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Iatreia
ISSN: 0121-0793
Universidad de Antioquia
Colombia
Taborda Murillo, Alejandra; Arroyave Suárez, Mariam José; Arias, Luis Fernando
Glomerulonefritis C3: una nueva categoría de glomerulonefritis con implicaciones etiopatogénicas
Iatreia, vol. 28, núm. 1, enero-marzo, 2015, pp. 24-34
Universidad de Antioquia
Medellín, Colombia
Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=180533008003
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RESUMEN Introducción: las glomerulonefritis con depósitos exclusivos de la fracción C3 del comple-mento (GN-C3) pueden implicar alteración en la vía alterna de este.
Objetivos: describir retrospectivamente una serie de casos de GN-C3 y determinar la frecuencia con que los pacientes continúan con alteraciones renales y/o hipocomplementemia.
Métodos: se evaluaron las características histológicas y clínicas y la evolución de los 22 casos de GN-C3 diagnosticados entre 2004 y 2012 en el Departamento de Patología (Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia).
Resultados: 14 de los pacientes fueron niños y 12 fueron hombres; la mediana de edad fue de 13 años (rango: 3-65). Diez se presentaron como síndrome nefrítico, siete como GN rápida-mente progresiva, tres como insuficiencia renal aguda, uno como insuficiencia renal crónica y uno como síndrome nefrótico-nefrítico; 21 tenían hipocomplementemia C3. Todas las biop-sias mostraron GN proliferativa. Ocho pacientes tuvieron remisión completa; cuatro, altera-ciones persistentes del uroanálisis; seis desarrollaron enfermedad renal crónica, en cinco de ellos terminal; en cuatro no hubo seguimiento. En nueve pacientes hubo seguimiento de los niveles séricos de C3 y en todos ellos se normalizaron entre 1 y 3 meses después de la biopsia.
Conclusiones: las GN-C3 pueden producir alteraciones renales persistentes o recurrentes y evolucionar a la insuficiencia renal terminal. Es recomendable el seguimiento clínico a largo plazo, con mediciones repetidas de los niveles de C3.
PALABRAS CLAVEEnfermedad Renal; Glomerulonefritis C3; Glomerulopatía C3; Vía Alterna del Complemento
SUMMARYC3 glomerulonephritis: a new category of glomerulonephritis with etiopathogenic implications
Introduction: Glomerulonephritis with only deposits of C3 (GN-C3) could involve alteration on the complement alternative pathway.
1 Residente de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.2 Grupo Patología Renal y Trasplantes (PRYT), Departamento de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. Correspondencia: Luis F. Arias; [email protected] Recibido: noviembre 15 de 2013 Aceptado: marzo 26 de 2014
Glomerulonefritis C3: una nueva categoría de glomerulonefritis con implicaciones etiopatogénicas
Alejandra Taborda Murillo1, Mariam José Arroyave Suárez1, Luis Fernando Arias2
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Objective: To describe retrospectively a series of GN-C3 cases and to determine the frequency with which patients continue with renal alterations and/or hypo-complementemia.
Methods: The 22 cases of GN-C3 diagnosed between 2004 and 2012 at the Department of Pathology, Fac-ulty of Medicine, University of Antioquia (Medellin, Colombia) were included. Their histological and clini-cal characteristics and their outcome were evaluated.
Results: 14 patients were children and 12 were males. Mean age was 13 years (range: 3-65). Ten presented as a nephritic syndrome, seven as a rapidly progressive GN, three as acute renal failure, one as chronic renal failure, and one as a nephrotic-nephritic syndrome. The C3 fraction of complement was low in 21 cases. All biopsies showed proliferative GN. There was com-plete remission in eight patients, persistent urinalysis alterations in four, chronic renal failure in six, five of them end-stage. No follow-up was done in four. In nine patients follow-up determination of C3 serum levels was done; in all of them they normalized be-tween 1 to 3 months after biopsy.
Conclusions: GN-C3 can produce persistent or recur-rent kidney alterations and end-stage renal disease. Long-term follow-up with repeated determinations of C3 is advisable.
KEY WORDSAlternative Complement Pathway; C3 Glomerulone-phritis; C3 Glomerulopathy; Renal Disease
RESUMO Glomerulonefrite C3: uma nova categoria de glo-merulonefrite com envolvimentos etiopatogênicas
Introdução: as glomerulonefrite com depósitos ex-clusivos da fração C3 do complemento (GN-C3) po-dem implicar alteração na via alterna deste.
Objetivos: descrever retrospectivamente uma série de casos de GN-C3 e determinar a frequência com que os pacientes continuam com alterações renais e/ou hipocomplementemia.
Métodos: avaliaram-se as características histológicas e clínicas e a evolução dos 22 casos de GN-C3 diag-nosticados entre 2004 e 2012 no Departamento de
Patologia (Faculdade de Medicina, Universidade de Antioquia).
Resultados: 14 dos pacientes foram meninos e 12 fo-ram homens; a média de idade foi de 13 anos (casta: 3-65). Dez se apresentaram como síndrome nefrítico, sete como GN rapidamente progressiva, três como in-suficiência renal aguda, um como insuficiência renal crônica e um como síndrome nefrótico-nefrítico; 21 tinham hipocomplementemia C3. Todas as biopsias mostraram GN proliferativa. Oito pacientes tiveram remissão completa; quatro, alterações persistentes do uroanálise; seis desenvolveram doença renal crônica, em cinco deles terminal; em quatro não teve segui-mento. Em nove pacientes teve seguimento dos ní-veis séricos de C3 e em todos eles se normalizaram entre 1 e 3 meses depois da biopsia.
