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RADIOBIOLOGIA I-II-III

Fuentes de radiaciónEl hombre está expuesto continuamente a la radiación por numerosas fuentes tanto naturales como artificiales. El Consejo de Seguridad Nuclear (CSN), ha estimado una dosis media para la población española de 3.5 mSv al año de los cuales 2.4 mSv se deben a radiación naturalLas fuentes de la radiación natural pueden dividirse en externas e internas. Entre las fuentes externas destacan la radiación debida a los rayos cósmicos, los rayos gamma emitidos por los materiales radiactivos naturales existentes en la tierra y el 222Rn que es un gas derivado del 226Ra y que se encuentra en la tierra y en las rocas. La magnitud de la radiación recibida por vías internas depende de los alimentos consumidos y del hábitat de cada individuo, así como del origen cósmico (14C y 7Be principalmente) o terrestre (40K, 87Rb y los de las series del uranio y torio) de los radionúclidos que se encuentran en los alimentos y bebidas.En cuanto a las fuentes artificiales, destacan los usos médicos, ciertos hábitos de vida (viajes en avión, etc.), actividades industriales que implican utilización de radiaciones ionizantes, las pruebas nucleares y la industria nuclear (centrales nucleares, materiales nucleares como el 235U, 233U y 239Pu, las instalaciones de tratamiento de sus residuos, etc.). Un 70% de la exposición media total a la radiación por parte de la población española se debe a radiación natural. Estos datos contrastan por ejemplo con los del Reino Unido donde aproximadamente un 87% es de origen natural. Esta diferencia puede atribuirse a que mientras que en España la dosis media por usos médicos supone un 30% del total, en el Reino Unido esta fuente supone sólo el 14%.El efecto más importante de la exposición crónica a la radiación para el individuo es el aumento del número de cánceres y para su descendencia los efectos hereditarios.

La leche y derivados, los pescados y las carnes son las fuentes principales de 137Cs, representando cada grupo un 29%, 14% y 14% de la ingesta total respectivamente. Para el 90Sr la leche es la fuente principal, un 50% de la ingesta total. En cuanto al 40K, se encuentra ampliamente distribuido entre los diferentes grupos pero las fuentes principales son las frutas (20%), carnes y derivados (16%) y leche y derivados (15%).

RadiobiologíaLa Radiobiología es la ciencia que estudia los fenómenos que se producen una vez que el tejido vivo ha absorbido la energía depositada por las radiaciones ionizantes (RI), las lesiones que se producen y los mecanismos que tiene el organismo para reparar dichas lesiones. Las dos grandes razones que han impulsado la investigación de los efectos biológicos de las radiaciones ionizantes son:1. La Protección radiológica que permite poder utilizar las RI de forma segura en todas las aplicaciones médicas o industriales que las requieran2. La Radioterapia que utiliza las RI en el tratamiento principalmente de neoplasias, preservando al máximo los órganos críticos (tejidos sanos situados alrededor del tumor)

Interacción de las radiaciones ionizantes con el material biológico1. La interacción de las RI con el átomo es una cuestión de probabilidad y tiene lugar al azar. Un

fotón o partícula puede alcanzar a una célula o a otra, dañarla o no y si la daña puede ser en el núcleo o en el citoplasma, luego la posible lesión que se produce también tendrá un carácter probabilístico.

2. Aunque el depósito de energía es un proceso físico que ocurre en un tiempo muy corto, 10-17

segundos el posible efecto biológico puede aparecer después de un periodo de latencia que puede ser de varios años.

3. Debido al carácter probabilístico de la interacción, esta no se realiza de forma selectiva sobre ninguna zona de la célula y las lesiones que producen las RI no son específicas de las mismas e idénticas a lesiones que se pueden producir por otras causas, de ahí la dificultad de discernir los efectos causados por las RI frente a otras causas.

4. La acción de las RI sobre la célula siempre es de tipo lesivo ósea siempre produce daño, aunque como en el caso de radioterapia este efecto es buscado para destruir las células tumorales.

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Radiación IonizanteLa Radiación es toda propagación de energía en forma de ondas electromagnéticas o partículas subatómicas a través del vacio o de un medio material y Radiación Ionizante es energía que, durante la absorción causa la salida de un electrón orbital, bien de forma directa o indirecta. Gran cantidad de energía está asociada con la ionización. La radiación electromagnética puede ser considerada como una onda y como un paquete de energía (fotón) y es esta naturaleza corpuscular de la radiación electromagnética, la que explica mucha de su actividad biológica. La energía del fotón es suficientemente grande como para causar ionizaciones que son distribuidas a través del tejido.Clasificación de las radiaciones ionizantes

Según sean fotones o partículas1. Radiación electromagnética : La radiación electromagnética puede ser considerada como

una onda y como un paquete de energía (fotón) y es esta naturaleza corpuscular de la radiación electromagnética, la que explica mucha de su actividad biológica. La energía del fotón es suficientemente grande como para causar ionizaciones que son distribuidas a través del tejido. Según su origen se clasifican en rayos X y rayos Gamma. Los rayos X y gamma solo difieren en la forma en que ellos son producidos. Mientras los rayos gamma, son producidos intranuclearmente, los rayos X son producidos extranuclearmente. En la práctica, esto significa, que los rayos gamma usados en radioterapia son producidos por la desintegración de isotopos radiactivos (como el Co 60 que en su desintegración a Niquel produce dos fotones con una energía media de 1.25 MeV) y que casi todos los rayos X son producidos por maquinas eléctricas (como aceleradores lineales). Una excepción son los rayos X producidos por el reordenamiento de electrones orbitarios, que tiene lugar en la desintegración del I125 que produce fotones por proceso extranuclear. El I125 también emite un pequeño número de rayos gamma desde el núcleo.

2. Radiación corpuscular : incluye a las partículas alfa (núcleos de Helio), beta (electrones y positrones de alta energía), protones, neutrones y otras partículas que solo se producen por los rayos cósmicos o en aceleradores de muy alta energía, como los piones o los muones

Según la ionización producida1. Radiaciones directamente ionizantes : radiaciones corpusculares formadas por partículas

cargadas que interaccionan de forma directa con los electrones y el núcleo de los átomos de moléculas blanco o diana como el oxigeno y el agua. Suelen tener una alta transferencia lineal de energía (LET).

2. Radiación indirectamente ionizante : está formada por las partículas no cargadas como los fotones, los neutrones y neutrinos, que atraviesan la materia interaccionan con ella produciendo partículas cargadas siendo éstas las que ionizan a otros átomos. Suelen poseer una baja LET.

Según la fuente de radiación1. Radiación natural : radioisótopos presentes en aire (222Rn o el 14C), el cuerpo humano (14C o

el 235U), los alimentos (24Na o el 238U), la corteza terrestre (40K) o del espacio (radiación cósmica)

2. Radiación artificial : Usos médicos, hábitos de vida (viajes avión, etc), actividades industriales, pruebas nucleares, Industria nuclear (centrales nucleares, materiales nucleares e instalaciones de tratamiento de residuo.

