RECURRENT PREGNANCY LOSS TREATMENT AND MANAGEMENT

Jaya KusumaMaternal Fetal Medicine Division Udayana University Bali

Recurrent Miscarriage-Definition

Miscarrieage : Spontaneous loss of pregnancy before the fetus reaches viability All pregnancy losses from conception -24 weeks of gestationNoted : advances of neonatal care resulting in difference definition

Recurrent Miscarriage/Pregnancy Loss /RPL : Loss of 3 or more consucutivepregnancies

HIFERI tahun 2010, memberikan definisi keguguran berulang sebagai kejadian keguguranpaling tidak sebanyak dua kali atau lebih berturut-turut pada usia kehamilan kurang dari 20

minggu dan atau berat janin kurang dari 500 gam (HIFERI,2010).

Klasifikasi RPL :

1) Kegagalan biokimiawi : Rendahnya atau menurunnya kadar beta HCG pada usia kehamilan < 6

minggu

2) Kegagalan kehamilan dini : Kadar beta HCG yang awalnya meningkat namun kemudian menurun

pada umur kehamilan 6-8 minggu.

3) Kegagalan kehamilan lanjut : Kadar beta HCG yang menurun dan pada usia kehamilan 8-20 minggu.

Prakteknya jarang sekali praktisi melakukan pemeriksaan beta HCG serial pada kecurigaan adanya

kecenderungan akan terjadi kegagalan kehamilan, namun hal ini seharusnya dilakukan terutama pada usia

kehamilan yang masih sangat dini.

Apabila dikaitkan dengan faktor risiko yang paling dominan sebagai

penyebab maka klasifikasi kegagalan kehamilan diklasifikasikan menjadi

1. Penyebab Kromosomal, hormonal,endometrium dan imunologis : -

Keguguran pre-embrionik ( kurang dari 8 minggu)

2. Penyebab Trombosis ( Antiphospolipid dan trmbophilia) :

keguguran fetus (8-20 minggu)

3. Penyebab anatomi dan atau serviks : keguguran lanjut ( usia

kehamilan > 20 minggu)

Epidemiologis

– 15-20% of all pregnancies

– 11-13 % in first pregnancy

– 13-17 % after first abortion

– 38 % after two abortions

– 55% after three abortions

60 % Pregnancy Losses associated with Chromosomal Anomaly Age RelatedBalanced Reciprocal Translocation and Robertsonian Translocations 2-5% of Couples with RPL If CVS is performed after fetal demised by USG 75-95% Chromosomal anomaly

In the 2nd Trimester pregnancy loss , Chromosomal anomaly less frequent15% ( Trisomies 13,18,21,monosomy X etc)

In The 3rd Trimester prenancy loss ( IUFD),chromosomal anomaly 5%

Reciprocal Tr: interchange between 2

or 3 metacentricchromosomes

Centric Fusion of acrocentricchromosome(13,14,15,21)

Debate : Should Fetal Karyotyping be performed in RPL ?

YES• Investigation of embryonic chromosomal

status accurate dx,prognosis of subsequent prognosis and treatment

• 25-60% RPL chromosomal abberations

• If fetus aneuplody(repeated) pregestational screening should be performed

NO• Recurrent miscarriage risk silghtly

elevated (15%)

• More than half of abortuses have normal chromosome

• So many possible causes for RPL the prognosis are unexplained

• Technical aspect of Chr analysis

• Do not advise routine karyotyping of abortuses

SCREENING FOR CHROMOSOMAL ABERRATIONS IN RPL : IS NONSPECIFIC TESTING SUFFICIENT ?

Purpose : identify pregnancies at sufficiently high risk of affecetd birth defect

Conventional Screening Modalities : hCG,free B-hCG,AFP,estriol,Inhibin A,PAPP-A + NT,NB,TR and DV

NIPT : Cell fre fetal DNAThere is no partcular reason to recommend Chr Screening for woman with RPLRecurrent Risk : dependent on the spesific abnormalities in prior pregnancy if Chromosomal trnaslocation in abortuses performed parents cytogeneticsanalysis.

ENDOCRINOLOGY OF RECURRENT PREGNANCY LOSS

8-12% Pregnancy Loss endocrine factors

Progesterone is essntial for succesful implantation and maintenance of pregnancy

Disordres related to inadequate progesterone secretion by Corpus Luteum may affect the outcome of pregnancy—> luteal Phase defect,hyperprolactinemia,hyperthyroid,uncontrolled DM etc

IMUNOLOGIS

When all of the causes of RPL were excluded (uterine anatomical abnormalities,hormonal or metabolic disturbances,hereditary thrombophilias, and infectious etc) Unexplained RPL (Marghuloa,2014)

50% PRECLINICALLY LOST EMBRYO AND 95% OF CLINICALL LOST EMBRYO WITH NORMAL KARIOTYPE IMUNOLOGIC ETIOLOGYIMMUNE MEDIATED ABORTION ASSOCIATED WITH AUTO/ALLO IMMMUNE WHO ARE THE CANDIDATE FOR IMMUNE TESTING AND THERAPY ?