Conclusões: as GN-C3 podem produzir alterações re-nais persistentes
PALAVRAS CHAVEDoença renal; Glomerulonefrite C3; Glomerulopatia C3; Via alterna do Complemento
INTRODUCCIÓNLas clasificaciones de las glomerulonefritis (GN) se han basado principalmente en las características morfológicas (1,2), sin embargo, en los últimos años tal enfoque está cambiando y se les da más impor-tancia a los hallazgos de la inmunofluorescencia (IF). Este cambio se debe en gran parte a que la etiología y patogénesis de las GN tienen mucha relación con depósitos de las diferentes inmunoglobulinas y frac-ciones del complemento.
La glomerulonefritis C3 (GNC3) es una alteración glo-merular descrita recientemente, caracterizada por proliferación de células en el penacho capilar (glo-merulonefritis), con depósitos fuertes y difusos de la fracción C3 del complemento (C3), sin depósitos de inmunoglobulinas (Ig) o de las fracciones C1q o C4, lo que sugiere una alteración en la vía alterna del complemento (VAC) (3-6). Se usa el término “glome-rulopatía C3” para incluir la GNC3 y la enfermedad de depósitos densos (EDD) en la cual también hay depó-sitos exclusivos de C3; la diferencia entre GNC3 y EDD es la presencia de depósitos electrónicamente densos
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en la membrana basal glomerular en esta última, de-tectados por microscopía electrónica (4,7). Tanto la GNC3 como la EDD se distinguen de las GN mediadas por complejos inmunes por la ausencia de Ig en la IF. Esta diferencia es muy importante porque puede im-plicar un tratamiento y un pronóstico diferentes para las glomerulopatías debidas a alteraciones en la VAC.
La presencia de Ig y complemento en los glomérulos lleva a inferir que se ha activado la vía clásica del com-plemento, lo que ocurre por uno de los siguientes tres mecanismos: infecciones (como en la GN postinfeccio-sa), autoinmunidad (como en el lupus) y GN asociadas a malignidad (como en las gammapatías monoclona-les). Sin embargo, cuando en una GN se evidencia solo C3, este patrón de IF sugiere activación de la VAC (8).
Dado que en la GNC3 hay una alteración persistente de la VAC, es una enfermedad que se prolonga o que presenta episodios de exacerbación y quiescencia; sin embargo, aún no se conoce bien su pronóstico a largo plazo. Las alteraciones de la VAC son heterogé-neas, tanto si son adquiridas como si son genéticas. La alteración adquirida más común parece ser la presen-cia del factor nefrítico C3 (C3Nef), un autoanticuerpo contra la convertasa de C3, mientras que la alteración genética más frecuente parecen ser mutaciones en el gen del factor H del complemento (CFH) (9,10).
Hasta el momento hay muy pocas series de casos que describan las características clínicas y morfológicas de los pacientes con GN y depósitos aislados de C3 y hay pocos casos con seguimiento clínico. El objetivo del presente estudio fue hacer una descripción clini-copatológica de los casos de GN con depósitos exclu-sivos de C3 y determinar la frecuencia de pacientes que desarrollan enfermedad renal crónica y/o hipo-complementemia persistente.
MATERIALES Y MÉTODOSEstudio descriptivo retrospectivo. De los archivos del Departamento de Patología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia se seleccionaron todos los casos de biopsia renal con depósitos glomerulares exclusivos de C3, sin depósitos de Ig o de C1q, entre junio de 2004 y diciembre de 2012. De todos los casos se buscó información clínica completa. Se registraron los siguientes datos: edad, sexo, presentación clínica, función renal en el momento del diagnóstico (por
creatinina sérica), tiempo de evolución de la enferme-dad, hipertensión arterial sistémica, niveles séricos de C3 y C4, y evolución posterior basada en la función renal (creatinina sérica y/o depuración de creatinina), citoquímico de orina (persistencia de proteinuria, he-maturia o presencia de cilindros) y niveles de C3 y C4 en sangre. Se registraron también los antecedentes personales, las alteraciones extrarrenales y los estu-dios de laboratorio para autoinmunidad e infecciones.
Se tomó como el comienzo de la enfermedad o pre-sentación el momento en que se detectó por primera vez alguna alteración renal. Se consideró que la pro-teinuria estaba en el rango nefrótico cuando sus valo-res superaban los 3,5 g/día en adultos o los 40 mg/m2/hora en niños; se definió la remisión completa como la normalidad de la creatinina o de su depuración, sin proteinuria, hematuria o cilindros en el sedimento urinario; se definió la hematuria como la presencia de más de 3 glóbulos rojos por campo de gran au-mento en el uroanálisis, o la de cilindros hemáticos en el sedimento urinario.
Criterios de exclusión: casos con diagnóstico de lupus eritematoso u otra enfermedad autoinmune sistémica; casos con antecedente de otra glomerulopatía de-mostrada por biopsia; casos con más que trazas (más de una + en una escala de 0+ a 4+) de alguna Ig o de C1q en la IF; casos con solo trazas (1+) de C3 en la IF; casos en los que no se disponía de los cortes his-tológicos para la revisión microscópica o en los que no se tuviera información clínica del paciente en el momento de la biopsia.