RadiactividadEn 1896 Becquerel descubrió que ciertas sales de uranio emitían radiaciones espontáneamente, al observar que velaban las placas fotográficas envueltas en papel negro. Hizo ensayos con el mineral en caliente, en frío, pulverizado, disuelto en ácidos y la intensidad de la misteriosa radiación era siempre la misma. Por tanto, esta nueva propiedad de la materia, que recibió el nombre de radiactividad, no dependía de la forma física o química en la que se encontraban los átomos del cuerpo radiactivo, sino que era una propiedad que radicaba en el interior mismo del átomo.El estudio del nuevo fenómeno y su desarrollo posterior se debe casi exclusivamente al matrimonio Curie, quienes encontraron otras sustancias radiactivas como el torio, polonio y radio. La intensidad de la radiación emitida era proporcional a la cantidad de uranio presente, por lo que dedujo Marie Curie

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que la radiactividad era una propiedad atómica. El fenómeno de la radiactividad se origina exclusivamente en el núcleo de los átomos radiactivos. Se cree que la causa que lo origina es debida a la interacción neutrón-protón del mismo. Al estudiar la radiación emitida por el radio se comprobó que era compleja, pues al aplicarle un campo magnético parte de ella se desviaba de su trayectoria y otra parte no. Pronto se vio que todas estas reacciones provenían del núcleo atómico que describió Rutherford en 1911, quien también demostró que las radiaciones emitidas por las sales de uranio eran capaces de ionizar el aire y de producir la descarga de cuerpos cargados eléctricamente. Los químicos Irene y Frédéric Curie Joliot produjeron la primera sustancia radiactiva bombardeando aluminio con partículas alfa.La radiactividad es un fenómeno físico natural, por el cual algunos cuerpos o elementos químicos llamados radiactivos, emiten radiaciones que tienen la propiedad de impresionar placas fotográficas, ionizar gases, producir fluorescencia, atravesar cuerpos opacos a la luz ordinaria, etc. Debido a esa capacidad se les suele denominar radiaciones ionizantes. Las radiaciones emitidas pueden ser electromagnéticas, en forma de rayos X o rayos gamma, o bien corpusculares, como pueden ser núcleos deHelio, electrones o positrones, protones u otras.La radiactividad es una propiedad de los isótopos que son "inestables". Es decir que se mantienen en un estado excitado en sus capas electrónicas o nucleares, con lo que para alcanzar su estado fundamental deben perder energía. Lo hacen en emisiones electromagnéticas o en emisiones de partículas con una determinada energía cinética. Esto se produce variando la energía de sus electrones (emitiendo rayos X), sus nucleones (rayo gamma) o variando el isótopo (al emitir desde el núcleo electrones, positrones, neutrones, protones o partículas más pesadas), y en varios pasos sucesivos, con lo que un isótopo pesado puede terminar convirtiéndose en uno mucho más ligero, como el Uranio que con el transcurrir de los siglos acaba convirtiéndose en plomo. Es aprovechada para la obtención de energía, usada en medicina (radioterapia y radiodiagnóstico) y en aplicaciones industriales (medidas de espesores y densidades entre otras).La radiactividad puede ser:Natural: manifestada por los isótopos que se encuentran en la naturaleza.Artificial o inducida: manifestada por los radioisótopos producidos en transformaciones

Mecanismos de absorción de la radiación electromagnéticaLa radiación electromagnética se absorbe por tres mecanismos dominantes y dependen de la energía de la radiación incidente:

1. ABSORCION FOTOELECTRICA: Predomina en bajas energías. En esta circunstancia el fotón incidente interacciona con un electrón de las capas más ligadas produciendo la salida del electrón y este hueco es rellenado por otro electrón de las capas más externas del mismo átomo o desde otro átomo de fuera. Toda la energía del fotón o la mayoría de ella es pérdida en este proceso. La absorción fotoeléctrica varía con el cubo del nº atómico (Z3). Esto significa que materiales con alto nº atómico tales como el plomo sean materiales muy efectivos para protección. Esto también significa que el hueso absorbe significativamente más radiación que los tejidos blandos con energías bajas, que es la base de la radiología convencional.

2. ABSORCION COMPTON: En este proceso, el fotón interacciona con un electrón de una orbita distante con una baja energía de enlace. En este proceso de absorción el fotón no cede toda su energía al electrón y parte de esa energía reaparece como un fotón secundario. En contraste con el efecto fotoeléctrico la absorción Compton no depende tanto de del nº atómico pero si de la densidad electrónica lo que explica que las Rx realizadas con energías de supervoltage no muestre mucha diferencia entre el hueso y el tejido blando pero las cavidades aéreas son claramente distintas.

3. PRODUCCION DE PARES: Este tipo de absorción requiere que el fotón incidente tenga una energía mínima de 1.22 MeV. En este proceso, de producen un electrón positivo y otro negativo dando lugar a un fenómeno de aniquilamiento.

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La intensidad de la radiación electromagnética disminuye según el inverso de cuadrado de la distancia de forma que la dosis de radiación a dos cm. desde un punto de la fuente es el 25% de la dosis a 1 cm.

Transferencia lineal de energíaEl termino transferencia lineal de energía (LET) se refiere a la energía transferida o “depositada” por unidad de longitud que recorre la radiación en el material absorbente. La unidad que se utiliza para medirla es el kiloelectrón voltio (keV) por micra de unidad de densidad del material. El valor de la LET depende tanto del tipo de la radiación como de las características del medio material que atraviesa

1. Un haz de radiación de alta LET (partículas α) depositara toda su energía en una región pequeña del medio, por lo que perderá su energía rápidamente y no podrá atravesar grosores considerables

2. Un haz de radiación de baja LET (la radiación electromagnética) depositara su energía lentamente, por lo que antes de haber perdido toda su energía será capaz de atravesar un gran espesor de material.

Esto explica porque podemos protegernos de las partículas α con una simple capa de aire, y sin embargo es necesario un gran espesor de plomo u otro metal pesado para protegernos de los rayos gamma

Unidad de dosis absorbidaLa unidad fundamental para describir la interacción de la radiación con la materia es el Gray que es la absorción de un julio de energía, en forma de radiación ionizante, por un kilogramo de materia. Definida en 1975 en honor de Louis Harold Gray1 Gy= 1 julio/Kg= 1 m2.S-2

1Gy = 100 cGy = 1000 mGy= 100 rad= Sv Etapas de la acción biológica de las RILos efectos de las RI sobre la materia viva son el resultado final de las interacciones físicas (ionización) y (excitación) de los fotones o partículas con los átomos que la componen.Estos efectos de la radiación sobre los seres vivos pasan por sucesivas etapas:

1. Etapa física: Es una respuesta inmediata que ocurre entre billonésimas y millonésimas de segundo. En esta etapa se produce la interacción de los fotones o partículas que constituyen el haz de radiación con los electrones corticales. Los electrones secundarios originados en la interacción, excitan o ionizan a otros átomos provocando una cascada de ionizaciones. Se estima que un Gray de dosis absorbida produce 100.000 ionizaciones en un volumen de 10 micras cúbicas.La acción directa de la radiación es consecuencia de ionizaciones que se producen en los átomos que forman la molécula del ADN, fenómeno dominante en radiaciones con alta transferencia lineal de energía (LET) como las partículas alfa, beta y protones, que inciden directamente sobre los átomos de las moléculas.La acción indirecta de la radiación es la interacción del haz de radiación con otros átomos y moléculas de la célula como el agua, produciéndose radicales libres que al difundir hasta la molécula de ADN, la dañan de manera indirecta.