APS ,1983 RECURRENT THROMBOTIC EVENTS/PREGNANCY LOSSASSOCIATED WITH PRESISTENCE aPL.3 subtypes of aPL aCL,Anti-β2 GP1,Lupus Anticoagulant(LAC)Become systemic affected almost every organ system in the body.NO SINGLE CAUSES OF APS ENVIROMENTAL,HORMONAL AND GENETICSOBSTETRICS APS CRITERIA USEDaPL active role of the syndromeTROMBOSIS OF THE PLACENTAL VASCULATURE ADVERSE PREGNANCY OUTCOME

ETIOLOGYAntigenic stimulus for aPL production or increasing of serum protein with procoagulant activities (β2-GPI,protrombin,protein C,S and annexun V)- Bind PL bilayer Pregnancy trigger aPLproductionaPL need Co-factor (antiβ2-GPI,) aPL- antiβ2-GPI complexs Bind PL inhibiton ofgrowth/development of thropoblast,inflamation,defective angiogenesis,trombosis impaired

placental functions

THE TWO HIT THEORY

aPL , inflamatory and protrombotic properties to

endotelial and dendrtiticCells

Surgery, Infection,Pregnancy,Immo

-bilisation, oral Contraceptives

Trombosis in APS

Β2-Glycoprotein I The Most Relevant target of aPL

AUC Sensitivity Specificity NPV PPV P-value

GAPSS cut off = 10

0.736 0.709 0.793 0.7705 0.7045 0.000

GAPSS cut off = 12

0.697 0.578 0.817 0.7206 0.7027 0.001

GAPSS cut off = 15

0.664 0.378 0.950 0.6706 0.8500 0.004

Diagnostic accuracy including sensitivity, specificity, PPV and NPV for different cut-off

values of GAPSS

ANTI XANTHIUM INHIBIOTOR : RIVAROXABAN,APIXABAN

B- CELL DIRECTED THERAPY : RITUXIMAB, BELIMUMAB ( CURRENT DATA ON HUMAN ARE LACKING)

STATINS (HMG-COA-INHIBITOR : SIMVASTATION,PRAVASTATIINANTIINFLAMATORY,ANTITROMBUS )

TROMBOPILIA

Thrombophilia is haemostatic disorder characeterized by inherited and acquired conditions,predisposing to increased thrombotic

phenomena

TREATMENT :F XIII deficiency 20 IU/kg every 4 weeks untiL F XIII > 35Fibrinogen deficiency : maintain level Fb 60 mg/ml Cryoprecipaitate 0,2 bags/KgBW 250 mg/bag raise Fb to 100 mg/dL.

Anticoagulant propylaxis of RPL still experimentalLow dose in woman with unexplained RPL s not statistically sginificant effect.- The benefit of adminsitartion of LMWH with/without Aspirin is not statistical signifucant

Recurrent Pregnancy Loss : Treatment and Management

Anak Agung Ngurah Jaya Kusuma

Divisi Fetomaternal,Bag/SMF Obstetrik Ginekologi FK Unud/RSUP Sanglah Denpasar

Pendahuluan

Recurrent pregnancy loss (RPL) merupakan kejadian kegagalan kehamilan yang terjadi

berturut-turut 3 kali dan berakibat pada ekspulsi janin dan kematian yang janin yang belum

viable. Angka kejadian kegagalan kehamilan berulang ini sangat bervariasi dari 1% sampai

20% tergantung dari definisi operasional yang digunakan pada setiap negara atau rumah

sakit. Terdapat berbagai macam teori tentang mekanisme terjadinya kegagalan kehamilan

berulang yang menyebabkan penanganannya menjadi sulit, ditambah lagi dengan sebagian

besar penyebabnya adalah multifaktor sehingga penanganan kelainan ini menjadi tantangan

bidang obstetric ginekologi.

Secara epidemilologis risiko besarnya kegagalan kehamilan berulang akan semakin

meningkat sesuai dengan frekeunsi RPL, risiko berulang sekitar 24 % setelah 2 kegagalan

kehamilan, 30 % pada kegagalan kehamilan ketiga dan 40 % setelah kegagalan kehamilan ke

empat.Pada banyak kasus, penyebabnya tidak diketahui, tapi beberapa hipotesis telah

diajukan antara lain, kelainan kromosom,kelainan uterus , infeksi endometrium, kelainan

endokrin, antifosfolipid sindrom, trombofilia, penyebab alloimun, paparan pada faktor

lingkungan, dan faktor stress. Meskipun berbagai terapi termasuk hormonal dan terapi

imunologis telah diterapkan untuk menangani wanita dengan RPL namun hasilnya belum

memuaskan oleh karena evaluasi dari penyebab kegagalan dari kehamilan belum dapat

ditentukan.Oleh karena itu, diperlukan evaluasi yang tepat dan standarisasi untuk penanganan

pasien RPL.

