa lesi hipotalamus melalui MRI (Knudsen et al. 2008).

Sebaliknya, pasien dengan MS dan neuromyelitis optika (Devic’s Disease) didapatkan lesi

hipotalamus dari menderita EDS. Dalam kasus neuromyelitis optika ini dapat dijelaskan oleh

serangan kekebalan pada membran proteinaquaporin 4 dinyatakan dalam regio hipotalamus

periventricular (Kanbayashi et al. 2009).

Dari satu two-level study dan satu four-level study, modafinil, biasanya pada 200 mg / hari, dapat

efektif dalam menjaga EDS pada MS (Zifko et al.2002). EDS dan kelelahan pada MS mungkin

lanjutan dari fragmentasi tidur yang menerima manajemen yang tepat. Restless leg syndrome

lebih sering terjadi pada pasien MS, mempengaruhi lebih banyak pasien dengan durasi penyakit

lebih lama dan skor Expanded Disability Status Scale (EDSS) lebih tinggi (Vavrova et al. 2012).

Cedera otak traumatis (TBI)

Kantuk adalah konsekuensi umum TBI. Meskipun secara spontan, kantuk berkurang pada

banyak pasien dengan TBI, sekitar seperempat dari pasien dengan TBI tetap mengantuk selama 6

bulan sampai 1 tahun setelah cedera. EDS terkait dengan tingkat hipocretin rendah dalam cairan

serebrospinal yang cenderung untuk mencapai nilai normal setelah 6 bulan (Baumann et al.

2007). Pascatrauma jangka pendek, hipersomnia sering terjadi dan tidak ada indikasi terapi

spesifik. Hipersomnia pascatrauma menetap dapat berkembang setelah cedera otak besar serta

otak kecil. Studi kasus sebelumnya melaporkan gejala pengobatan dengan amfetamin dan

methylphenidate, yang lebih baru fokus pada modafinil. Level-two pharmacological trial tidak

mengkonfirmasi efek menguntungkan dari modafinil pada TBI (Jha et al. 2008) tetapi level-one

trial memberikan bukti bahwa modafinil (100-200 mg per hari) meningkatkan EDS pascatrauma

tetapi tidak meningkatkan kelelahan pascatrauma (Kaiser et al. 2010).

Stroke

EDS pascastroke adalah kondisi yang dikenal tergantung: derajat, lokasi lesi dan ukurannya. Hal

ini juga mungkin disebabkan oleh gangguan pernapasan terkait tidur sebagai komplikasi yang

cukup sering pascastroke.

Pengobatan EDS pascastroke yang tidak disebabkan oleh gangguan tidur malam sering gagal.

Pada beberapa pasien, beberapa perbaikan telah dilaporkan pada stroke talamik dan mesensefalik

diobati dengan amfetamin, modafinil, methylphenidate, dan agen dopaminergik (Bassetti 2011).

Tumor otak

Tidak ada studi sistematis telah dilakukan tentang tidur yang berhubungan dengan tumor. Tumor

otak dapat mengganggu siklus tidur-bangun ketika terletak di daerah pengatur tidur atau dengan

menyebabkan hipertensi intrakranial atau keduanya. Gejala narkolepsi sangat langka. Mengantuk

setelah radiasi otak telah dijelaskan (Culebras, 2011).

Proses inflamasi

Proses inflamasi pada umumnya mengurangi keterjagaan. Fenomena ini disebabkan oleh

mediator inflamasi seperti faktor alfa nekrosis tumor dan interleukin-1 yang memiliki beberapa

aktivitas hipnotis (Shoham et al. 1987). Ensefalitis menghasilkan kantuk dalam banyak kasus

berdasarkan pengalaman klinis. Ada beberapa jenis spesifik ensefalitis mempengaruhi tidur dan

bangun. Penyakit tidur, meningoencephalitis yang disebabkan oleh Trypanosoma brucei atau

Trypanosoma bruceigambiensae dimanifestasikan dengan insomnia atau hipersomnia, diikuti

oleh retardasi psikomotor, gejala ekstrapiramidal, ataksia, kejang, koma dan kematian. von

Economo menjelaskan letargi pada ensefalitis dengan puncak epidemi sekitar tahun 1920. Gejala

utama adalah insomnia atau hipersomnia bersama-sama dengan yang lain yaitu gejala

okulomotor dan gejala ekstrapiramidal. Insomnia terjadi pada pasien dengan lesi di hipotalamus

anterior sedangkan hipersomnia terjadi pada pasien dengan lesi di daerah posterolateral

hipotalamus (von Economo, 1930). Penelitian ini menjadi dasar untuk penelitian neurofisiologis

lebih lanjut mengenai tidur dan bangun tidur.

Ensefalitis limbik sering menginduksi hipersomnia dan bisa terjadi di beberapa pasien dengan

gangguan perilaku tidur dengan REM. Ditemukan pula hubungan dengan antibodi anti-Ma2 dan

hipocretin-1 yang rendah dalam cairan serebrospinal (Compta et al. 2007).

Hipersomnia karena obat atau zat

Klasifikasi ICSD2 mempertahankan kategori ini untuk pasien dengan EDS yang diyakini

menggunaan zat. Kategori ini meliputi hipersomnia yang berhubungan dengan toleransi atau

withdrawal dari berbagai resep atau obat-obatan dan alkohol (American Academy of Sleep

Medicine, 2005a). Deskripsi kategori ini jauh melampaui lingkup artikel ini dan diperlukan

kajian yang terpisah.

Kesimpulan

Hipersomnia primer adalah penyakit neurologis mengurangi kualitas hidup tidak hanya karena

EDS tetapi juga dengan gejala lain. Gejala primer hipersomnia dapat diobati dan harus secara

aktif dicari dan diuji dengan cara yang tepat, meskipun terdapat fakta bahwa beberapa cara

diagnostik, penyebab dan mekanisme tetap tidak jelas dan beberapa pilihan pengobatan harus

dilaksanakan dengan hati-hati. Penelitian dalam semua bidang ini masih berlangsung, tetapi

perhatian kita juga harus difokuskan pada masalah harian pasien kami saat ini.