2. Etapa QuímicaEsta etapa es de un orden ligeramente mayor estando en una escala de entre una millonésima de segundo y un segundo. Es el proceso de la interacción de los radicales libres resultantes de la radiolisis del agua, que originan una serie de reacciones químicas con moléculas de solutos presentes en el medio irradiado y que producirán la inducción de un cierto grado de lesión biológica. Radiolisis del agua: los efectos biológicos se deben en gran parte a la acción de las radiaciones sobre el agua, esto se debe por un lado a la elevada presencia de las moléculas de agua en los seres vivos y por otro al hecho de que ejerce como disolvente de otras moléculas y en el que tienen lugar importantes reacciones químicas. Aunque la acción de las radiaciones sobre el agua o radiolisis del agua es una suma de procesos complejos, puede simplificarse resumiéndose en dos casos: la descomposición molecular del agua y la formación de radicales libres.

3. Etapa biológica 4

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La etapa biológica se inicia con la activación de reacciones enzimáticas para reparar el daño producido por las radiaciones. Algunas de estas lesiones serán reparadas y no influyen en la viabilidad celular y otras no serán reparadas con lo que se producirá la muerte celular en interfase, mitosis o incluso después de varias divisiones celulares tras la exposición a la radiación. Las consecuencias biológicas de la irradiación celular se manifiestan un tiempo después como:

o La respuesta de los tumores a la radioterapia.o Los efectos secundarios agudos y tardíos asociados a la radioterapia.o Desarrollo de neoplasias radioinducidas a largo plazo por mutaciones en células

somáticas.o Desarrollo de malformaciones genéticas en la descendencia por mutaciones en células

Germinales.Etapa Físico-QuímicaLa radiación es administrada a las células en forma de fotones (Rx y gamma) o de partículas (protones, neutrones y electrones). Cuando los fotones o las partículas interaccionan con el material biológico dan lugar a ionizaciones que pueden interaccionar con estructuras subscelulares o con el agua Cuando la radiación ionizante interacciona con una célula por los mecanismos descritos anteriormente se producen ionizaciones y excitaciones bien sobre las macromoléculas biológicas (DNA, RNA, proteínas, enzimas…) ACCION DIRECTA o bien sobre el medio en el que están suspendidos los orgánulos celulares ACCION INDIRECTA.LA ACCION INDIRECTA implica la absoción de la radiación por el medio, constituido fundamentalmente por agua y da como resultado la producción de una pareja de iones.HOH HOH+ + e-El e- es capturado por otra molécula de HOH + e- HOH-Los dos iones son inestables y se disocian dando lugar a otro ión y un radical libre.

HOH+ H+ + OH·HOH- OH- + H·

El resultado final de la interacción de la radiación con el agua es la formación de un par de iones y de radicales libres.Consecuencias:Iones: 1.- H+ + OH- HOH. No hay daño.2.- Reaccionar quimicamente y dañar a las macromoléculas. Esto es menos probable ya que no contienen gran cantidad de energia y lo más probable es que se combinen si están próximos.Los radicales libres son atomos, moleculas o fragmento de moleculas con uno o mas electrones no pareados en su orbital externo lo que le confiere una gran reactividad. Los efectos de los radicales libres en la célula se potencian por su capacidad para iniciar reacciones químicas, y por tanto para produdir lesiones en lugares distantes en la célula. Se cree que los radicales libres son un factor fundamental en la producción de lesiones celulares.

1.- H· + OH· HOH sin daño.2.- OH· + OH· H2O2 agente tóxico para la célula.3.- H· + O2 HO24.- RH + H· R· + H2

La ACCION DIRECTA ocurre cuando una partícula ionizante interacciona y es absorbida por una macromolécula biológica como el DNA, RNA…..dado que le DNA controla todas las actividades de la célula, una alteración del DNA es más grave para la célula que una alteración de un enzima, proteína etc. y estas alteraciones son:1.- Lesión en las bases nitrogenadas: Cambio o perdida de una base alteración de la sucesión de bases, que almacena y transmite la información leve o grave = MUTACION.2.- Rotura simple de cadena.3.- Rotura doble de cadena4.- Ruptura y subsecuente unión cruzada dentro de la molécula de DNA5.- daño múltiple localizado

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La interacción del DNA no supone que siempre aparezcan lesiones celulares. Pero todos los cambios que se produzcan en el DNA que no sean reparados son MUTACIONES que pueden tener consecuencias leves, como deterioro funcional o graves, como la muerte de la célula. Los cambios que suceden en el DNA de las células GERMINALES pueden afectar a generaciones futuras, a diferencia de lo que ocurre en las células SOMATICAS que solo afectan al individuo.

Lesión bases nitrogenadas• Consiste en la pérdida de una o más bases, la modificación química de alguna de ellas y el

enlace entre dos bases contiguas, formando dímeros.• La mayor parte de estos tipos de lesión, de frecuencia elevada, entre 800 y 1000 por Gy,

afectan a la timina. • La radiosensibilidad, en orden decreciente de las bases, vendría dada por la secuencia

Timina>Citosina>Adenina>Guanina. • Son lesiones susceptibles de reparación, proceso que cuando no transcurre correctamente

puede provocar el desarrollo de una mutación puntual.Rotura simple de cadena

• Se produce en el enlace fosfodiéster, entre el fosfato y la desoxirribosa, o más frecuentemente entre la base nitrogenada y la pentosa.

• Es la lesión más abundante tras la radiación, produciéndose entre 500 y 1000 roturas simples de cadena por Gray (Gy).

• Ocurre de tres a cuatro veces más frecuente en las células humanas bien oxigenadas que en las hipóxicas, y se pueden originar en una sola cadena o en las dos cadenas del ADN.

• Tras la ruptura del enlace fosfodiester las dos cadenas de ADN se separan con penetración de moléculas de agua en esa zona, rompiéndose los puentes de hidrógeno entre las bases.

• A la rotura simple de cadena también se le llama lesión subletal, porque no existe relación alguna con la muerte celular.

Rotura doble de cadena• Es una lesión compleja que se produce como consecuencia de la rotura de las dos cadenas del

ADN en sitios muy próximos tras una interacción única o por combinación de dos roturas simples de cadenas complementarias, cuando una segunda partícula o fotón choca en la misma región del ADN antes de que la primera rotura simple haya tenido tiempo de ser reparada.

• La rotura doble es homóloga cuando ocurre al mismo nivel de pares de bases y heteróloga en caso contrario, siendo éstas más frecuentes.

• Cada Gy de radiación ocasiona unas 40 rupturas dobles de cadena por célula, aunque puede esperarse una gran variabilidad.

• A la rotura doble de cadena se le llama también lesión letal, porque existe una estrecha relación con la muerte celular.

Entrecruzamiento del ADN y las proteínas: • Es una lesión frecuente en la radiación que se produce unas 150 veces en la célula por

Gray.• Se localiza sobre todo en regiones activas del ADN desde el punto de vista de la

replicación o transcripción.Daño múltiple localizado:

• Se origina con la formación de racimos de ionizaciones de cierto tamaño en la proximidad de la molécula del ADN.

• Combina una o más roturas dobles de cadena, con un número variable de roturas simples de cadena, lesiones de bases y azúcar, difíciles de reparar y que conduce a la muerte celular radioinducida

Reparación del ADNReparación de bases dañadas: Se realiza a través de la escisión de bases y escisión de nucleótidos.