Definisi kegagalan kehamilan berulang/Recurrent pregnancy loss (RPL)

Panduan tatalaksana keguguran berulang yang disusun oleh HIFERI tahun 2010, memberikan

definisi keguguran berulang sebagai kejadian keguguran paling tidak sebanyak dua kali atau

lebih berturut-turut pada usia kehamilan kurang dari 20 minggu dan atau berat janin kurang

dari 500 gam (HIFERI,2010). Sedangkan menurut Royal College Of Obstetric Gynecology

2011, definisi keguguran berulang sebagai keguguran yang terjadi 3 kali atau lebih berturut-

turut pada usia kehamilan kurang dari 24 mnggu ( RCOG,2011). Perbedaan definisi tersebut

menyebabkan perbedaan angka kejadian keguguran berulang, dan pendekatan

penanganannya.

Klasifikasi RPL :

Pengelompokkan jenis RPL ini penting dalam rangka memperkirakan faktor risiko yang

berkaitan dengan RPL.

Berdasarkan pemeriksaan hormone HCG dan USG, RPL dapat dikelompokkan menjadi 3

yaitu :

1) Kegagalan biokimiawi : kejadian ini ditentukan oleh rendahnya atau menurunnya

kadar beta HCG pada usia kehamilan < 6 minggu

2) Kegagalan kehamilan dini : kejadian ini terjadi pada kadar beta HCG yang awalnya

meningkat namun kemudian menurun pada umur kehamilan 6-8 minggu.

3) Kegagalan kehamilan lanjut : Kejadian ini terjadi pada kadar beta HCG yang menurun

dan pada usia kehamilan 8-20 minggu.

Pada prakteknya jarang sekali praktisi melakukan pemeriksaan beta HCG serial pada

kecurigaan adanya kecenderungan akan terjadi kegagalan kehamilan, namun hal ini

seharusnya dilakukan terutama pada usia kehamilan yang masih sangat dini.

Apabila dikaitkan dengan faktor risiko yang paling dominan sebagai penyebab maka

klasifikasi kegagalan kehamilan diklasifikasikan menjadi;

1) Penyebab Kromosomal,hormonal,endometrium dan imunologis : Keguguran pre-

embrionik ( kurang dari 8 minggu)

2) Penyebab Trombosis ( Antiphospolipid dan trmbophilia) : keguguran fetus (8-20

minggu)

3) Penyebab anatomi dan atau serviks : keguguran lanjut ( usia kehamilan > 20 minggu)

Penderita yang mengalami keguguran berulang setelah sebelumnya pernah mencapai

kehamilan > 20 minggu pada umumnya mempunyai prognosis yang baik.

Epidemiologis

Secara epidemiologis ada dua faktor risiko yang secara konsisten meningkatkan kejadian

keguguran berulang,yaitu meningkatnya usia Ibu dan frekuensi keguguran berulang.

Peningkatan usia ibu diatas 35 tahun berkaitan dengan risiko berulangnya keguguran

sebanyak 25% sedangkan pada usia diatas 40 tahun risiko berulangnya keguguran menjadi

lebih dari 50 %.Beberapa faktor risiko telah dilaporkan berkaitan dengan RPL antara lain

sebagai berikut:

Faktor imunologis :

Expresi dari gen tertentu diperlukan untuk mempertahankan kestabilan kehamilan.

Pada studi yang menggunakan analisis cDNA- hibridisasi substraktif dari vili korionik yang

normal dan pasien RPL menunjukkan adanya ekspresi gen tertentu yang berlebihan yang

berkaitan sistem imunitas.. Karena setengah dari genom fetus berasal dari ayah, fetus juga

memproduksi antigen yang dikenali sebagai benda asing pada sistem imun maternal.

Meskipun mekanisme yang mendasari bagaimana fetus bisa lolos dari sistem imun maternal

belum dketahui, namun telah dilaporkan bahwa 30 % wanita dengan RPL menunjukkan

adanya penolakan fetus yang disebabkan olah faktor autoimun.

Telah dikenal beragam faktor autoimun yang terlibat dalam mekansme kegagalan

kehamilan yaitu, anti- fosfolipid antibodi (APA), antinukleas antibodi (ANA), dan anti tiroid

antibodi (ATA). Produksi dari antifosfolipid antibody terhadap molekul fosfolipid ini

mencegah proloferasi trofoblas dan menyebabkan kegagalan kehamilan yang disebabkan oleh

aktivasi komplemen. Antifosfolipid antibodi bisa menyebabkan trombosis dengan

mengganggu fibrinolisis, menghambat jalur antikoagulan dan menyebabkan peningkatan

pembentukkan thrombin. Antigen seluler antibodi yang lain yang diproduksi bersamaan

dengan antifosfolipid antibodi mungkin berkontribusi menyebabkan thrombosis, dan terdapat

penurunan aliran darah ke janin, infark pada plasenta dan pertumbuhan terhambat janin

ditemukan pada wanita dengan RPL dengan APA.