Para el estudio diagnóstico en cada caso se usó el pro-tocolo del laboratorio de Patología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia; brevemente: las muestras de tejido renal se dividieron y procesaron para microscopía de luz e IF; se obtuvieron cortes de 2 micrómetros de espesor para tinciones de hematoxi-lina y eosina, tricrómica de Masson, ácido peryódico de Schiff (PAS) y plata-metenamina. Se congeló el tejido cortical renal seleccionado para IF (IgA, IgG, IgM, C3, C1q, κ y λ) a -24 ºC en medio adecuado para preservación tisular (OCT®, Tissue-Tek, EE. UU.), e in-mediatamente se hicieron cortes de 3 micrómetros de espesor con criostato, los cuales se fijaron con acetona; luego se hicieron tres lavados con tris-buffer-salino (TBS), se incubó cada lámina con los anticuerpos pri-marios marcados con isotiocianato de fluoresceína
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(FITC, por la sigla en inglés) (Dako Carpinteria, EE. UU.), a una dilución de 1 en 20 durante 30 minutos; luego se hicieron otros tres lavados con TBS y se montó el cubreobjetos con glicerina. De todos los casos se revisaron los cortes histológicos para determinar las características glomerulares, el porcentaje de glome-ruloesclerosis global (GE), el porcentaje aproximado de fibrosis intersticial y la presencia de lesiones vascu-lares. Se revisaron en los archivos del Departamento los resultados de la IF: registro de positividad e intensi-dad, reportadas de 0+ a 4+; + fue positividad dudosa (o trazas) y 4+, la positividad más fuerte; se fotografia-ron los casos de IF positiva y se almacenaron las imá-genes en archivos electrónicos; los autores revisaron y reevaluaron dichas imágenes.
Los datos de frecuencia se presentan como porcen-tajes; los valores en los que se determinaron medidas
de tendencia central y dispersión se presentan como medianas y valores mínimo y máximo, dada la distri-bución no normal de los datos. Para comparación de porcentajes se utilizó el test exacto de Fisher debido al número de casos.
RESULTADOSDel total de 1.242 biopsias de riñón nativo en el pe-ríodo de estudio, 22 (1,8%) cumplieron los criterios de inclusión y constituyen el total de casos del presen-te estudio. Todas las biopsias fueron estudiadas en el mismo laboratorio de Patología y provenían de 4 cen-tros diferentes. La mediana de edad de los pacientes fue de 13 años (rango: 3 a 65 años), 14 (63,6%) fueron niños (3 a 15 años) y 8 (36,4%), adultos (19 a 65 años); 12 (54,5%) fueron hombres (tabla 1).
Tabla 1. Datos demográficos y clínicos
Paciente Sexo Edad al diagnóstico
Diagnóstico clínicoa Proteinuria Hematuria Creatinina al
diagnósticob C3c C4d Infección previae HTA
1 Hombre 35 GNRP Subnefrótica Macroscópica 8,3 59 20 No Sí2 Mujer 50 GNRP Subnefrótica Microscópica 9,9 48 40 ITU Sí3 Mujer 30 S. nefrítico Subnefrótica Microscópica 1,6 63 26 No Sí4 Hombre 12 S. nefrítico Subnefrótica Microscópica 2,5 54 20 Impétigo Sí5 Mujer 6 IRA Subnefrótica Microscópica 2,3 22 32 Impétigo Sí6 Hombre 15 GNRP Nefrótica Microscópica 4,6 52 20 No Sí7 Mujer 7 S. nefrítico Subnefrótica Microscópica 1,6 30 23 Impétigo Sí8 Hombre 65 GNRP Subnefrótica Microscópica 1,9 86 15 EDA Sí9 Hombre 13 S. nefrítico Nefrótica Microscópica 2,0 20 19 No Sí
10 Mujer 13 GNRP Nefrótica Microscópica 2,7 77 23 Faringitis Sí11 Hombre 13 Mixtof Nefrótica Macroscópica 1,5 15 27 ITU Sí12 Mujer 13 GNRP Nefrótica Microscópica 5,2 139 34 No Sí13 Mujer 14 S. nefrítico Subnefrótica Microscópica 2,2 54 26 No Sí14 Mujer 3 IRA Subnefrótica Microscópica 1,0 60 29 No No15 Hombre 55 IRC Subnefrótica Microscópica 5,2 53 27 Neumonía Sí16 Mujer 36 GNRP Subnefrótica Microscópica 1,7 64 26 Impétigo Sí17 Hombre 7 IRA Subnefrótica Microscópica 6,6 44 16 Impétigo Sí18 Hombre 9 S. nefrítico Subnefrótica Microscópica 4,6 13 8 Faringitis Sí19 Hombre 39 S. nefrítico Nefrótica Microscópica 3,4 20 37 Celulitis Sí20 Mujer 19 S. nefrítico Subnefrótica Macroscópica 1,4 7 12 Faringitis Sí21 Hombre 6 S. nefrítico Subnefrótica Microscópica 0,9 26 24 Impétigo Sí22 Hombre 13 S. nefrítico Subnefrótica Microscópica 1,4 8 19 No Sí
HTA: hipertensión arterial sistémica; GNRP: glomerulonefritis rápidamente progresiva; S: síndrome; ITU: infección del tracto urinario; EDA: enfermedad diarreica aguda. aDiagnóstico clínico principal por los médicos tratantes. bCreatinina sérica en mg/dL. cEn mg/dL (valores normales: 90-180). dEn mg/dL (valores normales: 10-40). eDocumentada por características clínicas o de laboratorio. fMixto se refiere a características simultáneas de los síndromes nefrótico y nefrítico
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Presentación clínicaEn 10 casos (45,5%) la glomerulonefritis se presen-tó con características clínicas de síndrome nefrítico (edemas, hipertensión, hematuria y elevación de la creatinina); en 7 (31,8%), como una glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) (deterioro progresivo de la función renal en un período de 2 a 12 semanas); en 3 (13,6%), como insuficiencia renal aguda (IRA), y en un caso cada uno (4,5%), como insuficiencia re-nal crónica (IRC) o con características simultáneas de los síndromes nefrítico y nefrótico (mixto) (tabla 1). En todos los pacientes se detectó hematuria, en 19 (86,4%) de ellos microscópica y en 3 (13,6%) macros-cópica. En todos hubo proteinuria, que fue subnefró-tica en 16 (72,7%) y estuvo en el rango nefrótico en 6 (27,3%). La creatinina sérica medida en los 22 pa-cientes varió entre 0,9 y 9,9 mg/dL (mediana: 2,2 mg/dL). En 21 de los 22 (95,5%) se detectó hipertensión arterial sistémica en el momento de la presentación. Hubo hipocomplementemia C3 en 21 casos (95,5%), los niveles de C3 variaron entre 7 y 139 mg/dL (media-na: 50 mg/dL; valores normales: 90-180 mg/dL). Solo en un caso (4,5%) estuvo bajo el nivel sérico de C4. En 14 pacientes (63,6%) se documentó por clínica o laboratorio alguna infección previa; todas ellas inicia-ron su presentación clínica entre 2 y 4 semanas antes del diagnóstico de la enfermedad renal; los gérmenes informados fueron: estreptococos en 8 casos (36,4%), estafilococos en 2 (9,1%) y Escherichia coli en 2 casos (9,1%) de infección del tracto urinario. En un paciente con neumonía y en otro con enfermedad diarreica no se logró determinar el germen causal (tabla 1). En los 14 casos con infecciones previas se diagnosticó y trató la GN como “postinfecciosa”. En ninguno de los casos se encontraron manifestaciones extrarrenales diferentes a las infecciones o a los hallazgos inheren-tes a la enfermedad renal.