• 1. Escisión de bases: Una vez que se reconoce la base nitrogenada dañada, una glicosidasa específica, elimina la base dañada, una endonucleasa reconoce el hueco producido y con ayuda de una fosfodiesterasa corta el enlace fosfodiester. Posteriormente la ADN polimerasa añade el nucleótido que falta y la ADN ligasa sella la rotura de la hélice.

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• 2. Escisión de nucleótidos: Se pone en marcha cuando la lesión radioinducida origina dímeros de pirimidina (T-T, C-T y C-C). Cuando se reconoce el dímero, una glicosidasa corta la hebra de ADN dañada a ambos lados de la lesión, a continuación una helicasa elimina un fragmento con aproximadamente 12 nucleótidos entre los que se encuentran los que están dañados. Posteriormente, estos nucleótidos son nuevamente sintetizados por una polimerasa que utiliza la hebra complementaria intacta de molde. Finalmente una ligasa sella la unión.

Reparación de roturas simples de cadena: Utiliza el mecanismo de escisión de basesLa reparación de roturas simples de cadena es un proceso rápido, ya que el 50% de las mismas se reparan en aproximadamente 15 minutos. Uno de los genes implicados en este tipo de reparación es el que codifica la enzima nuclear PARP-1 que reconoce las roturas simples de cadena.

Reparación de roturas dobles de cadena: En este caso no existe una cadena intacta deADN para ser utilizada de molde en el proceso de reparación. Las cadenas con rotura doble son reagrupadas entre 4 y 6 horas por la gran complejidad del proceso que casi siempre conduce a errores o mutaciones que conducen a la muerte celular, aunque existen células que soportan el daño, como las tumorales. Existen dos mecanismos de reparación que son:

1.Reparación por recombinación de cromosomas homólogos: Están implicados al menos 5 genes: Ku 70, ku 80, DNA-PCKcx, ligasa IV, Xrcc4. Además existen otras dos proteínas como la ATM y la ATR que se activan al unirse a los extremos rotos del ADN originados por roturas dobles de cadena y comienzan la reparación. Algunas de estas proteínas intervienen en la interrupción del ciclo celular para que la célula tenga tiempo de reparar la lesión o inducir la apoptosis. También está involucrada el gen BCRA1 y BCRA2.2.Reparación por unión de extremos no homólogos: Requiere un locus recíproco en la cromátida hermana o secuencias de ADN que posean gran homología con aquella que ha sido dañada. Se activa cuando la lesión originada conlleva pérdida de material genético. Es un mecanismo de reparación minoritario, dada la baja posibilidad de encontrar el locus recíproco dentro del genoma completo de la célula.

Enfermedades humanas por trastornos en la reparación de ADN:1. Xeroderma pigmentosum.2. Ataxia-telangiectasia.3. Anemia de Fanconi.4. Cáncer de mama hereditario por BRCA1/BRCA2.5. Síndrome de Nijmegen.

Alteraciones en los mecanismos de reparación de ADN como marcador:1.Marcador de riesgo de enfermedad neoplásica: La protein-quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) es un marcador de cáncer de pulmón.2.Marcador de respuesta al tratamiento: La proteína ATM se activa inmediatamente tras exposición de las células a la radiación ionizante. Si se inhibe selectivamente en las células tumorales, las hace más sensibles a la radiación que las células normales. La inhibición de la PARP-1 también potencia la muerte celular por radiación.

Tipos de lesiones radioinducidaso Lesión letal: Es irreversible e irreparable, que conduce necesariamente a la muerte de la célula.o Lesión subletal: En circunstancias normales puede ser reparada en las horas siguientes a la

irradiación, salvo que la inducción de nuevas lesiones subletales por sucesivas fracciones de la dosis determine letalidad.

o Lesión potencialmente letal: Es una lesión particular que está influida por las condiciones ambientales del tejido irradiado durante y después de la irradiación.

El daño producido en el ADN por las RI es crítico para la muerte celular radioinducida. Existen múltiples pruebas que demuestran esta hipótesis como son:

1. La dosis requerida para producir muerte celular es mucho mayor para el citoplasma que para el núcleo celular, donde se encuentra el ADN.

2. El I125 y el H3 (Tritio) incorporado al ADN produce muerte celular. 3. Las aberraciones cromosómicas radioinducidas son letales para las células.

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4. Las bases nitrogenadas alteradas producen radiosensibilización, como el 5-Fluoracilo. 5. Las células con más cromosomas (aneuploides (tumorales) >diploides >haploides), es decir con

más cantidad de ADN son más radioresistentes. La lesión del ADN es de vital importancia en radioterapia para destruir las células tumorales.

Consecuencias celularesNormalmente, una población celular es asincrona (G1, S, G2, M) y según la fase del ciclo celular en que se encuentre, la respuesta celular puede ser:

o Muerte en interfase. Es la muerte de la célula antes de entrar en la mitosis. Puede ocurrir en las celulas que se dividen como en las que se dividen rapidamente.

o Mecanismo: no esclarecido.o Dosis necesaria: alta, excepto para los linfocitos.o Cambios: Desaparición de la arquitectura nuclear normal.

o Retraso en la división. En una población celular en un instante dado hay un número de células en mitosis. Al cociente entre el número de células en mitosis y el número total de células es el INDICE MITOTICO. Si representamos este cociente en relación al tiempo, el indice mitótico será constante. Al ser sometida esta población a la radiación ocurrira lo siguiente: parte de las células en mitosis morirán; algunas de las células en mitosis y en fase G2 serán detenidas en su ciclo; otras células seguirán su ciclo sin verse afectadas por la radiación. Se producirá por lo tanto un retraso mitótico, esto es el número de células en mitosis disminuye. Si la dosis no es muy alta, al cabo de un tiempo se produce una sobrecarga mitótica, debido a que entran en mitosis las células que habian sido detenidas en G2 y que se han recuperado y las células que siguieron su evolución normalmente (las que estaban en G1 y S). Con dosis altas este fenoómeno no ocurre ya que puede producirse la muerte celular en cualquier fase del ciclo.

o Fallo Reproductivo. Sí las lesiones producidas por el DNA no causan la muerte de la célula, pero estas lesiones no se reparan, la célula puede perder la capacidad reproductora, aunque sea después de un número limitado de divisiones y aunque permanezca viva (viable pero no proliferante).

Radiosensibilidad La radiosensibilidad es la magnitud de respuesta de las estructuras biológicas, provocada por las RI. Una célula es más sensible cuanto mayor es su respuesta a una dosis determinada de radiación y necesita menos dosis de radiación para alcanzar un efecto determinado. El concepto opuesto a radiosensibilidad, es radioresistencia. No existe célula ni tejido normal o patológico radioresistente de forma absoluta; pues si se aumenta ilimitadamente la dosis, siempre se puede alcanzar su destrucción. Administrando dosis mínimas en órganos o tejidos, se observaran diferentes grados de alteraciones morfológicas o funcionales, según las líneas celulares de que se trate.

Escalas de radiosensibilidadLas células presentan diferente grado de sensibilidad a la radiación, según la estirpe o línea celular. Tomando como punto de referencia, la muerte celular, pueden clasificarse en cinco grupos de mayor a menor sensibilidad:

1. Muy radiosensibles: linfocitos maduros, eritroblastos, espermatogonias.2. Relativamente radiosensibles: células granulosa, mielocitos, células de las criptas intestinales,

células basales de la epidermis.3. Sensibilidad intermedia: células endoteliales, células de las glándulas gástricas, osteoblastos,

condroblastos, espermatocitos, espermatidas 4. Relativamente radiorresistentes: granulocitos, osteocitos, espermatozóides, eritrócitos.5. Muy radiorresistentes: fibrocitos, condrocitos, células musculares y nerviosas.

