rectal aminophylline in the management of apnoea of prematurity.pdf

7/30/2019 rectal aminophylline in the management of apnoea of prematurity.pdf

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A r c h i v e s o f D i s e a s e i n C h i l d h o o d , 1 9 8 5 , 6 0 , 3 8 - 4 1

R e c t a l a m i n o p h y l l i n e i n t h e management o f apnoeao f p r e m a t u r i t yA J LYON AND N McINTOSHN e o n a t a l U n i t , S t G e o r g e ' s H o s p i t a l , London

SUMMARY R e c t a l s u p p o s i t o r i e s as an a l t e r n a t i v e t o i n t r a v e n o u s a m i n o p h y l l i n e i n t h e manage-ment o f r e c u r r e n t apnoea were s t u d i e d i n 4 1 preterm i n f a n t s o f mean g e s t a t i o n 2 8 ' 3 w e e k s a n dmean b i r t h w e i g h t 1 1 7 6 g . T h e r a p e u t i c b l o o d c o n c e n t r a t i o n s were o b t a i n e d tw o h o u r s a f t e r ar e c t a l l o a d i n g d o s e o f 1 0 m g / k g , w i t h s t e a d y c o n c e n t r a t i o n s a n d maximum r e d u c t i o n i n a p n o e i ce p i s o d e s ( f r o m a mean o f 0 * 5 p er h o u r t o 0 0 9 p er h o u r ) w i t h i n 2 4 h o u r s on a m a i n t e n a n c e d o s e o f1 0 m g / k g / d a y . T h e r e was g o o d c o r r e l a t i o n b e t w e e n t h e r e c t a l d o s e a n d t h e p l a s m a t h e o p h y l l i n ec o n c e n t r a t i o n . S e v e r a l i n f a n t s s h o w e d a s i g n i f i c a n t r e d u c t i o n i n P c o 2 when t r e a t e d w i t ha m i n o p h y l l i n e . S i d e e f f e c t s were r e l a t e d t o t h e p l a s m a t h e o p h y l l i n e c o n c e n t r a t i o n a n d w e r e n o tseen a t c o n c e n t r a t i o n s l e s s t h a n 1 4 m g / I .M e t h y l x a n t h i n e s a r e e f f e c t i v e i n t h e m a n a g m e n t o fa p n o e a o f p r e m a t u r i t y . 1 2 D o s a g e s c h e d u l e s f o ri n t r a v e n o u s a m i n o p h y l l i n e h a v e b e e n r e p o r t e d , 3 4b u t r e p e a t e d v e n o u s a c c e s s c a n b e a p r o b l e m i n t h ep r e t e r m n e o n a t e i f n o i n t r a v e n o u s l i n e i s i n s i t u .O r a l p r e p a r a t i o n s a r e a b s o r b e d e r r a t i c a l l y a n d h a v ep o s s i b l e g a s t r o i n t e s t i n a l s i d e e f f e c t s . 3