Mekasnime pasti untuk penyebab kegagalan kehamilan kerena antinuklear antibodi

(ANA) belum difahami dengan baik,meskipun antikoagulan terapi dengan heparin dan

aspirin telah secara umum digunakan untuk menangani pasien dengan RPL yang menderita

thrombosis. Human leukocyte antigent (HLA –G) adalah satu dari non - molekul major

histocompatibility complex (MHC) yang expresinya terbatas pada ekstravilus sitotrofoblas.

Invasi dari extravilus sitotropoblas pada uterus merupakan tahap vital dalam

mempertahankan kehamilan.Studi terbaru menunjukkan kemungkinan adanya polimorfisme

dari HLA –G yang berhubungan dengan fungsi HLA- G pada komplikasi kehamilan,

termasuk preeklamsia dan RPL.

Pada kehamilan normal, Th2 sel yang teraktivasi akan mensekresi sitokin non

inflamatori IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9,IL-10 dan IL-13. Ketika ekspresi dari HLA-G

berkurang , Th1 sel teraktivasi dan melepaskan sitokin termasuk interferon gamma, tumor

necrosis factor alfa, tumor necrosis factor beta, dan IL-2. SItokin ini bisa menghambat

pertumbuhan sel human placental trophoblast.

IL-12, menginduksi sekresi dari sitokin Th1 dan menekan sekresi dari sitokin Th2 .

demikian juga interferon gamma telah menunjukkan penghambatan sekresi dari granulocyte-

macrophage colony-stimulating factor (GMCSF), yang bisa menginduksi pertumbuhan dan

pembelahan dari tropoblas pada kehamilan normal.Menurut studi terbaru, rasio dari aktivitas

Th1 pada aktivitas Th2 penting pada kehamilan normal.

Terdapat juga bukti disregulasi dari natural killer (NK) dan produksi sitokin yang

berhubungan dengan RPL. Ekspresi dari reseptor sitotoksisitas (NCRs), termasuk NKp46,

Nkp44, Nkp30 dan a2V-ATPase, pada CD56 sel NK ditemukan secara signifikan meningkat

pada pasien RPL dibandingkan dengan kontrol normal.

Demikian juga peranan sistem komplemen yang terdiri dari beberapa seri serum

protein yang membantu meregulasi respon imun dan proses inflamasi dengan menghasilkan

fragmen yang menginduksi kemotaksis, fagositosis, aktivasi sel, dan lisis sel juga terlibat

dalam RPL.Sistem kompleks ini menyediakan satu dari mekanisme awal pertahanan

melawan patogen,dan aktivasi dari komplemen akan mengganggu host.Fragmen komplemen

yang teraktivasi memiliki kapasitas untuk mengikat jaringan, memicu inflamasi dan

menyebabkan kerusakan.Sel autologus terlindungi dari efek komplemen karena mereka

mengekspresikan protein yang meregulasi aktivasi komplemen.

Komplemen C3, salah satu dari komponen komplemen, diregulasi oleh kofaktor

membran protein yang terdapat pada protein terikat membran. Penghambat komplemen

protein ini diperlukan untuk mengontrol kerusakan jaringan akibat komplemen saat

kehamilan.Plasenta mengekspresikan kadar yang tinggi dari komplemen saat kehamilan.

Aktivasi komplemen juga telah ditunjukkan pada model tikus yang mengalami fetal loss yang

berhubungan dengan antibodi anti- fosfolipid; kondisi ini ditunjukkan dengan meningkatnya

keguguran dan abortus spontan. Lebih lanjut, keterlibatan C3 dalam kematian fetus telah

ditunjukkan dengan adanya ekspresi pada C3-/-mencit. Hal tersebut menunjukkan kadar C3

dan C4 meningkat pada wanita yang memiliki riwayat keguguran 3 kali dibandingkan dengan

wanita yang memiliki riwayat keguguran 2 kali dan kemudian memiliki kehamilan yang

berhasil baik.

Penyebab pasti kegagalan kehamilan secara imunologis harus dipastikan sebelum

memulai terapi imunoterapi untuk RPL. Meskipun terapi imunoglobulin intravena (IVIg),

telah digunakan, namun tetap masih menjadi kontroversial apakah hal tersebut merupakan

terapi yang tepat pada wanita dengan RPL.