Ley de RadiosensibilidadLey de Bergonié y Tribondeau (1906): Esta basada en la observación de irradiaciones sobre células testiculares, y en función de la actividad mitótica y diferenciación celular, se establecen los siguientes puntos:

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1. Una célula es tanto más radiosensible, cuanto mayor es su actividad reproductiva.2. Una célula es tanto más radiosensible, cuanto más largo sea su porvenir de división, es decir,

cuantas más divisiones deba cumplir en el futuro.3. Una célula es tanto más radiosensible, cuanto menos diferenciadas estén desarrolladas sus

funciones.La sensibilidad del tejido u órgano a la radiación será función de las células más radiosensibles que contengan estos y el mecanismo de las lesiones por radiación son función de la sensibilidad de las poblaciones celulares tanto del parénquima como del estroma. Los tejidos y órganos con parénquimas constituidos por células más radiosensibles que la del estroma la lesión será debida a la destrucción de las células del parénquima. Por el contrario, tejidos y órganos con parénquima constituido por células más radioresistentes que las células del estroma, las lesiones serán debidas a la lesión del estroma vascular, dando lugar a estrechamiento y oclusión de los vasos con disminución del suministro de sangre y causando falta de nutrientes y oxigeno.

Curva de supervivencia celularUna curva de supervivencia celular describe la relación entre la dosis recibida y la proporción de células supervivientes. Tras la exposición a RI la proporción de células supervivientes, o tasa de supervivencia (S) disminuye cuando la dosis (D) aumenta. Las tasas de supervivencia dependerán de la D, del tipo celular estudiado, y de las condiciones de estudio. Para RI de alta LET, la curva dosis-respuesta puede ser exponencial, o lo que es lo mismo, lineal en escala semilogarítmica. Las curvas pueden ser caracterizadas básicamente por la pendiente, y por la Dosis letal media (D0) necesaria para reducir la supervivencia al 37%.Las curvas de las RI de baja LET tienen un hombro inicial seguido de una parte rectilínea o casi rectilínea en escala semilogarítmica. Se caracterizan por tener una D0 en la parte exponencial de la curva, un número de extrapolación (n) que surge de la extrapolación de la porción exponencial de la curva al eje de ordenadas y una Dosis cuasi-umbral (Dq) que expresa la dosis a la cual desaparece el “hombro” inicial y la curva adopta un comportamiento exponencial. Típicamente, para células de mamíferos el valor de n está entre 2 y 10 al tiempo que D0 está en un rango entre 1 y 2 Gy.

Factores que afectan a la respuesta Físicos:

o Calidad de la radiacióno Tasa de dosis

Químicos:o Radiosensibilizadores

o Pirimidinas Halogenadas o Oxígeno.El oxígeno es un potente radiosensibilizante, es decir, aumenta el efecto de la

irradiación. Cuando la RI es de baja LET, en ausencia de oxígeno (anoxia) es necesario multiplicar la dosis por un factor de 2,5 a 3 para obtener el mismo efecto que en presencia de oxígeno. Se llama OER (Oxigen Enhancement Ratio) o razón de aumento de oxígeno, a la dosis necesaria para obtener el mismo efecto según condiciones de anoxia o de oxigenación normal. El oxígeno, al combinarse con los radicales libres, produce un aumento de la vida media de éstos y la fijación del daño radioinducido.

o Radioprotectores: Compuestos sulfidrilos (-SH) o los sulfuros (grupos tioles), pueden neutralizar los radicales libres, teniendo un papel protector, ya que se ha demostrado que el aumento o disminución en los niveles intracelulares de grupos -SH, origina cambios paralelos en la supervivencia celular.

Biológicos:o Reparación del daño subletal (fraccionamiento de la dosis)o Ciclo celular

Recuperación celular o curaciónLos tejidos y órganos están formados por dos compartimentos: el parénquima, que contiene las células características del tejido en cuestión y el estroma, formado por tejido conjuntivo y vasos. La sensibilidad del tejido u órgano a la radiación será función de las células más radiosensibles que contengan estos y el

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mecanismo de las lesiones por radiación son función de la sensibilidad de las poblaciones celulares tanto del parénquima como del estroma. Los tejidos y órganos con parénquimas constituidos por células más radiosensibles que la del estroma la lesión será debida a la destrucción de las células del paréquima. Por el contrario, tejidos y órganos con parénquima constituido por células más radiorresistentes que las células del estroma, las lesiones serán debidas a la lesión del estroma vascular, dando lugar a estrechamiento y oclusión de los vasos con disminución del suministrode sangre y causando falta de nutrientes y oxigeno. Con dosis altas las células maduras radiorresistentes pueden lesionarse también directamente.

La curación de un órgano se produce por REGENERACION, es decir por la sustitución de las células dañadas del órgano por el mismo tipo de células que existían antes de la irradiación, o por REPARACION, es decir por la sustitución de las células originales por un tipo distinto de células. En este caso, la reparación se realiza con la formación de una cicatriz que se denomina FIBROSIS. El tipo de curación es función tanto de la dosis como del órgano irradiado. La REGENERACION se produce después de administrar dosis bajas, moderadas o incluso altas en órganos cuyas células se dividen activamente o conservan la capacidad de dividirse, como la piel, el intestino delgado y la medula ósea. En estos órganos la REPARACIÓN se produce solo cuando se administran dosis tan altas que destruyen las células parenquimatosas, haciendo imposible la regeneración. Los órganos formados por células que no se dividen tienen una capacidad regeneradora mínima y por tanto dosis moderadas y altas dan lugar predominantemente a REPARACION. Las dosis bajas aplicadas a órganos resistentes producen lesiones morfológicas mínimas y por lo tanto una respuesta mínima.

Efectos bilógicos de las RIo Según el tiempo de aparición:

o Precoces: aparecen de minutos a horas después de la exposición.o Tardíos: aparecen de meses a años de la exposición.

o Desde el punto de vista biológico:o Efectos somáticos: solo se manifiestan en el individuo que ha sido sometido a la

exposición de RI.o Efectos hereditarios: no se manifiestan en el individuo que ha sido expuesto a la

radiación, sino a su descendencia, al lesionar las células germinales del individuo expuesto.

o Según la dosis recibida:o Efectos estocásticos: son efectos aleatorios, probabilísticos; pudiendo aparecer tras la

exposición de pequeñas dosis de RI. No existe una dosis umbral determinada para producirse; si bien al aumentar la dosis aumenta la probabilidad de la aparición del efecto, que suelen ser de tipo tardío (cáncer radioinducido y las mutaciones genéticas)

o Efectos deterministas: se necesita una dosis umbral para que se produzcan, por debajo de la cual; la probabilidad de aparición de los mismos es muy baja

Respuesta organica total a la irradiaciónLa respuesta organica a la radiación es la respuesta combinada de todos los sistemas orgánicos ante una fuente externa, exposición aguda y en un tiempo de minutos o menos a todo el organismo). DL50/30 y DL50/60 (3-5 Gy)Según la dosis recibida en todo el cuerpo, se pueden distinguir las siguientes formas clínicas del Síndrome Agudo de Radiación (SAR):

o Hemopoyética: para dosis comprendidas entre 1-10 Gy.o Gastrointestinal: dosis entre 10-50 Gy (algunos autores distinguen una forma denominada

cardiovascular o toxémica entre 20-50 Gy).o Neurológica: con dosis superiores a los 50 Gy.