T h e r e h a v e b e e n r e p o r t s o f u n p r e d i c t a b l e b l o o dc o n c e n t r a t i o n s a n d d e a t h s i n c h i l d r e n a n d a d u l t su s i n g a m i n o p h y l l i n e s u p p o s i t o r i e s i n t h e t r e a t m e n to f a s t h m a . 5 6 I n t h e a p n o e i c n e o n a t e , h o w e v e r ,a m i n o p h y l l i n e s u p p o s i t o r i e s h a v e b e e n e f f e c t i v e , 1 7b u t n e i t h e r b l o o d c o n c e n t r a t i o n s n o r a n y a s s e s s m e n to f t o x i c e f f e c t s h a v e b e e n r e p o r t e d .T h e p o l i c y a t t h i s h o s p i t a l h a s b e e n t o u s e a ni n t r a v e n o u s l o a d i n g d o s e o f a m i n o p h y l l i n e f o l l o w e db y m a i n t e n a n c e t r e a t m e n t w i t h s u p p o s i t o r i e s . T h ei n t r a v e n o u s d o s e h a s o f t e n b e e n o m i t t e d , h o w e v e r ,i f n o i n t r a v e n o u s l i n e h a s b e e n a v a i l a b l e .T h i s s t u d y a i m e d t o e v a l u a t e c l i n i c a l e x p e n e n c ew i t h a m i n o p h y l l i n e s u p p o s i t o r i e s i n t h e m a n a g e -m e n t o f a p n o e a o f p r e m a t u r i t y a n d t o o b t a i np h a r m a c o k i n e t i c d a t a f o r t h i s p r e p a r a t i o n . I n p a r -t i c u l a r , s u p p o s i t o r i e s w e r e c o m p a r e d w i t h i n -t r a v e n o u s a m i n o p h y l l i n e a s a n e f f e c t i v e means o fa d m i n i s t e r i n g a l o a d i n g d o s e o f t h e o p h y l l i n e .P a t i e n t s a n d m e t h o d sTo d e t e r m i n e t h e o p t i m u m m a i n t e n a n c e d o s e o fr e c t a l a m i n o p h y l l i n e t h e p l a s m a t h e o p h y l l i n e c o n -c e n t r a t i o n s a c h i e v e d i n 4 0 i n f a n t s on v a r y i n g d o s e s

3 8

w e r e o b t a i n e d r e t r o s p e c t i v e l y f r o m h o s p i t a l n o t e s ;a l l c o n c e n t r a t i o n s w e r e d e t e r m i n e d a f t e r t h e b a b yh a d b e e n o n a m i n o p h y l l i n e f o r a t l e a s t 4 8 h o u r s . T h ec o n c e n t r a t i o n s w e r e p l o t t e d a g a i n s t d o s e a n d t h er e g r e s s i o n l i n e c a l c u l a t e d b y t h e m e t h o d o f l e a s ts q u a r e s .F o r t y o n e p r e t e r m i n f a n t s ( g e s t a t i o n , mean ( S D )2 8 - 3 ( 2 - 2 ) w e e k s ; b i r t h w e i g h t , mean ( S D ) 1 1 7 6( 3 5 0 g ) ) w i t h r e c u r r e n t a p n o e a , d e f i n e d a s c e s s a t i o n o fr e s p i r a t i o n f o r 2 0 s e c o n d s w i t h a s s o c i a t e d b r a d y c a r -d i a o r c y a n o s i s , w e r e t h e n s t u d i e d p r o s p e c t i v e l y .T h r e e g r o u p s o f s i m i l a r g e s t a t i o n , b i r t h w e i g h t ,a n d a g e a t s t a r t o f t r e a t m e n t w e r e c o m p a r e d :( a ) No l o a d i n g d o s e ( n = 1 7 ) .( b ) R e c t a l l o a d i n g d o s e 1 0 m g / k g ( n = 1 2 ) .( c ) I n t r a v e n o u s ' l o a d i n g d o s e 6 m g / k g ) ( n = 1 2 ) .S t a r t i n g f o u r h o u r s a f t e r t h e l o a d i n g d o s e , m a i n -t e n a n c e t r e a t m e n t i n a l l t h r e e g r o u p s w a s w i t ha m i n o p h y l l i n e s u p p o s i t o r i e s ( M a c a r t h y L t d ) , 1 0m g / k g / d a y i n t h r e e o r f o u r d i v i d e d d o s e s . Th es u p p o s i t o r i e s w e r e h e l d i n t h e r e c t u m b y a f i n g e ro v e r t h e a n u s u n t i l d i s s o l v e d , u s u a l l y i n o n e t o t w om i n u t e s .T h e o p h y l l i n e c o n c e n t r a t i o n s i n p l a s m a w e r e d e -t e r m i n e d u s i n g a n e n z y m e m u l t i p l i e d i m m u n o a s s a yt e c h n i q u e ( E M I T , SYVA C h e m i c a l s ) . B l o o d ( 0 - 5m l ) f o r p l a s m a t h e o p h y l l i n e d e t e r m i n a t i o n s w a st a k e n a t o n e , t w o , a n d t h r e e h o u r s a f t e r t h e l o a d i n gd o s e , b e f o r e m a i n t e n a n c e t r e a t m e n t h a d b e g u n , a n dt h e n a t 2 4 h o u r s a n d 4 8 h o u r s a f t e r s t a r t i n g t h i s .P l a s m a c o n c e n t r a t i o n s w e r e c h e c k e d f u r t h e r , a sn e c e s s a r y , f o r t h e r a p e u t i c m o n i t o r i n g , t h e d o s e