Faktor trombofilia:

Wanita dengan trombofilia juga memiliki risiko keguguran dan komplikasi serius

obstetrik lainnya, termasuk abrupsio plasenta, preeklamsia, IUGR dan kematian fetus. Akhir

–akhir ini penelitian memfokuskan faktor trombofilia yang diturunkan yang mungkin

berhubungan dengan komplikasi kehamilan, termasuk kegagalan kehamilan awal. Faktor

risiko trombofilia terlibat dalam patogenesis terjadinya RPL, termasuk angiotensinogen ,

fibrinogen –γ dan antitrombin yang telah diidentifikasikan dengan elektroforesis gel

Angiotensin (AT) II dan reseptor AT II (AT1 dan AT2) ditemukan pada embrio

manusia pada kehamilan dan berperan dalam pembentukkan organ. Pada model mencit,

kekurangan gen Agt memiliki peningkatan risiko kematian fetus.Terdapat bukti mutasi 3

rantai polipeptida (α,β, dan γ)dari molekul fibrinogen,yang berpengaruh terhadap

keberlansgungan kehamilan.Meningkatnya kadar fibrinogen secara konsisten berhubungan

dengan gangguan oklusi arterial, dan polimorfisme gen tampaknya berhubungan dengan

kegagalan kehamilan. Ada bukti dari satu polimorfisme gen β-fibrinogen secara inependen

berhubungan dengan level fibrinogen plasma.Kematian fetal yang disebabkan karena

disfibrinogenemia dengan atau tanpa defisiensi faktor XIII (FXIII), menunjukkan adanya

mekanisme lain dari trombosis plasenta. FXIII adalah enzim sistem koagulasi normal yang

membentuk fibrin. Pasien-pasien dengan desisiensi FXIII juga diketahui membawa risiko

tinggi untuk terjadinya RPL.

Anti thrombin adalah protease serine plasma inhibitor yang secara permanen

menghambat trombin dan secara kovalen berhubungan dengan sisi proteolitik dan membantu

untuk menjaga cairan darah, defisiensi antitrombin adalah gangguan genetik autosomal

dominan yang ditunjukkan dengan tidak adanya atau tidak berfungsinya

antitrombin.Defisiensi antitrombin memiliki potensi trombogenik tertinggi untuk

tromboemboli.Kombinasi defisiensi antitrombin dengan mutasi trombofilik lainnya

menghasilkan risiko tambahan untuk terjadinya RPL.Perubahan tersebut, termasuk

peningkatan konsentrasi dari banyak faktor pembekuan, penurunan konsentrasi dari beberapa

antikoagulan dan menurunnya aktivitas fibrinolitik yang pada akhirnya dapat menghasilkan

peningkatan risiko trombogenik.

Faktor V (FV) memiliki peran vital dalam meregulasi sistem hemostasis pada jalur

prokoagulan. Proenzim protrombin diubah menjadi serine protease trombin oleh protrombin

convertase kompleks, terdiri dari FV dan Fx yang teraktivasi. Trombin menginisiasi 3

langkah yaitu, (i) membentuk monomer fibrin, (ii) agregasi dari monomer , (iii) covalen cross

linking dari fibrin glutamin residu untuk memproduksi bekuan yang tidak larut, yang

tergantung pada keberadaan dari transglutaminase FXIII. Gabungan aktivitas dari protein C

yang aktif (APC) dan protein S terdapat pada permukaan fosfolipid menghasilkan degradasi

dari fV menjadi Fv inaktif dan FVIII menjadi FVIII inaktif. Ini mewakili kunci mekanisme

dari inhibisi feedback untuk protombin convertase pada koagulasi dan hemostasis.

Adanya mutasi pada FV Leiden (FLV) dan protrombin menyebebkan peningkatan

kurang lebih 3 kali lipat rsiko ( dari 6% menjadi 16 %) kehilangan fetus pada carier

dibandingkan dengan non carier. Meskipun banyak studi menunjukkan meningkatnya resiko

kehilangan kehamilan pada trimester kedua (keguguran) atau stillbirth, masih menjadi

kontroversial apakah pada awal kehamilan juga terjadi gangguan.

Defek pada fibrinolisis mungkin memegang peranan penting pada pembentukkan

trombosis arteri dan vena. Pasien dengan riwayat DVT memiliki prevalensi lebih banyak dari

terganggunya kapasitas fibrinolitik, terutama karena peningkatan aktivitas plasmin activator

inhibitor 1 (PAI-1).

Defisiensi FXII mungkin juga memegang peranan dalam kehamilan dan persalinan.

Pada RPL yang tidak diketahui mungkin berhubungan dengan penurunan aktivitas FXII.

Studi terakhir pada kehamilan dengan RPL menunjukkan kadar abnormal dari FXII secara

signifikan lebih sering pada pasien dengan riwayat keguguran berulang. Studi lebih lanjut

peranan FXII pada level molekular penting untuk menentukan fungsinya dalam kehamilan.

