rectal cancer - preop. radiochemotherapy and postop. chemotherapy
TRANSCRIPT
Universitätsklinikum ErlangenFriedrich-Alexander-UniversitätErlangen-Nürnberg
Rectal Cancer –
Preop. Radiochemotherapy
and Postop. Chemotherapy
Chirurgische Universitätsklinik Erlangen
Werner Hohenberger
Universitätsklinikum Erlangen
Reduction of local recurrence
Survival not reduced by irradiation alone, if local
recurrence < 15 %
Adjuvant chemotherapy supposed to
reduce distant metastases and increase survival
Rectal CancerObjective of Pelvic Irradiation
Universitätsklinikum Erlangen
Clinical Pathology in Erlangen
Paul Hermanek
Head of Clinical Pathology in the Surgical Department1969 - 1988
Universitätsklinikum Erlangen
Hermanek P. Wiebelt H, Staimmer D, Riedl S (1995)PROGNOSTIC FACTORS OF RECTUM CARCINOMA –EXPERIENCE OF THE GERMAN MULTICENTER STUDY SGCRC.
TUMORI 81;3:60-64
Universitätsklinikum Erlangen
Rectal CancerLocoregional Recurrence Rate
( 1984 - 1988 )
UICC - Stage all centres
I 10,5 %0 - 29 %
II 20,2 %12 - 40 %
III 31,8 %14 - 52 %
p N 1 27,0 %14 - 55 %
p N 2 / 3 36,0 %12 - 57 %
All 21,0 %12 - 35 %
SGKRKSGKRKSGKRKSGKRK
Variationswithin
centres
Universitätsklinikum Erlangen
Rectal Carcinom R0 M0
Patients with locoregional recurrenceobserved survival - logistic regression analysis
Significant factors p
1. Department 0.0017
2. Grading 0.0161
SGCRCSGCRC
Hermanek et al. 1995
Universitätsklinikum Erlangen
Rectal Cancer Locoregional Recurrence Rate
60
50
40
30
20
10
0
% Dept. A Dept. B Dept. C
Individual surgeons with > 15 operations All surgeons with 15 operations
SGCRC, Hohenberger 1997
Universitätsklinikum Erlangen
Rectal CancerLocal RecurrenceHigh Risk Groups
Chirurgische Universitätsklinik Erlangen
n 5-y-LRR (%) SE (%)775 13,3 1,3
0 - <6cm 235 18,6 2,8pT3c,d (>5mm) 242 24,6 3,1pT4 30 21,7 9,9pN1 183 15,9 3,0pN2 119 32,5 5,0G3,4 98 28,5 5,4pT3c,d(>5mm) pT4 pN1,2 160 33,4 4,4G3,4 pN1,2 69 35,3 7,10-<6cm G3,4 pN1,2 25 51,7 11,9
Universitätsklinikum Erlangen
Universitätsklinikum Erlangen
first patient treated 1987 enables sphincter preservationimplemented into protocol CAO/ARO/AIO 94 in 1989
Rectal CancerNeoadjuvant Radiochemotherapy
Departments of Surgery and Radiotherapy
Universitätsklinikum Erlangen
Universitätsklinikum Erlangen
Kumulative Inzidenz LokalrezidiveIntent-to-Treat Analysis (Med. Follow-up: 40 mts)
6050403020100
.14
.12
.10
.08
.06
.04
.02
0.00
Months
Loco
regi
onal
Rec
urre
nces
p = 0.006
Postop. RCT
Preop. RCT
12%
6%
Universitätsklinikum Erlangen
Peri-/post-operative ComplicationsIntent-to-Treat Analysis
Postop.bleeding
Anastomoticleakage
Delayed wound
healing
Ileus Fistula
12%
10%
3%2%
6%
4%
2%3% 3%
1%
post-op RCT pre-op RCT
Universitätsklinikum Erlangen
Postop. RCT Preop. RCT n= 394 n = 405
No tumor 0.7% 7.7 %UICC- I 18 % 25 %UICC-II 28 % 29 %
UICC-III 39 % 26 %UICC-IV 7 % 6 %Missing 6 % 6 %
Pathohistologic Tumor Stage
DOWNSTAGING
P < 0.0001
Universitätsklinikum Erlangen
Overall SurvivalIntent-to-Treat Analysis (Med. Follow-up: 40 mts)
Overall Survival
6050403020100
1.0
.9
.8
.7
.6
Months
Ove
r all
Surv
i va l
Preop. RCT
Postop. RCT
74%
74%
Universitätsklinikum Erlangen
p = 0.017
pre
post
76%
60%
1.0
0.8
0.4
0.6
0.0
0.2
0 2412 4836 60Months
Dis
ease
- fre
e Su
rviv
al
Disease-free SurvivalIntention-to-Treat Analysis, Center 1 and 2