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R e c t a l a m i n o p h y l l i n e i n t h e management o f apnoea o f p r e m a t u r i t y 3 9b e i n g a l t e r e d t o k e e p t h e c o n c e n t r a t i o n s b e t w e e n 6a n d 1 3 m g / I .A f t e r t r e a t m e n t f o r a t l e a s t 4 8 h o u r s , t h e p l a s m ac o n c e n t r a t i o n s i n f i v e i n f a n t s were d e t e r m i n e di m m e d i a t e l y b e f o r e a n d a t one a n d tw o h o u r s a f t e r as u p p o s i t o r y , t o c h e c k f o r v a r i a b i l i t y i n c o n c e n t r a -t i o n s a t d i f f e r e n t t i m e s a f t e r a d o s e . I n t h e s e samei n f a n t s t h e h a l f l i f e o f t h e o p h y l l i n e was c a l c u l a t e df r o m c o n c e n t r a t i o n s 1 2 a n d 3 6 h o u r s a f t e r s t o p p i n gt r e a t m e n t .S i x i n f a n t s h a d P a c o 2 v a l u e s r e c o r d e d b e f o r e a n da f t e r t r e a t m e n t w i t h a m i n op h y l l i n e a n d t h r e e o t h e rb a b i e s h a d c o n t i n u o u s t r a n s c u t a n e o u s Co2 r e c o r d -i n g s , l i n k e d t o a computer b a s e d m o n i t o r i n g

8s y s t e m , over t h e p e r i o d t h a t t r e a t m e n t was s t a r t e d .A l l s i d e e f f e c t s r e l a t e d t o a m i n o p h y l l i n e weren o t e d .R e s u l t sT h e r e l a t i o n b e t w e e n p l a s m a t h e o p h y l l i n e concen-t r a t i o n s a n d d o s e f o r t h e r e t r o s p e c t i v e a n a l y s e s o ft h e h o s p i t a l n o t e s o f 4 0 i n f a n t s i s s h o w n i n F i g . 1 .C o n c e n t r a t i o n s w h i l e on d i f f e r e n t d o s a g e s w e r ed e t e r m i n e d i n s i x b a b i e s , a n d i n e a c h o f t h e s e t h ec o r r e l a t i o n c o e f f i c i e n t f o r p l a s m a c o n c e n t r a t i o n a n dd o s e was b e t w e e n 0 - 7 6 a n d 0 9 5 .A f t e r t h e i n t r a v e n o u s a n d r e c t a l l o a d i n g d o s e s ,maximum c o n c e n t r a t i o n s were a c h i e v e d b y tw oh o u r s . T h e T a b l e s h o w s t h e mean p l a s m a c o n c e n t r a -t i o n s a n d n u m b e r s o f a p n o e i c e p i s o d e s , a t t w o , 2 4 ,a n d 4 8 h o u r s a f t e r s t a r t i n g t r e a t m e n t w i t h a m i -n o p h y l l i n e f o r e a c h grou p.I n t h e g r o u p s ( b ) a n d ( c ) , who r e c e i v e d a l o a d i n gd o s e , s i m i l a r t h e r a p e u t i c c o n c e n t r a t i o n s w e r eo b t a i n e d b y tw o h o u r s , w i t h s t e a d y c o n c e n t r a t i o n sa n d maximum e f f e c t a c h i e v e d w i t h i n 2 4 h o u r s . I ng r o up ( a ) w i t h no l o a d i n g d o s e , t h e s t e a d y s t a t e a n dmaximum t h e r a p e u t i c e f f e c t were s t i l l n o t o b t a i n e db y 4 8 h o u r s .A f t e r t r e a t m e n t f o r a t l e a s t 4 8 h o u r s w i t h ap a r t i c u l a r d o s e , t h e r e were no s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e sb e t w e e n t h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s t a k e n a t v a r y i n g