Beberapa praktisi telah menggunakan heparin (molekul yang sangat besar dan tidak

dapat melewati plasenta) dan atau aspirin (bisa melewati plasenta) sebagai antikoagulan

untuk mengatasi wanita dengan RPL dengan dasar bukti terbatas. Studi terbaru menunjukkan

efek poisitip yang bervariasi ketika dosis tinggi heparin unfractioned digunakan

dibandingkan dengan dosis rendah, dan menggunakan aspirin dikombinasikan dengan low

mollecular weight heparin dibandingkan dengan menggunakan aspirin saja. Namun masih

diperlukan studi lebih banyak untuk membuktikkan efek dari antikoagulan dalam tatalaksana

wanita dengan RPL.

Mekanisme thrombosis pada Antiphospolipid Syndrome

Anti-Phospolipid Syndrome/APS atau dapat juga disebut sebgai Hughes

Syndrome merupakan suatu kumpulan gejala kelainan imunologi sistemik yang ditandai

dengan adanya antibodi anti phospolipid dengan gejala trombosis(pembuluh darah

vena/arteri). Ada sekitar 15-20% APS pada Recurrent Pregnancy Loss.

Secara klinis Anti-Phospolipid Syndrome sangat bervarisi, hal ini dikarenakan

thrombosis dapat terjadi dimana saja. Dimulai yang bersifat sub-akut seperti: migraine

berulang, gangguan penglihatan, gangguan kognitif, sampai dengan yang berat seperti:

stroke, Transient Ischemic Attack, Bone Marrow Necrosis, penebalan katup mitral dan

katup aorta yang disertai nodule (Libman-Sacks Endocarditis). Pada kehamilan adanya

Anti-Phospolipid Syndrome memberikan hasil yang bervariasi, dari keguguran berulang,

kematian janin dalam rahim, sampai dengan persalinan premature sesuai dengan criteria

APS.

Mekanisme terjadinya trombosis pada pasien APS belum jelas,beberapa teori telah

dikemukakan yaitu mencakup adanya penurunan aktivitas plasminogen, peningkatan agregasi

platelet, inhibisi prostasiklin dan protein C, serta peningkatan faktor VIII.

Diduga adanya defek dalam apoptosis seluler,yang memaparkan fosfolipid membran

pada pengikatan berbagai protein plasma, seperti beta-2 glikoprotein yang membentuk

kompleks fosfolipid-protein yang selanjutnya menjadi target autoantibodi.Bukti terbaru

mengatakan bahwa beta-2 glikoprotein I teroksidasi dapat berikatan dan mengaktivasi sel

dendritik dengan cara yang sama seperti aktivasi yang dipicu oleh toll-like receptor4(TLR-

4),yang dapat meningkatkan produksi autoantibodi.Mekanisme lain yang mungkin untuk

terjadinya hiperkoagulasi dariantibodi aPL adalah sebagai berikut :

1. Produksi antibodi yang melawan faktor koagulasi, meliputi protrombin, protein C,

protein S, dan anneksin.

2. aktivasi trombosit untuk meningkatkan adesi endotel.

3. Aktivasi endotel vaskuler yang dapat memfasilitasi pengikatan trombosit dan

monosit.

4. Reaksi antibodi untuk mengoksidasi low densitylowprotein,yang menjadi predisposisi

terjadinya arterosklerosis dan infark miokardium.

Possible mechanism of autoantibody mediated thrombosis in antiphospolipid

syndrome

Table 1 :Adapted from Roubey RAS. Tissue factor, protein C pathway, and other haemostasis

abnormalities in the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. In: Asherson RA, Cervera R,

Piette J-C, and Shoenfeld Y, eds. The antiphospholipid syndrome II.

Inhibition of anticoagulant reactions

Inhibition of the protein Cpathway

Inhibition of protein Cactivation

Inhibition of activated protein C

Inhibition of antithrombin activity

Displacement of annexin A5

Inhibitionof2GPIanticoagulantactivity

Cell-mediated events

On monocytes

Expression of tissue factor

Enhanced endothelial cell procoagulant activity

Expression of tissue factor

Expression of adhesion molecules

Impaired fibrinolysis

Dysregulation of eicosanoids

Decreased endothelial cell prostacyclin production

Increased platelet thromboxan A2production

Enhanced platelet activation/aggregation

Gambar pathofisologi terjadinya trombosis yang disebab kan oleh Anti-phospolipid

antibodies.

Ringkasan patofisiologi Sidroma Antifosfolipid :

1. Anti-phospolipid antibodies akan mengaktivasi endotelial cell, dengan cara

melepaskan molekul-molekul adhesi, meningkatkan regulasi dari produksi tissue

factor yang nantinya menyebabkan endhotelial cell berada dalam kondisi

thrombogenic.

2. Hal yang sama juga terjadi pada monosit dimana paparan oleh Anti-phospolipid

antibodies mengakibatkan terjadinya peningkatan produksi dari tissue factor.