Universitätsklinikum Erlangen
Type of Surgery CAO/ARO/AIO-94
Postop. RCT Preop. RCTN=142 N=190
Low anterior/other 46% 55%Abdominoperineal 54% 45%
Lower Rectum (< 6 cm from anal verge)
P=0.087
Universitätsklinikum Erlangen
19
CAO/ARO/AIO-94 Rectal Cancer Study: adjuvant vs. neoadjuvant RCT
Locoregional recurrence rate
Sauer et al. 2012
20
Rectal cancer: problems of neoadjuvant radiotherapy
Overtreatment: 18% of patients with clinical stage II / III tumours had a pathological stage I tumour (variation 5 %- 37 %)
21
CAO/ARO/AIO-04
O P E R A T I O N
5-FU: 500 mg/m2/d als Bolus über 2-5 min. (Tag 1-5), Wiederholung Tag 29, insgesamt 4 Kurse
Chemotherapie: 5-Fluorouracil 1000 mg/m²/d Dauerinfusion
1.+5. RT-Woche
d 1-5
KONTROLL-ARM:
1 2 3 5 6 4
d 29-33
50.4 Gy : Radiotherapie 28 x 1.8 Gy
Chemotherapie: 5-Fluorouracil 250 mg/m²/d
Dauerinfusion
Oxaliplatin 50 mg/m²/d
d 1
d 1-14
d 8 d 22 d 29
EXPERIMENTELLER ARM:
d 22-35
1 2 3 5 6 4
: Radiotherapie 28 x 1.8 Gy 50.4 Gy
Folinsäure 400mg/m2; 2h-Infusion Oxaliplatin 100mg/m²; 2h-Infusion 5-FU Infusion 2400 mg/m²; 46h-Infusion
d 1 5-FU-Infusion über 46 h
Wiederholung d 15; insgesamt 8 Kurse
OX
F S
22
Rödel et al. ASCO 2014
Rektum-Ca: neoadjuvante RT und adjuvante RTVergleich 5-FU vs. 5-FU/Oxaliplatin
Overall survival
23
Rektum-Ca: neoadjuvante RT und adjuvante RTVergleich 5-FU vs. 5-FU/Oxaliplatin
Disease free survival
Rödel et al. ASCO 2014
24
Table 2. Intention-to-Treat Analysis of First Events for Primary Endpoint Disease-free Survival
Fluorouracil and oxaliplatin group
(n=613)
Fluorouracil group (n=623)
Macroscopically incomplete local resection (R2)
4 9
Locoregional recurrence (after R0/R1 resection)
12 (1.95 %) 23 (3.7 %)
Distant Metastasis/Progression 107 (17.4 %) 140 (22.5 %)
Death 36 26
First Event for Disease-free Survival (Total) 159 198
Rektum-Ca: neoadjuvante RT und adjuvante RTVergleich 5-FU vs. 5-FU/Oxaliplatin
Rödel et al. ASCO 2014
25
Rectum-Ca: Metaanalyse
Bujko et al. 2015
Metaanalyse (DFS)
26
Rektum-Ca: 5-FU/Oxaliplatin/Folsäure versus5-FU/Folinsäure als adjuvante Chemotherapie
nach neoadjuvanter RCT; Phase II-Studie (N=321)
Hong et al. 2014
Disease Free - Survival
27
Rectal cancer: Factors associated with local recurrences MRC – CR 07 (Quirke et al. 2009)
Universitätsklinikum Erlangen
Postop. Chemotherapy:
No benefit after complete remission
No benefit after poor remission?
No postop. irradiation at all
Exclude cT 3a,b cTN0
Rectal Cancer Perioperative Chemoirradiation
29
Phase-II: CAO/ARO/AIO-12
Universitätsklinikum Erlangen
Improve quality of surger, still
Improve quality of preop. imaging
Improve implementation of MDTs and its quality
(to indicate neoadjuvant RCT better)
Stop postop. radiotherapy (even for R1 cases)
Better trials needed to indicate/exclude
radiotherapy and chemotherapy as well
Rectal CancerHow to Improve Outcome Further
31
Rektum – Karzinom: State of the Art in der Strahlentherapie des Rektums
1. Eine RT/RCT senkt die lokoregionäre Rezidivrate.2. RCT mit 5-FU oder Capecitabine bleibt Standard; ggf.
+ Oxaliplatin (falls hohe Rate an pCR gewünscht).3. Adjuvante CT mit 5-FU ??? Evt. +5-FU + Oxal. ?4. Die Indikationen zur RT/RCT werden sich ändern: -
cT3a,b cN0 ?5. Nur in prospektiven Studien kann ermittelt werden,
unter welchen Bedingungen auf eine RT oder OP verzichtet werden kann.