_;E1 - %I

I .-

0

1 0 2 0A m i n o p h y l l i n e d o s e ( m r n g / k g / d a y )F i g . 1 R e l a t i o n b e t w e e n p l a s m a c o n c e n t r a t i o n o ft h e o p h y l l i n e ( m g l l ) a n d d o s e ( m g l k g l d ) .

t i m e s a f t e r a d o s e . Th e h a l f l i v e s c a l c u l a t e d f r o mc o n c e n t r a t i o n s a f t e r t r e a t m e n t r a n g e d f r o m 2 3 t o 3 7h o u r s .F i g u r e 2 s h o w s t h e e f f e c t o f a m i n o p h y l l i n e onP a c o 2 v a l u e s i n f o u r i n f a n t s wh o r e s p o n d e d t ot r e a t m e n t a n d i n tw o wh o s h o w e d no r e d u c t i o n i na p n o e i c e p i s o d e s d e s p i t e t h e r a p e u t i c b l o o d concen-t r a t i o n s . C o n t i n u o u s m o n i t o r i n g o f t r a n s c u t a n e o u sP C o 2 s h o w e d s i m i l a r c h a n g e s i n transcutaneous P C o 2a f t e r t r e a t m e n t w i t h t h e o p h y l l i n e .T o x i c e f f e c t s were r e c o r d e d i n 1 4 i n f a n t s . T h e s ewere r e l a t e d t o t h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s a n d weren o t f o u n d a t c o n c e n t r a t i o n s l e s s t h a n 1 4 m g / I l .T w e l v e d e v e l o p e d a t a c h y c a r d i a ( g r e a t e r t h a n 1 7 0 /m i n u t e ) , s i x h a d g l y c o s u r i a , a n d one i n f a n t b e c a m eh y p o n a t r a e m i c . I n two p a t i e n t s i n c r e a s e d j i t t e r i n e s sa n d f i t s were r e c o r d e d w i t h p l a s m a c o n c e n t r a t i o n so f 1 4 - 5 a n d 1 7 m g / l .An i n c r e a s e i n b a s a l h e a r t r a t e o c c u r r e d i n a l lt r e a t e d i n f a n t s , a n d t h e r i s e c o r r e l a t e d s i g n i f i c a n t l y

T a b l e R e l a t i o n b e t w e e n p l a s m a c o n c e n t r a t i o n o f t h e o p h y l l i n e a t 2 , 2 4 , a n d 4 8 h o u r s a f t e r s t a r t i n g t r e a t m e n t , w i t h a n dw i t h o u t l o a d i n g d o s e s , a n d t h e n u m b e r o f a p n o e i c e p i s o d e s ( v a l u e s , m e a n ( S D ) )T i m e a f t e r l o a d i n g d o s e2 h o u r s 2 4 h o u r s 4 8 h o u r s

L o a d i n g d o s e N o n e p r i v None p r i v N o n e p r i vC o n c e n t r a t i o n ( m g / I ) - 7 - 8 1 ( 1 - 8 4 ) 7 - 7 3 ( 2 - 2 6 ) 5 - 8 1 ( 1 4 4 ) 1 1 - 1 9 ( 2 - 4 6 ) 1 0 - 7 3 ( 2 - 0 9 ) 1 0 - 1 6 ( 1 - 3 8 ) 1 2 - 4 2 ( 2 - 0 8 ) 1 2 - 4 4 ( 1 . 5 6 )A p n o e i c c p i s o d e sp e r h o u r 0 - 5 1 ( 0 - 2 9 ) 0 - 4 9 ( 0 - 4 3 ) 0 - 5 1 ( 0 - 2 0 ) 0 - 3 1 ( 0 - 3 7 ) 0 - 0 9 ( 0 - 1 0 ) 0 - 1 5 ( 0 - 1 0 ) 0 - 1 5 ( 0 - 1 7 ) 0 - 0 6 ( 0 - 0 6 ) 0 - 1 0 ( 0 - 0 9 )

p r = p e r r e c t u m ; i v = i n t r a v e n o u s l y .* p r a n d i v v n i o n e , P < 0 - 0 1 .