En una paciente de 14 años (caso 13 de la tabla 1) se detectaron anticuerpos antinucleares (ANA) positivos (título de 1:80) con patrón homogéneo, sin criterios de lupus eritematoso, y en una paciente de 13 años (caso 12 de la tabla 1) se hallaron p-ANCA positivos (título: 1:80), sin manifestaciones extrarrenales de vas-culitis ni hipocomplementemia. Las pruebas para hepa-titis B y C, VIH y anti-ADN fueron negativas en todos los pacientes. En 4 casos (18,2%) hubo informe de prue-bas para crioglobulinas, pero todas fueron negativas.
Hallazgos histopatológicosEn todos los casos se encontró glomerulonefritis pro-liferativa (aumento del número de células en el pena-cho capilar), en 12 de ellos (54,5%) con patrón de pro-liferación endocapilar (proliferación de células con aflujo de linfocitos, monocitos o polimorfonucleares en el penacho capilar), en 8 (36,4%) con proliferación endocapilar y extracapilar (con semilunas epitelia-les: células que ocupan el espacio de Bowman) y en 2 (9,1%) con patrón de glomerulonefritis membrano-proliferativa (GNMP: proliferación de células en el pe-nacho con engrosamiento y remodelación de las pa-redes capilares con formación de dobles contornos, depósitos subendoteliales e incremento de la matriz mesangial) (tabla 2 y figura 1). El porcentaje de GE varió entre 0% y 80% (mediana: 0%), 13 casos (59,1%) no presentaron glomérulos esclerosados, 4 (18,2%) te-nían GE menor del 20% y los 5 restantes (22,7%), GE entre el 20% y el 80%. En todos los casos se detectó inflamación intersticial leve. En 7 casos (31,8%) hubo algún grado de fibrosis intersticial y atrofia tubular, en 4 de ellos el 20% o más del tejido de biopsia (tabla 2). No se detectaron alteraciones arteriales específicas en ninguno de los casos.
La inmunofluorescencia positiva para C3 fue el mar-cador definitorio para la selección de los casos del presente estudio; dicha positividad fue granular fuer-te (3+ o 4+) en las paredes de los capilares glomeru-lares de 20 casos (90,1%), acompañada de depósitos mesangiales en 8 de estos 20 (40%). En los dos casos restantes (9,1%) la inmunotinción para C3 (4+) se ob-servaba a lo largo de las paredes capilares, con loca-lización subendotelial; ambos fueron diagnosticados inicialmente como GNMP tipo I (figura 1). Ningún caso mostró tinción significativa para IgA, IgG, C1q o cadenas ligeras kappa o lambda. En dos casos hubo tinción débil, focal y segmentaria para IgM, conside-rada como atrapamiento inespecífico (1,2).