Cada una de estas formas clinicas se reconocen las siguientes etapas o Prodrómica (48h) reacción SN autónomo náuseas, vómitos, diarrea, vértigos, alteraciones

de los órganos de los sentidos, taquicardia, irritabilidad, insomnio. Duración de varios minutos a días

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o Latencia en esta fase el paciente se encuentra asintomático. Duración de minutos a semanas en función dosis recibida

o Enfermedad manifiesta : aparecen los síntomas de los sistemas lesionados

La severidad de las manifestaciones clínicas depende de la dosis, y se pueden agrupar de la siguiente forma:

• 0 - 0,25 Gy: No hay manifestaciones clínicas. Se puede detectar un aumento en la frecuencia de aberraciones cromosómicas en linfocitos.

• 0,25 - 1 Gy: Sin síntomas o con náuseas transitorias. En sangre disminución de linfocitos, a veces leve reducción del número de plaquetas. Se detectan aberraciones cromosómicas en linfocitos. En algunos pacientes se registran cambios en el electroencefalograma.

• 1 - 2 Gy: Grado leve de la forma hemopoyética. En un porcentaje de los sobreexpuestos se presentan náuseas y vómitos en las primeras horas. A las 6 - 8 semanas disminuye el número de neutrófilos y plaquetas, pero esta reducción no es suficiente para favorecer infección y hemorragia. Se debe realizar seguimiento hematológico. La mayoría de los pacientes se recupera sin tratamiento.

• 2 - 4 Gy: Grado moderado de la forma hemopoyética. La mayoría de los sobreexpuestos presentan náuseas y vómitos después de de 1 - 2 horas. Los niveles más bajos en el número de neutrófilos y plaquetas se alcanza en 3 - 4 semanas, acompañados de fiebre y hemorragia. Con tratamiento adecuado todos los pacientes se pueden recuperar.

• 4 - 6 Gy: Grado severo de la forma hemopoyética. Las náuseas y vómitos aparecen tras 0,5 - 1 hora. Hay fiebre, y eritema en piel y mucosas. Los valores más bajos en el recuento de neutrófilos y plaquetas ocurren entre la 2ª -3ª semana, y persisten durante 2 semanas. Sin tratamiento, la mayoría de los pacientes mueren como consecuencia de hemorragias e infecciones. Sin embargo, si se administra un tratamiento de soporte, la mayoría de los sobreexpuestos tienen posibilidad de recuperación.

• 6 - 10 Gy: Grado extremadamente severo de la forma hemopoyética. Las náuseas y vómitos aparecen dentro de los 30 minutos posteriores a la sobreexposición. Un alto porcentaje de sobreexpuestos presenta diarrea en 1 - 2 horas. Los niveles más bajos de neutrófilos y plaquetas se detectan a los 10-14 días. Sin el tratamiento correspondiente la mortalidad alcanza el 100%. Si el tratamientos es el apropiada, y se aplica precozmente, un porcentaje de los sobreexpuestos se puede recuperar. La mortalidad en estos casos se debe a la asociación entre la grave insuficiencia hemopoyética y lesiones en otros órganos, tales como el tracto gastrointestinal y el pulmón.

• > 10 Gy: Se desarrollan las formas gastrointestinal, cardiovascular y neurológica. Independientemente del tratamiento administrado la letalidad es del 100%.

Sindrome de la MO• Prodrómica pocas horas: náuseas, vómitos, diarrea• Latencia algunos días y 3 semanas• Enfermedad manifiesta, en la 3ª semana: hemorragias, infecciones• A la 5ª sem recuperación con dosis < 3Gy, dosis > producen la muerte 2-6 sem

Sindrome Gastrointestinal • Prodrómica pocas horas: náuseas, vómitos, diarrea• Latencia 2º al 5º día tras irradiación• Enfermedad manifiesta: náuseas, vómitos, diarrea y diarrea• Muerte 3º-14º días: deshidratación y hemorragias, infecciones• Dosis > 5 Gy (DL100/100:15-20 Gy

Sindrome del SNC• Prodrómica: rápidamente, duración minutos, náuseas, vómitos, confusión, irritabilidad,

disminución de la conciencia• Latencia duración escasa horas• Enfermedad manifiesta: 4-6h: convulsiones, ataxia, coma. Debido a cuadro de HIC (edema,

hemorragias, meningitis, por afectación vascular)• Dosis > 50 Gy o 15-20 Gy

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Efectos deterministas localizadosPiel

• Los efectos de las radiaciones sobre la piel son dependientes de la dosis y de la profundidad y área de la piel irradiada.

• La escala de severidad de los síntomas es la misma que para las quemaduras comunes: eritema, edema, ampollas, úlceras, necrosis y esclerosis.

• Las dosis umbral para efectos deterministas después de una dosis aguda en un campo de 3 cm de diámetro, se encuentra en los siguientes rangos:

– Depilación temporal: 3-5 Gy– Depilación permanente > 7 Gy– Eritema 3-10 Gy– Radiodermitis seca 10-15 Gy– Radiodermitis exudativa 15-25 Gy– Necrosis > 25 Gy

• Estos valores aumentan cuando disminuye el tamaño. La dosis umbral para efectos deterministas por irradiación fraccionada son más altas:

– Depilación permanente 50-60 Gy– Eritema 30 Gy o más

Aparato Digestivo• Síntomas agudos y crónicos: dispepsia hasta úlcera, estenosis y obstrucciones.• Más sensibles el intestino delgado, recto, colon y estómago, en ese orden.• Síndrome gastrointestinal mortal cuando gran parte del intestino es expuesto en forma aguda a

una dosis mayor de 10 Gy.• Las complicaciones tardía: obstrucciones, estenosis y adherencias, resultantes de la fibrosis,

pudiendo aparecer perforaciones y fístulas.Aparato Respiratorio

• El pulmón es el órgano más sensible del tórax. • La neumonitis radioinducida puede aparecer de forma precoz e ir seguida, semanas o meses

después, por fibrosis. • Cuando la mayor parte o todo el volumen de ambos pulmones son irradiados se puede

producir neumonitis mortal.• La fibrosis se puede manifestar después de la irradiación de campos grandes o pequeños. Las

dosis altas administradas en campos reducidos pueden también conducir a la fibrosis.• La DL50 por irradiación aguda es de 8-10 Gy o 20-30 Gy para exposiciones fraccionadas en 6-8

semanas. Sistema Cardiovascular

• Dosis de 40 Gy (10 Gy/semana) puede causar algún grado de degeneración miocárdica, y dosis mayor de 60 Gy a todo el corazón puede llevar a la muerte por derrame pericárdico y pericarditis constrictiva.

• Los vasos sanguíneos en todos los órganos muestran cambios después de dosis de 40-60 Gy, En general la permeabilidad vascular y flujo sanguíneo tiende a incrementarse en las primeras fases de la respuesta, para ser seguida después de varios meses por degeneración de las células endoteliales, engrosamiento de la membrana basal, y esclerosis gradual.

• Cambios tardíos en los vasos sanguíneos incluyen típicamente proliferación endotelial focal, engrosamiento de la pared, estenosis de la luz y reducción del flujo sanguíneo.