3/4

4 0 L y o n a n d M c I n t o s h

1 0

B e f o r e A m i n o p h y l l i n e T r e a t m e n tt r e a t m e n t s t o p p e dF i g . 2 E f f e c t o f a m i n o p h y l l i n e o n P a c o 2 i n 4 i n f a n t s w i t ha p n o e a who r e s p o n d e d c l i n i c a l l y (#-) a n d 2 i n f a n t sw i t h n o c l i n i c a l r e s p o n s e (O-O).C o n v e r s i o n - S I t o t r a d i t i o n a l u n i t s : 1 k P a 7 - 5 2 m m H g .

4 0

. ; 3 0M e a ni + 1 S D2 0V~~~~~

'10 M e W a n - J a 1 SD

T h e o p h y l l i n e ( m g / I )F i g . 3 T h e r i s e i n h e a r t r a t e w i t h p l a s m a t h e o p h y l l i n ec o n c e n t r a t i o n a t ' t h e r a p e u t i c ' a n d ' t o x i c ' b l o o d v a l u e s .

w i t h t h e c o n c e n t r a t i o n o f t h e o p h y l l i n e ( r = 0 - 6 5P < 0 * 0 5 ) . A r i s e o f g r e a t e r t h a n 2 0 b e a t s / m i n u t e wass e e n i n 1 2 o f 1 4 i n f a n t s w i t h c o n c e n t r a t i o n s g r e a t e rt h a n 1 4 m g / I , b u t i n o n l y one o f 2 0 w i t h ac o n c e n t r a t i o n l e s s t h a n 1 4 m g / l ( F i g . 3 ) .No l o c a l s i d e e f f e c t s o f t h e s u p p o s i t o r i e s w e r en o t i c e d .D i s c u s s i o nA m i n o p h y l l i n e s u p p o s i t o r i e s p r o v e d a n e f f e c t i v ea n d s a f e means o f a d m i n i s t e r i n g t h e o p h y l l i n e t o