3. Adanya expresi glycoprotein 2b-3a pada platelet dan peningkatan regulasi dari

produksi thromboxane A2 akan mengakibatkan platelet berada dalam keadaan

thombogenic.

4. Selain itu Anti-phospolipid antibodies akan mengaktivasi faktor-faktor complement

dan berinteraksi dengan protein coagulation-regulatory (protein C, Prothrombin,

plasmin).

5. Adanya kondisi-kondisi yang bersifat procoagulant seperti: inflamsi, dan pengaruh

hormonal akan mempercepat terjadnya proses dari kondisi thrombogenic menjadi

thrombosis.

6. Trombosis plasenta baru terjadi pada usia kehamilan setelah 12 minggu, oleh karena

sebelum usia kehamilan tersebut belum terbentuk aliran darah intervili.

adanya thrombosis saat kehamilan akan menyebabkan penurunan viabilitas dari trophoblast,

menurukan fungsi sensitialisasi dan invasi in-vitro trophoblast yang berakhir dengan

terjadinya keguguran.

Faktor lain yang berkaitan dengan RPL

Apoptosis telah terbukti terlibat dalam proses pembentukkan plasenta,diferensiasi dan

memelihara hemostasis jaringan. Hemostasis juga menunjukkan interaksi ligand FAS (FasL)-

Fas antara sel desidua. Ekspresi FasL dan Fas- bearing leukocyte mengarah ke apoptosis.hal

ini berpengaruh pada pengurangan regulasi produksi sitokin, yaitu TGFβ dan IL-10, yang

telah terbukti menghambat invasi ekstravili tropoblas. Hal sebaliknya,ketika sel desidua

kekurangan FasL,maka ditemukan infiltrasi dan inhibisi leukosit yang luas dari invasi

tropoblas. Maka dari itu penting untuk mengerti mekanisme regulasi untuk ekspresi dari FasL

pada sel desidua jika kita ingin menginvestigasi kemungkinan keterlibatan etiologi faktor

FAs-L pada patogenesis dari RPL.

Juga telah ditemukan adanya penurunan ekspresi dari Bcl-2 dan peningkatan ekspresi

dari Bax pada sel desidua yang terdapat pada wanita dengan RPL. Kadar tinggi ekpresi

apoptosis related gen termasuk caspase-3, -6, -7, -8, -9, -10, -12, BAD, BAX, BID, FasL dan

Fas juga berada pada vili korionik pada pasien RPL dibandingkan dengan pasien normal .

Angiogenesis didefinisikan sebagai pembentukan pembuluh darah baru, yang penting

berperan pada proses plasentasi dan embryogenesis.Angiogenesis muncul secara luas pada

villi korionik dan pada plasenta untuk menyediakan oksigen dan nutrisi pada fetus. Telah

ditemukan adanya penurunan level ekspresi dari gen yang berhubungan dengan angiogenesis,

termasuk matrix metalloproteinase-2(MMP-2), plasminogen-activator inhibitor (PAI),

integrin,transforming growth factor-b (TGF-b), vascular endothelialgrowth factor (VEGF)

dan basic fibroblast growthfactor (bFGF) pada villi korionik yang diambil dari pasien RPL

jika dibandingkan dengan kontrol normal. Ini mengindikasikan kurangnya atau tidak

normalnya gastasional angiogenesis yang mungkin mengarah ke pertumbuhan abnormal dari

fetus atau kehilangan kehamilan.

Meskipun studi omics, termasuk PCR based cDNA-subtractive hybridization dan analisa

proteomic telah dilakukan secara luas pada organisme hidup untuk menginvestigasi

keberagaman variasi dari kondisi RPL, namun sampai saat ini mereka belum bisa

menemukan semua gen yang memiliki kelainan ekspresi yang berkaitan dengan RPL. Maka

dari itu investigasi lebih lanjut dari gen, transkrip, dan level proteomik dibutuhkan untuk

mengidentifkasi faktor yang terlibat dalam patogenesis dari RPL.

Kelainan kromosom pada janin bisa terjadi ada sekitar 50% dari keguguran berulang pada

trimester pertama. Beberapa jenis kelainan kromosom yang ditemukan pada orangtua adalah

translokasi resiprokal,dan translokasi Robertsonian,aneuploidi .Sementara pada jaringan

abortan juga dapat ditemukan kelainan kromosom seperri trisomi,13,14,15,16,21 dan 22.

Adanya kondisi hipo dan hiperteroid juga dikaitkan dengan kejadian keguguran berulang.

Pada keguguran midtrimester ditemukan kndisi hipotiroid ataupun hipertorioid.

Faktor hormonal lainnya, seperti kadar serum progesterone yang rendah pada fase midluteal

( < 5ng/ml pada hari ke 18-21) dapat digunakan sebagai parameter adanya defek fase luteal.