6. Bei Metastasen: Beginn mit systemischer Therapie: lokale Maßnahmen nicht vergessen
Neoadjuvante Therapie des Rektumkarzinoms
Prof. Dr. Rainer Fietkau
Update Kolorektales Karzinom
33
Table 2. Intention-to-Treat Analysis of First Events for Primary Endpoint Disease-free Survival
Fluorouracil and oxaliplatin group
(n=613)
Fluorouracil group (n=623)
Macroscopically incomplete local resection (R2)
4 9
Locoregional recurrence (after R0/R1 resection)
12 23
Distant Metastasis/Progression 107 140
Death 36 26
First Event for Disease-free Survival (Total) 159 198
Rektum-Ca: neoadjuvante RT und adjuvante RTVergleich 5-FU vs. 5-FU/Oxaliplatin
Rödel et al. ASCO 2014
34
Rektumkarzinom:
Adjuvante Chemotherapie
nach neoadjuvanter RCT
35
Rectum-Ca: Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie nach RCT
Breugom et al. 2015
• 4 randomisierte Studien n=1196
• OS HR=0,97 p=0,775 DFS HR=0,91 p=0,230 DM HR=0,94 p=0,523
• Tumoren 10-15 cm ab Analrand DFS HR=0,59 p=0,005 DM HR=0,61 p=0,025
Metaanalyse
36
Rektumkarzinom:
Welche Faktoren beeinflussen
die lokoregionäre Rezidivrate
37
Rectal Cancer: Circumferential Resection Margin (CRM) and local recurrence rate
Local recurrence *
CRM + CRM - p
Quirke et al. 2006 31 % 14% < 0,001Birbeck et al. 2002 38 % 10 % < 0,0001Wibe et al. 2002 22 % 5 % < 0,001Nagtegaal et al. 2002 16 % 6 % 0,0007Peeters et al. 2007 23.5% 8.7 %
* Different follow up times and calculation processes
Rektum-Karzinom: Lokoregionäre Rezidivrate nach alleiniger TME Chirurgie
lokoreg. Rezidive
pN0 8,4% p=0,055*
pN1 14,8%p=0,001*pN2 33,5%
pN0 8,4%p=0,001**pN1/2 22,9%
38
Hermanek et al. 2010
* univariate** multivariate
39
Al-Sukhni et al. 2012
40
Risiko-Gruppen
NICE Guideline 2014
Risikogruppen
41
Rektumkarzinom:
Welchen Einfluss hat der Verzicht
auf RT nach modifizierter
Indikationsstellung ?
42
(Taylor et al. 2011)
43
(Taylor et al. 2011)
Therapieergebnisse
Lokale Rezidive 3,3 % ( 4 / 122)
5-Jahres-Überlebensrate 68,2 %**
DFS (5 Jahre) 84,7 %**
** Deutsche Rektum-Studie: Überlebensrate 76%; DFS 68%
44
(Taylor et al. 2011)
Problempunkte
Nicht auswertbare Patienten 11,3 % ( 52 / 477) *
Nur absolute Angabe der lokalen Rezidivraten
Anteil Stadium pI: 40 % ( 49 / 122 )
Anteil Stadium cI: 46 % ( 57 / 122 )
pT3/4N0 1/29 (3,4%) pN1 1/36 ( 2,7%) pN2: 1/8 (12,5%)
* Deutsche Rektumstudie (3%)
45
Rektumkarzinom:
Verzicht auf OP
46
Rectal Cancer: Wait and See Strategy
RCT (N) wait and see (N)Habr-Gama et al. 2009 361 34% (99)
Habr-Gama et al. 2013 70 68% (47)
Dalton et al. 2012 49 12% (6)
Smith et al. 2012 265 12% (32)
Nakagawa et al. 2002 52 19% (10)
Erlangen 5%
Maas et al. 2011 192 11% (21)
47
Rectal cancer: Local recurrences
Glynne-Jones ; Hughes 2012
Follow-up Local 5-y-(month) recurrences survival
Habr-Gama et al. 2006 60 5% 93%
Habr-Gama et al. 2011 65 4,6% 96%
Maas et al. 2011 26 5% 100%*
Dalton et al. 2012 50%
Lim et al. 2007 23%
*2-year survival
48
Rectal cancer: Wait and See Policyfollowing cCR after CRT
Maas et al. 2011
Patients: 192 pts with cT3 and cT4 carcinomas; > 3 LN
RCT with Capecitabine
21 pts with cCR (MR; biopsy; endoscopy)
1/20 pt with local recurrence (salvage