Sistema Urinario • El riñón es el elemento más sensible, la vejiga tiene una sensibilidad intermedia y los uréteres

son los más resistentes.• Con dosis fraccionadas de 20 Gy en 3-4 semanas se puede observar una reducción en la función

renal. Con dosis más altas se produce nefritis aguda en un plazo de 6-12 meses, que puede ser letal o conducir a la nefritis crónica.

• La nefritis crónica se caracteriza por esclerosis y fibrosis. Generalmente estos cambios van acompañados de hipertensión arterial.

Sistema Nervioso Central

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• Tradicionalmente se consideraba que los tejidos del sistema nervioso central eran radioresistentes. Sin embargo, el tejido nervioso posee muy poca capacidad de repoblación, lo que sumado a datos obtenidos de la experiencia en radioterapia, es motivo suficiente para no considerarlo radioresistente.

• Se considera que la dosis de tolerancia para todo el cerebro es de alrededor de 55 Gy fraccionados en 5-6 semanas. Un incremento de la dosis puede llevar a la necrosis cerebral.

• Para la médula espinal las dosis de tolerancia son más baja. Las estimaciones de una dosis segura para la médula cervical, torácica y lumbar varían entre 35 Gy en 4 semanas y 50 Gy en 5 semanas. La lesión en médula espinal es inversamente proporcional a la longitud de la médula irradiada.

Tejido Hematopoyético • El sistema hematopoyético es uno de los tejidos más sensibles del cuerpo. Se pueden apreciar

respuestas después de 0,5-1 Gy, ya sea en exposición única o fraccionada.• La dosis umbral para detectar depresión en la hematopoyesis, durante la exposición

ocupacional se ha estimado en un valor mayor a 0,4 Sv/año y la dosis umbral que induce aplasia medular mortal probablemente es mayor a 1 Sv/año.

• La irradiación de la médula ósea se traduce también en cambios a largo plazo, con reducción del número de células de la serie blanca hasta 7 años después de la irradiación mamaria y tejidos adyacentes con dosis de 50-150 Gy administrados durante 1-3 meses.

• También se observaron cambios locales hasta 3 años después de tratamientos fraccionados con 20-65 Gy, administrados localmente.

Efectos a nivel Ocular• De los tejidos de la región del ojo (glándulas lagrimales, conjuntiva, córnea, retina) el cristalino

es el más sensible a la radiación. La aparición de opacidades se debe al daño sobre las células del epitelio anterior del cristalino.

• El cristalino es particularmente sensible a la irradiación uniforme, con la formación de cataratas con dosis de 1 Gy en tratamiento único ó 4 Gy en forma fraccionada. Opacidades estacionarias mínimas se observaron después de dosis únicas de 1-2 Gy, y con más de 5 Gy se producen cataratas progresivas graves. Con 7,5 Gy en forma aguda y 14 Gy fraccionados, la opacidad del cristalino con dificultad de la visión alcanza al 100% de las personas expuestas.

Órganos de la Reproducción • Ovario. el ovario es un órgano sumamente radiosensible. Dosis únicas de 2-6 Gy producen

esterilidad temporal, siendo necesarias dosis mayores cuando se administran fraccionadas para igual efecto. Las mujeres mayores son más susceptibles, probablemente debido a un decreciente número de folículos con la edad. La dosis umbral para esterilidad permanente disminuye con la edad.

• Testículo: el testículo es también un órgano radiosensible. Dosis de 0,1-0,15 Gy producen esterilidad temporal. La dosis que induce esterilidad permanente en el 100% de los hombres expuestos es mayor a los 6 Gy.

Hueso y Cartílago• El hueso y cartílago en desarrollo son mucho más sensibles a la radiación, que esos mismos

tejidos en el adulto. Puede ocurrir retardo o incluso la detención del crecimiento). Con dosis superiores a 20 Gy se incluyen escoliosis, cifosis, deslizamientos de las epífisis femorales, hipoplasia, retraso del crecimiento, problemas dentales, etc.

• El cartílago maduro es mucho más resistente al daño por radiación y las dosis para producir necrosis son altas. En general el hueso adulto es considerado radioresistente a pesar que después de la irradiación se vuelve susceptible al trauma y a la infección, y posee escasa capacidad de regeneración. Una dosis de 65 Gy administrada en 6-8 semanas no ocasiona comúnmente la osteonecrosis, pero puede determinar una mayor predisposición a la fractura y demora en el proceso de cicatrización posterior.

Sistema Endocrino• La disfunción tiroidea puede ser debida a la irradiación de la glándula tiroides o del eje

hipotálamo-hipofisario.• El tiroides se considera como un órgano radioresistente, se requiere un mínimo de 300 Gy para

producir la ablación total en un corto período, por ejemplo 2 semanas. El hipotiroidismo es el

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más frecuente de los efectos deterministas tardíos que afectan a la glándula tiroides después de la irradiación.

• El daño directo a la glándula tiroides debido a la RI puede causar hipotiroidismo primario, mientras que la irradiación del eje hipotálamo-hipofisario produce hipotiroidismo secundario.

Embrión y feto• El desarrollo del feto puede dividirse en tres fases principales:

• La fase preimplantación, que va desde la concepción a la implantación.• La fase de organogénesis, que se extiende aproximadamente hasta la 8ª semana

después de la ovulación.• La fase de desarrollo fetal, que dura desde la 9ª semana hasta el nacimiento, e incluye

la fase principal de formación del sistema nervioso central desde la 8ª semana a la 15ª semana.

• Existen riesgos debidos a la irradiación durante el embarazo que están relacionados con la etapa del embarazo y la dosis absorbida por el embrión/feto. Los mismos son más significativos durante la organogénesis y el desarrollo fetal temprano, algo menores en el segundo trimestre, y aún menores en el tercer trimestre.

• En el periodo inicial del embarazo cuando el número de células es pequeño, la radiación puede provocar la no implantación o la muerte del feto. Por estudios en animales las dosis altas en este periodo la no implantación es más probable que cualquier otro efecto de la radiación para el nacido, aunque no puede descartarse totalmente los riesgos estocásticos de los efectos provocados por la radiación. Teniendo en cuenta la frecuencia de la muerte del embrión y la baja probabilidad de que la radiación afecte al nacido, el periodo inicial del embarazo puede considerarse como una fase con riesgos relativamente bajos debido a la radiación.

• En el periodo comprendido entre la 3ª y 8ª semana hay un riesgo de malformación de los órganos, que depende del periodo de la organogénesis en el momento de la irradiación y que puede que sea especialmente alto durante la fase más activa de la multiplicación celular y de la diferenciación de las estructuras que se están desarrollando.

• Estos efectos tienen un umbral de dosis de 100 a 200 mGy y aún mayores. Estas dosis son más elevadas que las que se alcanzan en la mayoría de los procedimientos diagnósticos de radiología y medicina nuclear. Como ejemplo, una dosis fetal de 100 mGy no sería probable que se alcance con 3 exámenes de TC de la pelvis, ni con 20 estudios de radiodiagnóstico convencionales de abdomen o pelvis. Con una dosis de 100-200 mGy el riesgo de malformaciones es bajo, pero aumenta con la dosis..