Kelainan anatomi uterus dapat berhububungan dengan kegeguran berulang terkait dengan

“space problem”,karena itu pada keguguran berulang,khususnya pada awal trimester kedua

perlu dicurigai adanya kelainan uterus.

Sebagian besar atau sekitar 60-70% kegeguran berulang tidak diketahui penyebabnya atau

idiopatik namun investigasi terhadap faktor-faktor risiko terkait tetap diperlukan.

Tatalaksana RPL :

Pada keguguran embrionik, perlu dilakukan pemeriksaan analisis berulang baik pada darah

suami maupun istri serta jaringan abortan. Pemeriksaan ini bertujuan untuk mencari adanya

kelainan kromosom baik pada ibu/ayah serta hasil konsepsi. Pemeiksaan tersebut dapat

dianjutkan dengan pemeriksaan hormonal( tiroid/progesterone/prolakin) untuk

menyingkirkan adanya kelainan hormonal.

Apabila semua pemeriksaan diatas normal,maka pemeriksaan imunologis menjadi pilihannya

dan yang paling sering adalah mencari kemunkinan adanya sindroma antibody

antipospolipid.

Pada keguguran berulang pada > 8 minggu sampai 10 minggu, pemeriksaan langusng

diarahkan pada kecurugaan adanya sindroma antibody antipospolid dan trombofilia.

Pemeriksaan hormonal (tiroid) menjadi pilihan berikutnya apabila pemeriksaan APS dan

trombofilia normal. Berikutnya adalah pemeriksaan anatomi uterus untuk mencari

kemungkinan adanya kelaianan uterus dengan Ultrasonografi Vaginal/histeroskopi.

Pada kasus dengan kelainan kromosom, perlu diberikan konseling dengan dibantu oleh ahli

genetika unuk menjelaskan kemungkinan berulangnya atau diturunkan nya kelainan

kromosom tersebut.

Pemberian metformin yang dimulai dengan dosis rendah, sampai mencapai dosis 1500-2000

mg per hari perlu dilakukan pada kasus resistensi insulin.

Pemberian aspirin dosis rendah (81mg ) dan Low molecular weight heparin dapat diberikan

40 mg/hari sc, dengan pemantuan aPTT paling tidak 1,5 kali kontrol. Pemberian heparin

paling tidak harus dihentikan 3 minggu sebelum perslainan untuk mencegah terjadinya

peradarahan.,bila menggunakan LMWH maka harus distop 5 hari sebelum persalinan, yang

diganti dengan UFH sampai satu hari sebelum melahirkan. Pada APS pemberian

antitormbosis akan efektif pada usia kehamilan diatas 12 minggu oleh karena terkait dengan

pembentukan sirkulasi intervili.

Kesimpulan

Karena mekanisme detail penyebab dasar keberlangsungan kehamilan normal masih

belum diketahui dengan baik pada tingkat molekuler, maka mencari gen dan protein yang

berhubungan dengan RPL harus dipertimbangkan pada kasus-kasus keguguran

berulang,khususnya pada usia kehamilan yang sangat dini. Hal ini tentu tidak mudah sebab

tidak semua senter dapat melakukan analisis sitogenetik.

Kemungkinan penyebab RPL seperti kelainan endokrin, penyakit autoimun, kelainan

kromosom, usia ayah dan ibu yang telampau tua, proses infeksi, faktor lingkungan dan

kelainan kongenital structural perlu dipikirkan pada kasus RPL.

Paling tidak pemahaman terhadap peran faktor risiko yang berkaitan dengan usia

kehamian dapat membimbing kita untuk memprediskikan faktor risiko apa yang paling

dominan menjadi penyebabnya. Diharapkan pemahaman yang lebih mendalam dari

mekanisme molekular untuk mempertahankan kehamilan normal akan memberikan manfaat

dalam menangani pasien dengan RPL.

Kepustakaan

Bazia A,Sumapraja K,Santoso B. 2010. Panduan Teknis Keguguran Berulang. Hasil

Lokakarya Himpunan Endokrinologi reproduksi dan fertilitas HIFERI-POGI.

Chaittra PT,Malini SS,Kumar CS.2011. An Overview of Genetics and Molecular Factors

Responsible for Recurrent Fetal Loss. Int J Hum Genet,11(4).p 217-225

Royal College Of Obstetrician and Gynecologists. 2011. The Use of Antithrombotics in the

Prevention of Recurrent Pregnancy Loss.

Royal College Of Obstetrician and Gynecologists. 2011.The Investigation and treatment of

Couples with Recurent Pregnancy Loss.Green Top Guideline ,No.17.

Shorafa H,Sharif FA.2012. Micro RNA in case of recurrent preganancy loss. J Clin Case

Rep.Vol.3;Issue 17

Taclenburg G,Salker M,Macklon NS.2010. The Molecular basis of recuurent pregnancy

Loss.Molecular Human Reproduction,Vol 16, No.12.p.886-895