sucessfully)Median follow-up: 25 months
49
Rectal cancer: Functional outcome of surgery (pCR) versus wait and see strategy
Maas et al. 2011
50
Rektumkarzinom:
RT in der metastasierten
Situation
51
Metastasiertes Rektumkarzinom:Therapiekonzept Erlangen
Chemotherapie 3x FOLFIRINOX
Remissionsbeurteilung
Beurteilung, ob lok. Therapie der Metastasen möglich
(Radiofrequenzablation, OP, RT)
lok. Therapie d. Metastasen Chemotherapie 3x FOLFIRINOX
OP Primärtumor RCT 5FU/Ox lokale Therapieder Metastasen und des PT
OP Primärtumor
Bei Progress: alternative CTx
NeinJa
Bei Ansprechen
5252
Metastasiertes Rektumkarzinom:Therapieergebnisse Erlangen (N=24)
PatientencharakteristikaGeschlecht Männer: 17
Frauen: 7Alter 58 (35 – 71)cT - cT2: N=1
cT3: N=16cT4: N= 7
Metastasen Leber: N=15Lunge: N=3Leber+Lunge: N=4Peritoneal: N=2
53
Ansprechen auf FOLFIRINOXPR: 21/24
Progression: 3/24 1x Rektumperforation nach 1 Zyklus 1x Progress nach 2 Zyklen 1x Progress nach 3 Zyklen
53
Metastasiertes Rektumkarzinom:Therapieergebnisse Erlangen (N=24)
Metastasiertes Rektum-Ca:Therapieergebnisse Erlangen (N=24)
Tumorfrei 5/21Systemische Progression 16/21lokales Rezidiv 0/212 Jahres PFS 18,7%
54
Aktueller Tumorstatus nach Ansprechen auf Folfirinox:
55
Metastasiertes Rektumkarzinom: Therapieergebnisse Erlangen (N=24)
Gesamtüberleben: nach 1Jahr: 95,7%
nach 2 Jahren: 78,5%
Überlebensrate: alle Pat. Überlebensrate: nach Ansprechen auf FOLFIRINOX
5656
Zusammenfassung
Systemische Therapie notwendig Offene Fragen:
Stellenwert der Chirurgie des PTStellenwert lokaler Verfahren bei den
MetastasenStellenwert der Radio(chemo)therapie beim Rektumkarzinom
Meiner Meinung nach sind lokale Verfahren (Chirurgie; RT; Ablative Maßnahmen) unbedingt erforderlich; wobei die optimale Sequenz noch offen ist
57
Rectal Cancer: Reduction of locoregional recurrences by RT (5 * 5 Gy)
Sebag - Montefiore et al. 2009
5858
Metastasiertes Rektumkarzinom:Therapieergebnisse Erlangen (N=24)
Lokale TherapieRadiochemotherapie N=14 (8x OP)Rektum-Operation N=15 (8xRCT)
Keine Lokalrezidive!
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Rektum - Karzinom: Zeitpunkt der OP nach RT
Stadium : T2 – T3Radiotherapie : 13 * 3 Gy neoadjuvant
OP nach OP nach 1-2 Wochen 6-8 Wochen
„pathological 10,3 % 26% p = 0,005 down-staging“Spinktererhalt 68% 76% p = 0,27 möglich
Francois et al. (J Clin Oncol 1999); N = 201
60
Metastasiertes Rektumkarzinom: Therapieergebnisse Erlangen (N=24)
Progressionsfreie Überlebensrate:
progressionsfreies Überleben:
n. 1 Jahr: 49,8%
n. 2J ca. 18,7%
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Interval to Re-Staging
Tulchinsky et al. 2008
> 7 weeks
≤ 7 weeksp=0.05
p=0.03
N=132 patients (T3-4 or N+); 5-FU based CRT 45-50.4 Gy;Surgery scheduled 6-8 weeks after CRT
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Rectal Cancer: Quality of Surgery
Locoregional Recurrence Rate (3 years)
Plane of Surgery OP±RCT
Muscularis propria plane (12,6%) 29%
Intramesorectal plane (34,1%) 12%
Mesorectal plane (53,2%) 6%
Quirke et al. 2006 ASCO, N = 1119
63
Indikation zur Radio ( Chemo)therapie
Deutsche Leitlinie 2014