Los efectos sobre el feto de las radiaciones ionizantes pueden ser: • Efectos letales Hay una sensibilidad a los efectos letales de la irradiación en el periodo

preimplantación del desarrollo embriogénico. Con dosis por debajo de 100 mGy, el efecto letal es muy infrecuente y no hay razón para creer que hay un riesgo significativo para la salud tras el nacimiento.

• Malformaciones Durante el periodo de mayor organogénesis, convencionalmente desde la tercera a la octava semana tras la concepción, pueden suceder malformaciones en los órganos que están en desarrollo en el momento de la exposición. Estos efectos tienen un umbral de aproximadamente 100 mGy

• Efectos sobre el sistema nervioso Centra l El sistema nervioso central, es particularmente sensible a la radiación desde la semana 8ª a la 25ª después de la concepción. Dosis al feto por debajo de 100 mGy pueden resultar en una reducción del coeficiente de inteligencia identificada clínicamente. Durante el mismo periodo, dosis fetales en el rango de 1 Gy tienen una alta probabilidad de producir retraso mental grave. La sensibilidad es más elevada entre las semanas 8ª a la 15ª posconcepción, y más baja desde la 16ª a la 25ª semana del periodo gestacional.

• Leucemia y cáncer infantil La radiación incrementa la probabilidad de leucemia y otros tipos de cáncer en adultos. Durante la mayor parte del embarazo, se asume que el riesgo de carcinogénesis potencial del embrión/feto es aproximadamente el mismo que el de los niños (entre 2 y 3 veces superior al de la población general).

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En el momento de tomar la decisión sobre la indicación a pacientes embarazadas de exámenes radiológicos, procedimientos intervencionistas y radioterapia hay que tener en cuenta los efectos sobre el embrión/feto señalados con anterioridad y sopesar los beneficios que el procedimiento pueda suponer para la salud de la paciente y el detrimento potencial de la salud del embrión/feto de dicho procedimiento radiológico.

Efectos estocasticos somaticos• Carcinogénesis

– T. Hematológicos (leucemias)– T. Sólidos (piel, pulmón, huesos, tiroides...)

• “Acortamiento no especifico de la vida”, envejecimiento acelerado (controvertido).Carcinogénesis

Carcinogenesis es la sucesión de eventos que llevan a la aparición de un cáncer. Se incluyen bajo esta denominación a un conjunto de enfermedades que pueden afectar distintos órganos, que tienen como elemento común el crecimiento celular ilimitado, invasivo, potencialmente letal. El sustrato fisiopatológico del cáncer es una afectación severa del comportamiento celular como consecuencia de anomalías genéticas que se traducen en alteraciones en la producción y la función de numerosas proteínas. La manifestación clínica de un cáncer es el resultado final de una serie de cambios celulares producidos a lo largo de un tiempo muy prolongado (años), denominado período de latencia. Es un proceso complejo, de etapas múltiples, que tiene su origen en mutaciones relativamente simples a nivel del ADN. En la actualidad se acepta la teoría monoclonal del origen del cáncer. Se entiende por clon a una “familia” de células que se originaron inicialmente en una única célula “madre” que dio por resultado dos células “hijas”, las que a su vez se duplicaron y dieron origen a cuatro células, y así sucesivamente dando como resultado un clon. Los agentes capaces de inducir este tipo de cambios en las células se llaman carcinógenos.Existen numerosos agentes carcinógenos:

o Agentes químicos: hidrocarburos policíclicos aromáticos, benzopirenos, asbestos, dioxina, aflatoxina, metales pesados, anilinas, nitrosaminas, cloruro de vinilo, drogas antineoplásicas, etc.

o Agentes físicos: radiaciones ionizantes, radiación ultravioleta.o Agentes biológicos: virus oncogénicos (SV40, HPV, adenovirus).

Cáncer radioinducido• Hasta el momento no existe ningún indicador que permita demostrar con certeza que un

cáncer determinado ha sido o no inducido por la radiación. • Es por eso que la cuantificación del riesgo de cáncer radioinducido en humanos se basa

fundamentalmente en estudios epidemiológicos que comparan riesgos entre poblaciones expuestas y no expuestas.

• Existe siempre un tiempo mínimo entre la irradiación y la aparición de cáncer radioinducido en una población expuesta. Este período se denomina período mínimo de latencia y su longitud varía con la edad y con el tipo de tumor. Suele ser más corto en los niños. Para el caso de las leucemias y ciertos tumores óseos como los osteosarcomas puede ser de 2 años mientras que para la mayor parte de los tumores sólidos se considera de 10 años.

• Asimismo existe un tiempo durante el cual se continúa observando un exceso de casos de cáncer atribuible a la radiación: es el denominado tiempo de expresión del riesgo que en el caso de la leucemia es de alrededor de 25 años y para los tumores sólidos puede alcanzar toda la vida. También en este caso hay variabilidad debida a la edad en el momento de la exposición.

• La información existente al respecto permite decir que la inducción de cáncer por radiación se ve influenciada por factores de naturaleza:

• Factores físicos: dosis, tasa de dosis, fraccionamiento, calidad de la radiación (alta LET – baja LET).

• Factores biológicos: edad en el momento de la exposición, sexo, edad alcanzada (tiempo transcurrido desde la exposición), predisposición individual (hábitos, carga genética, factores raciales).

Radiosensibilidad de los diferentes órganos

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ORGANO RADIOSENSIBILIDAD MEC. HIPOPLASIAOrganos linfoides, M.O.,Sangre, testiculos, ovarios, intestino

Alta Destrucción de las células parénquimatosas radiosensibles

Piel, epitelio de cornea, cav.oral, esófago, recto, vejiga, vagina, cervix uterino y uréteres

Bastante alta Destrucción de las cél. Sensibles del parénquima del revestimiento epitelial

Cristalino, estómago Bastante alta Destrucción de las cél mitóticamente activas

Cartilago en crecimiento Media Destrucción de los condroblastos, lesión en la vasculatura fina y tejído conjuntivo

Vasculatura fina Media Lesión del endotelioHuesos en crecimiento Media Lesión condroblastos y osteoblastos

y en vasculatura finaCartilago y huesos maduros, G.salivares, órganos respiratorios, riñones, pancreas, tiroides, suprarrenales y pituitaria

Bastante baja Hipoplasia de parénquima 2ª lesión de la vasculatura y tejído conjuntivo. Efecto directo sobre las células del parénquima

Músculo, cerebro y médula espinal Baja Hipoplasia de parénquima 2ª lesión de la vasculatura y tejído conjuntivo. Efecto directo sobre las células del parénquima

Clasificación de las células según su radiosensibilidadGRUPO SENSIBILIDAD EJEMPLOS

1 MUY RADIOSENSIBLES LINFOCITOS MADUROSERITROBLASTOSESPERMATOGONIAS

2 RELATIVAMENTE RADIOSENSIBLES CEL.GRANULOSAMIELOCITOSCEL.CRIPTAS INTESTINALESCEL.BASALES DE LA EPIDERMIS

3 SENSIBILIDAD INTERMEDIA CEL.ENDOTELIALESCEL. GLANDULAS GASTRICASOSTEOBLASTOSCONDROBLASTOSESPERMATOCITOSESPERMATIDAS

4 RELATIVAMENTE RADIORRESISTENTES

GRANULOCITOSOSTEOCITOSESPERMATOZOIDESERITROCITOS

5 MUY RADIORRESISTENTES FIBROCITOSCONDROCITOSCEL. DE LOS MUSCULOSCEL. DE LOS NERVIOS

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