Evolución clínicaDiez pacientes (45,5%) recibieron prednisona oral por 4 a 8 semanas, 5 de estos recibieron además 3 bolos de metilprednisolona y uno de ellos también ciclofos-famida (tabla 2); 18 pacientes (81,8%) recibieron inhi-bidores de la enzima convertidora de angiotensina (iECA). En los pacientes con diagnóstico probable o
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confirmado de infección se suministró el antibiótico de acuerdo con el germen causal o sospechado. Los 4
Tabla 2. Hallazgos histológicos y evolución clínica
Paciente Diagnóstico histológicoa
Semilunas (%)b
GE(%)
FI(%) Inmunosupresión Seguimiento
(meses) C3 Evolución
1 Endo-extracapilar 100 12,5 20 PDN-MPD-CFM 6 ND ERCT2 Endocapilar - 0 0 No 3 Normalizó Remisión3 Endo-extracapilar 21 7,1 10 No - ND -4 Endo-extracapilar 15 3,8 0 PDN 4 ND Remisión5 Endocapilar - 20,0 0 No 12 Normalizó Hematuria - Proteinuria6 Endo-extracapilar 100 0 0 PDN 36 ND ERCT7 Endocapilar - 0 0 PDN 6 ND Remisión8 Endocapilar - 40,0 15 No - ND -9 Endocapilar - 0 0 No 2 Normalizó Remisión
10 Endo-extracapilar 16 0 0 PDN-MPD 3 Normalizó Hematuria - Proteinuria11 Endocapilar - 0 0 PDN 4 Normalizó Hematuria - Proteinuria12 Endo-extracapilar 100 42,9 25 PDN-MPD 7 ND ERCT13 Endocapilar - 0 0 No - ND -14 Endo-extracapilar 37,5 0 0 No 2 Normalizó Remisión15 GNMP - 80,0 40 PDN 2 ND ERCT16 GNMP 100 28,8 35 PDN-MPD 48 ND ERCT17 Endo-extracapilar 7,1 0 0 PDN-MPD 3 Normalizó Hematuria - Proteinuria18 Endocapilar - 0 0 No 5 Normalizó Remisión19 Endocapilar - 11,1 10 No 5 ND IRC20 Endocapilar - 0 0 No - ND -21 Endocapilar - 0 0 No 11 Normalizó Remisión22 Endocapilar - 0 0 No 5 ND Remisión
GE: glomeruloesclerosis; FI: fibrosis intersticial; GNMP: glomerulonefritis membranoproliferativa; PDN: prednisona; MPD: metilprednisona; CFM: ciclofosfamida; ND: sin información disponible; ERCT: enfermedad renal crónica terminal; IRC: insuficiencia renal crónica.aTodos los casos presentaban glomerulonefritis proliferativa, en algunos solo endocapilar, en otros endo y extracapilar y en otros membranoproliferativa. bPorcentaje de glomérulos con semilunas; solo en el caso 12 algunas semilunas fueron fibroepiteliales, en todos los restantes fueron epiteliales
pacientes que no recibieron iECA tampoco recibieron inmunosupresión.
En 18 pacientes (81,8%) se halló información de segui-miento (mediana: 5 meses; rango: 2-48 meses); 8 pre-sentaron remisión completa; 4 tuvieron alteraciones persistentes en el uroanálisis: hematuria microscópica y proteinuria leve, 3 de estos con seguimiento de 4 o menos meses y uno, de 12 meses; 6 desarrollaron en-fermedad renal crónica, que en 5 fue terminal (ERCT), en un período de 2 a 48 meses después de la biopsia; en los 4 casos restantes no se halló información de seguimiento clínico mayor de un mes después de la biopsia (tabla 2). No se trasplantó a ninguno de los pacientes durante el período de seguimiento.
En 3 de los 5 pacientes con ERCT (60%) se encontró un porcentaje de GE del 20% o más y en 4 de los 5 (80%), fibrosis intersticial del 20% o más; en comparación, solo 1 de los 13 pacientes (7,7%) que no desarrollaron ERCT tenía GE del 20% o más (p = 0,044) y ninguno te-nía fibrosis intersticial del 20% o más (p = 0,002). En 4 de los 5 pacientes que desarrollaron ERCT (80%) había semilunas, frente a 4 (30,8%) de los 13 pacientes que no desarrollaron ERCT (p = 0,118); sin embargo, en los 4 pacientes que tenían semilunas y ERCT (80% de los casos con ERCT) estas comprometían el 100% de los glomérulos; en contraste, en ninguno de los casos
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sin ERCT las semilunas afectaban al 100% de los glo-mérulos (p = 0,002) (tabla 2). En 9 pacientes (40,9%) se halló información del seguimiento de los niveles séricos de C3, en todos ellos se normalizaron entre 1 y 3 meses después de la biopsia renal. En los otros 13 casos (59,1%) no se halló información de mediciones posteriores de C3 sérico. En ninguno de nuestros pa-cientes se documentó persistencia de niveles bajos de C3 (tabla 2) y en ninguno de los 9 casos con normali-zación del C3 hubo mediciones repetidas posteriores al valor normal.
DISCUSIÓNEn este estudio se describen las características clíni-cas, los hallazgos de la biopsia renal y la evolución
Figura 1. A. Glomérulo aumentado de tamaño, con pérdida casi completa de las luces capilares y múltiples células inflamatorias: glomerulonefritis proliferativa endocapilar, en un caso diagnostica-do como postinfeccioso (caso 19). B. En este glomérulo es evidente el aspecto lobulado, con hiper-celularidad más acentuada en el centro de los lóbulos y paredes capilares gruesas: glomerulonefritis membranoproliferativa. C. Inmunofluorescencia para C3, que evidencia depósitos granulares en las paredes capilares y en el mesangio. D. Inmunofluorescencia para C3, que muestra tinción con as-pecto de cintas, característica del patrón de glomerulonefritis membranoproliferativa. A y B: hema-toxilina-eosina, aumento original, X400, C y D: inmunofluorescencia para C3, método directo, X400
de una serie de pacientes con GN y depósitos exclusi-vos de la fracción C3 del complemento; se encontró que esta alteración glomerular se puede presentar en adultos y niños, con un amplio rango de edad, sin predilección aparente por sexo; suele manifestarse como un síndrome nefrítico o como glomerulonefri-tis rápidamente progresiva, con grados variables de proteinuria y hematuria. Histológicamente se presen-ta como una GN proliferativa, en algunos casos con proliferación extracapilar.
La presentación clínica incluyó alteración de la fun-ción renal en todos los casos, lo que se puede explicar por la inflamación glomerular, con aflujo de células inflamatorias, edema endotelial y disminución de las luces capilares. Estos cambios histológicos también
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se han relacionado con hipertensión arterial sistémica, hematuria y proteinuria, alteraciones clínicas que presentaban casi todos los pacientes incluidos en este trabajo.
La importancia de los depósitos aislados de C3 (sin Ig) en casos de GN radica en la posibilidad de que exista una alteración en la VAC, con activación persistente o recurrente, que llevaría a una GN crónica si no se la bloquea. En muchos de nuestros casos hubo remisión clínica de la enfermedad glomerular, pero el lapso de seguimiento fue corto y no hubo medición periódi-ca de los niveles séricos de C3. En la medida en que se reconozca la posibilidad de alteraciones de la VAC en pacientes con esta glomerulopatía, será posible el seguimiento adecuado para determinar mejor la fre-cuencia de hipocomplementemia persistente o recu-rrente y de alteraciones en la VAC. En Colombia no se dispone de pruebas para estudiar de manera comple-ta la VAC, por lo que desconocemos si en alguno de nuestros casos hubo alteraciones en dicha vía.
En la mayoría de nuestros casos (63,6%) se consideró que la GN era postinfecciosa debido al antecedente de una infección previa y a que la alteración morfológi-ca fue la de una GN proliferativa. Están muy bien des-critos en la literatura casos de GN postinfecciosa con depósitos de C3 sin Ig (2,11); sin embargo, los estudios que informan estos casos son anteriores a la descrip-ción de la GNC3 como una glomerulopatía diferente. Clásicamente, el diagnóstico de GN postinfecciosa se ha “confirmado” por la presencia de depósitos sube-piteliales (“jorobas”) (2,11); sin embargo, en algunos casos de GNC3 se describen tales depósitos (10,12). En un sentido más clínico, la GN postinfecciosa se defi-ne como la que se produce días o semanas después de una infección y que patogénicamente se relaciona con la respuesta inmune contra el microorganismo (2). Es posible que algunos o muchos casos de GNC3 se relacionen con infecciones previas que llevarían a la expresión clínica de la enfermedad, por lo que la GN postinfecciosa se deberá redefinir para excluir los ca-sos que pueden ser desencadenados por un proceso infeccioso, pero que se deben a alteraciones en la VAC (12,13). Muchos casos de pacientes con GN postin-fecciosa en los que se detecta C3Nef han hecho que se proponga la infección como un estímulo para el desarrollo de las alteraciones glomerulares (9,12-14). Sethi y colaboradores (12) informaron casos de GN
postinfecciosa con persistencia de la hematuria y la proteinuria, asociadas con alteraciones de la VAC, y al-gunos de estos casos tenían también depósitos de IgG. De hecho, algunos autores han propuesto incluir en el diagnóstico de GNC3 los casos con C3 dominante y depósitos menos intensos de alguna Ig, pero se reque-riría evaluar la VAC y demostrar alguna alteración (15).
Se ha propuesto que la VAC también se activa cuando se presenta una infección (12), pero que, en circunstan-cias normales, se controla rápidamente al resolverse esta. Sin embargo, en pacientes con algún defecto en la regulación de la VAC hay activación continua de esta con depósito de algunos de sus productos de de-gradación en los glomérulos, aun después de que se resuelve la infección. Si el defecto es leve, hay control de la activación del complemento, aunque a un rit-mo más lento, y la glomerulonefritis se resuelve. Si el defecto es más grave, hay hematuria y proteinuria persistentes, a menudo exacerbadas por otros episo-dios de infección. Así, en algunos casos de “GN postin-fecciosa”, la infección desenmascara la anormalidad subyacente de la VAC (12).
En un trabajo reciente, Servais y colaboradores (6) encontraron que había fluctuación de la actividad del C3Nef y que más de la mitad de los pacientes con glomerulopatía C3 y alteraciones genéticas en la VAC también tenían C3Nef detectable en el suero. C3Nef se detecta aproximadamente en 40% a 80% de los pa-cientes con glomerulopatía C3, aunque también se puede hallar en un pequeño porcentaje de aquellos con otras glomerulopatías o incluso en pacientes sin enfermedad glomerular (9,16-18). La coexistencia de anormalidades hereditarias y adquiridas del comple-mento ha llevado a proponer que la hiperactividad de la VAC debida a alteraciones genéticas promueve fenómenos de autoinmunidad por un cambio confor-macional de algunas moléculas; esto ha hecho surgir la hipótesis de un modelo de “doble golpe” para el desarrollo de la enfermedad (9).
El estudio de pacientes con glomerulopatía C3 (GNC3, enfermedad de depósitos densos y GNMP sin depósi-tos de Ig) debería incluir la búsqueda de una altera-ción de la VAC (9). Esta evaluación incluiría estudios genéticos, búsqueda de autoanticuerpos y pruebas de actividad de la VAC. La mayoría de estas pruebas no están disponibles fuera de centros de investigación especializados y no se consiguen comercialmente,
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aunque progresivamente irá aumentando su disponi-bilidad en el mercado. Deben buscarse alteraciones en los genes que codifican para reguladores del com-plemento, principalmente factor H, factor I, proteína cofactor de membrana (MCP-CD46) y las cinco proteí-nas relacionadas con el factor H: CFHR1 (por su sigla en inglés), CFHR2, CFHR3, CFHR4 y CFHR5. También se deberían buscar anticuerpos que llevan a activar la vía alterna al estabilizar la convertasa de C3: C3Nef y antifactor B del complemento (9,19); y anticuerpos que bloquean inhibidores de la vía alterna: antifactor H, antifactor I y posiblemente otros (5,9,20,21). Ade-más, pruebas de actividad del complemento: niveles séricos de C3, C4, CH50, productos de degradación del complemento como C3c y complejo de ataque de membrana soluble, y prueba de actividad funcional de la vía alterna (APFA, por su sigla en inglés) (9,10,20); la mayoría de estas no están disponibles para uso clí-nico habitual (para una revisión a fondo de las vías del complemento y su regulación ver referencias 22-24). Al no disponer de estudios de la VAC en este trabajo, no podemos afirmar o proponer que existan o no al-teraciones en la activación del complemento en alguno de nuestros casos.
Una pregunta no resuelta es si en pacientes con GNMP tipo I, la mayoría de los cuales presentan hipocom-plementemia C3, deberían también hacerse todas es-tas pruebas. La GNMP tipo I y la GNC3 pueden tener características comunes y se ha planteado que los pacientes con alteración de la VAC son más propen-sos a desarrollar enfermedad por complejos inmunes, incluyendo GNMP (25). Al menos en algunos casos de pacientes con GNMP tipo I se han demostrado defec-tos del factor H o del factor I (6,26-28).
La GNC3 se ha asociado con deterioro progresivo de la función renal que en 10 años lleva a insuficiencia renal terminal en 36% a 50% de los pacientes (5,6,9,12). Hasta ahora hay pocos datos que permitan correlacio-nar características genéticas, autoanticuerpos o alte-raciones específicas del complemento con el pronós-tico o la progresión de la enfermedad. En pequeñas series de casos, los mejores predictores de daño renal a largo plazo son los parámetros clínicos, como la creatinina sérica y la gravedad de la proteinuria (6,9). Al igual que en otras glomerulopatías, la extensión de los cambios crónicos histológicos se asocia con peor pronóstico, como se demostró en el presente estudio
en el que la GE y la fibrosis intersticial se asociaron significativamente con ERCT (2). De igual manera, el pronóstico renal suele ser peor (2) en pacientes con cualquier GN y semilunas en todos los glomérulos, como también se evidenció en nuestro trabajo.
Aún no hay estudios prospectivos que demuestren algún tratamiento óptimo para estos pacientes. Se recomienda el uso de bloqueadores del sistema reni-na angiotensina (6,9). Algunos trabajos sugieren que varios inmunosupresores podrían ser útiles, pero los resultados no han sido consistentes (3,5,6,9,12). Se ha sugerido usar la plasmaféresis en casos con alteracio-nes del factor H, con resultados variables (29,30). Se ha propuesto el uso de un anticuerpo monoclonal contra C5 en el tratamiento de las GN con alteración de la VAC para prevenir la generación del complejo de ataque de membrana (C5-C9) (9,31-35). Este me-dicamento (eculizumab) no eliminaría la enfermedad ni atacaría directamente su etiología, pero impediría que el C3 activado produjera su efecto dañino al blo-quear la activación de C5-C9. La GNC3 es una “cate-goría diagnóstica” reciente, por lo que aún se deben esperar más estudios que indiquen mejor su pronóstico y tratamiento.
En conclusión, las glomerulonefritis en las que solo se evidencian depósitos de C3 pueden producir alte-raciones persistentes o recurrentes y llevar a insufi-ciencia renal terminal. Este diagnóstico implica segui-miento continuo a largo plazo y en un futuro cercano múltiples pruebas genéticas y de autoanticuerpos para determinar con precisión su etiología. Aún no hay un tratamiento que haya demostrado efectividad, pero los estudios actuales se centran en el bloqueo de la VAC.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Schwartz MM, Korbet SM, Katz RS, Lewis EJ. Eviden-
ce of concurrent immunopathological mechanisms determining the pathology of severe lupus nephritis. Lupus. 2009 Mar;18(2):149–58.
2. Jennette J, Olson J, Schwartz M, Silva F. Heptinstall’s Pathology of the Kidney. 6th ed. Philadelphia: Lippin-cott Williams & Wilkins; 2007.
3. Servais A, Frémeaux-Bacchi V, Lequintrec M, Salo-mon R, Blouin J, Knebelmann B, et al. Primary glo-merulonephritis with isolated C3 deposits: a new
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33
entity which shares common genetic risk factors with haemolytic uraemic syndrome. J Med Genet. 2007 Mar;44(3):193–9.
4. Fakhouri F, Frémeaux-Bacchi V, Noël L-H, Cook HT, Pickering MC. C3 glomerulopathy: a new classifica-tion. Nat Rev Nephrol. 2010 Aug;6(8):494–9.
5. Sethi S, Fervenza FC, Zhang Y, Nasr SH, Leung N, Vra-na J, et al. Proliferative glomerulonephritis secondary to dysfunction of the alternative pathway of comple-ment. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 May;6(5):1009–17.
6. Servais A, Noël L-H, Roumenina LT, Le Quintrec M, Ngo S, Dragon-Durey M-A, et al. Acquired and ge-netic complement abnormalities play a critical role in dense deposit disease and other C3 glomerulo-pathies. Kidney Int. 2012 Aug;82(4):454–64.
7. Larsen CP, Walker PD. Redefining C3 glomerulo-pathy: “C3 only” is a bridge too far. Kidney Int. 2013 Mar;83(2):331–2.
8. Gale DP, Maxwell PH. C3 glomerulonephritis and CFHR5 nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2013 Mar;28(2):282–8.
9. Bomback AS, Appel GB. Pathogenesis of the C3 glo-merulopathies and reclassification of MPGN. Nat Rev Nephrol. 2012 Nov;8(11):634–42.
10. Sethi S, Fervenza FC, Zhang Y, Zand L, Vrana JA, Nasr SH, et al. C3 glomerulonephritis: clinicopathologi-cal findings, complement abnormalities, glomerular proteomic profile, treatment, and follow-up. Kidney Int. 2012 Aug;82(4):465–73.
11. Haas M. Incidental healed postinfectious glomeru-lonephritis: a study of 1012 renal biopsy specimens examined by electron microscopy. Hum Pathol. 2003 Jan;34(1):3–10.
12. Sethi S, Fervenza FC, Zhang Y, Zand L, Meyer NC, Borsa N, et al. Atypical postinfectious glomerulo-nephritis is associated with abnormalities in the al-ternative pathway of complement. Kidney Int. 2013 Mar;83(2):293–9.
13. Sandhu G, Bansal A, Ranade A, Jones J, Cortell S, Markowitz GS. C3 glomerulopathy masquerading as acute postinfectious glomerulonephritis. Am J Kid-ney Dis. 2012 Dec;60(6):1039–43.
14. Vernon KA, Goicoechea de Jorge E, Hall AE, Fre-meaux-Bacchi V, Aitman TJ, Cook HT, et al. Acute presentation and persistent glomerulonephritis
following streptococcal infection in a patient with heterozygous complement factor H-related protein 5 deficiency. Am J Kidney Dis. 2012 Jul;60(1):121–5.
15. Hou J, Markowitz GS, Bomback AS, Appel GB, Herlitz LC, Barry Stokes M, et al. Toward a working defini-tion of C3 glomerulopathy by immunofluorescence. Kidney Int. 2014 Mar;85(2):450–6.
16. West CD, Witte DP, McAdams AJ. Composition of ne-phritic factor-generated glomerular deposits in mem-branoproliferative glomerulonephritis type 2. Am J Kidney Dis. 2001 Jun;37(6):1120–30.
17. Gewurz AT, Imherr SM, Strauss S, Gewurz H, Mold C. C3 nephritic factor and hypocomplementaemia in a clinically healthy individual. Clin Exp Immunol. 1983 Oct;54(1):253–8.
18. Frémeaux-Bacchi V, Weiss L, Demouchy C, May A, Palomera S, Kazatchkine MD. Hypocomplementae-mia of poststreptococcal acute glomerulonephritis is associated with C3 nephritic factor (C3NeF) IgG autoantibody activity. Nephrol Dial Transplant. 1994 Jan;9(12):1747–50.
19. Chen Q, Müller D, Rudolph B, Hartmann A, Kuwertz-Bröking E, Wu K, et al. Combined C3b and factor B autoantibodies and MPGN type II. N Engl J Med. 2011 Dec 15;365(24):2340–2.
20. Zhang Y, Meyer NC, Wang K, Nishimura C, Frees K, Jo-nes M, et al. Causes of alternative pathway dysregula-tion in dense deposit disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2012 Mar;7(2):265–74.
21. Pickering M, Cook HT. Complement and glomerular disease: new insights. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011 May;20(3):271–7.
22. Degn SE, Jensenius JC, Thiel S. Disease-causing muta-tions in genes of the complement system. Am J Hum Genet. 2011 Jun 10;88(6):689–705.
23. Ehrnthaller C, Ignatius A, Gebhard F, Huber-Lang M. New insights of an old defense system: structure, function, and clinical relevance of the complement system. Mol Med. 2011;17(3-4):317–29.
24. Sarma JV, Ward PA. The complement system. Cell Tis-sue Res. 2011 Jan;343(1):227–35.
25. D’Agati VD, Bomback AS. C3 glomerulopathy: what’s in a name? Kidney Int. 2012 Aug;82(4):379–81.
26. Skerka C, Licht C, Mengel M, Uzonyi B, Strobel S, Zipfel PF, et al. Autoimmune forms of thrombotic
IATREIA Vol 28(1) enero-marzo 2015
34
microangiopathy and membranoproliferative glo-merulonephritis: Indications for a disease spectrum and common pathogenic principles. Mol Immunol. 2009 Sep;46(14):2801–7.
27. Boyer O, Noël L-H, Balzamo E, Guest G, Biebuyck N, Charbit M, et al. Complement factor H deficien-cy and posttransplantation glomerulonephritis with isolated C3 deposits. Am J Kidney Dis. 2008 Apr;51(4):671–7.
28. Lorcy N, Rioux-Leclercq N, Lombard M-L, Le Pogamp P, Vigneau C. Three kidneys, two diseases, one antibo-dy? Nephrol Dial Transplant. 2011 Nov;26(11):3811–3.
29. Habbig S, Mihatsch MJ, Heinen S, Beck B, Emmel M, Skerka C, et al. C3 deposition glomerulopathy due to a functional factor H defect. Kidney Int. 2009 Jun;75(11):1230–4.
30. Gale DP, de Jorge EG, Cook HT, Martinez-Barricarte R, Hadjisavvas A, McLean AG, et al. Identification of a mutation in complement factor H-related protein 5
in patients of Cypriot origin with glomerulonephritis. Lancet. 2010 Sep 4;376(9743):794–801.
31. Gurkan S, Fyfe B, Weiss L, Xiao X, Zhang Y, Smith RJ. Eculizumab and recurrent C3 glomerulonephritis. Pediatr Nephrol. 2013 Oct;28(10):1975–81.
32. Barbour TD, Pickering MC, Cook HT. Recent insights into C3 glomerulopathy. Nephrol Dial Transplant. 2013 Jul;28(7):1685–93.
33. Herlitz LC, Bomback AS, Markowitz GS, Stokes MB, Smith RN, Colvin RB, et al. Pathology after eculizu-mab in dense deposit disease and C3 GN. J Am Soc Nephrol. 2012 Jul;23(7):1229–37.
34. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, Zhang Y, Heher EC, Herlitz L, et al. Eculizumab for dense deposit disease and C3 glomerulonephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2012 May;7(5):748–56.
35. Vivarelli M, Pasini A, Emma F. Eculizumab for the treatment of dense-deposit disease. N Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1163–5.