p r e t e r m n e o n a t e s . T h e a b s o r p t i o n w a s r a p i d , w i t ht h e r a p e u t i c c o n c e n t r a t i o n s a c h i e v e d w i t h i n t w oh o u r s o f a l o a d i n g d o s e o f 1 0 m g / k g . T h e c o r r e l a t i o no f p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s a n d d o s e w a s much b e t t e rt h a n t h a t f o u n d i n o l d e r c h i l d r e n a n d a d u l t s , a n dp o s s i b l y r e f l e c t s a m o r e c o n t r o l l e d m e t h o d o fa d m i n i s t r a t i o n .One o f t h e m a j o r p r o b l e m s w i t h s u p p o s i t o r i e s i st h e d i f f i c u l t y i n t a i l o r i n g t h e d o s e t o t h e n e e d s o f t h ei n d i v i d u a l . I n m o s t i n f a n t s , t h e r a p e u t i c c o n c e n t r a -t i o n s w e r e m a i n t a i n e d u s i n g 1 0 m g / k g / d a y a n d t h i sd o s e w a s a c h i e v e d w i t h a c o m b i n a t i o n o f 3 a n d 5 mgs u p p o s i t o r i e s g i v e n t h r e e o r f o u r t i m e s a d a y . T h el o n g h a l f l i f e o f t h e o p h y l l i n e i n p r e t e r m i n f a n t sm e a n s t h a t e v e n i f g i v e n e i g h t h o u r l y , t h e r e w i l l b ev e r y l i t t l e c h a n g e i n c o n c e n t r a t i o n b e t w e e n d o s e s .Good c o n c e n t r a t i o n s a n d r e s p o n s e w e r e a c h i e v e d b ya t w i c e d a i l y s u p p o s i t o r y i n t w o i n f a n t s . T h em a n u f a c t u r e r s w i l l s u p p l y s u p p o s i t o r i e s o f a n yr e q u i r e d s t r e n g t h .T h e o p h y l l i n e i m p r o v e s r e s p i r a t o r y d r i v e , p r o b -a b l y b y i n c r e a s i n g t h e s e n s i t i v i t y o f t h e r e s p i r a t o r yc e n t r e t o c o 2 . 9 T h i s i n c r e a s e i n r e s p i r a t o r y d r i v e i ss h o w n b y t h e r e d u c t i o n i n P c o 2 a f t e r t r e a t m e n t .A l l p r e t e r m i n f a n t s b e i n g t r e a t e d w i t h a m i n o p h y l -l i n e s h ou l d h a v e t h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n d e t e r -m i n e d r e g u l a r l y f o r t h e r a p e u t i c m o n i t o r i n g . E v e n i nt h e b e s t c e n t r e s , h o w e v e r , t h e r e c a n b e a s u b s t a n t i a ld e l a y i n o b t a i n i n g r e s u l t s f r o m t h e l a b o r a t o r y . Ani n c r e a s e i n b a s a l h e a r t r a t e g r e a t e r t h a n 2 0 b e a t s /m i n u t e i s a n i n d i c a t i o n t h a t t h e p l a s m a c o n c e n t r a -t i o n may b e i n t h e t o x i c r a n g e .A m i n o p h y l l i n e s u p p o s i t o r i e s u s e d i n t h e m a n a g e -m e n t o f a p n o e a o f p r e m a t u r i t y a r e a s e f f e c t i v e a s ,a n d a s a f e a n d c o n v e n i e n t a l t e r n a t i v e t o , t h ei n t r a v e n o u s p r e p a r a t i o n .We t h a n k t h e n u r s i n g a n d m e d i c a l s t a f f o n t h e N e o n a t a l U n i t f o rc a r e a n d c o o p e r a t i o n i n m a n a g i n g t h e s e s m a l l i n f a n t s a n d M r s SG a r r e t t , M r s J L y o n , a n d M r s V W i l l i a m s f o r s e c r e t a r i a l h e l p .R e f e r e n c e s

1 Kuzemko J A , P a a l a J . A p n o e i c a t t a c k s i n t h e n e w b o r n t r e a t e dw i t h a m i n o p h y l l i n e . A r c h D i s C h i l d 1 9 7 3 ; 4 8 : 4 0 4 - 6 .2 S h a n n o n D C , G o t a y F , S t e i n I M , e t a l . P r e v e n t i o n o f a p n o e aa n d b r a d y c a r d i a i n l o w b i r t h w e i g h t i n f a n t s . P e d i a t r i c s1 9 7 5 ; 5 5 : 5 8 9 - 9 4 .3 J o n e s RAK, B a i l l i e E . D o s a g e s c h e d u l e f o r i n t r a v e n o u sa m i n o p h y l l i n e i n a p n o e a o f p r e m a t u r i t y , b a s e d o n p h a r m o k i n -e t i c s t u d i e s . A r c h D i s C h i l d 1 9 7 9 ; 5 4 : 1 9 0 - 3 .4 A r a n d a J V , S i t a r D S , P a r s o n s WD, L o u g h n a n PM, N e i m s AH.P h a r m a c o k i n e t i c a s p e c t s o f t h e o p h y l l i n e i n p r e m a t u r e n e w -b o r n s . N E n g l J Me d 1 9 7 6 ; 2 9 5 : 4 1 3 - 6 .R o u n d s V J . A m i n o p h y l l i n e p o i s o n i n g . P e d i a t r i c s 1 9 5 4 ; 1 4 :5 2 8 - 3 1 .6 N o l k e AC. S e v e r e t o x i c e f f e c t s o f a m i n o p h y l l i n e a n d t h e o p h y l -l i n e s u p p o s i t o r i e s i n c h i l d r e n . JAMA 1 9 5 6 ; 1 6 1 : 6 9 3 - 7 .B e d n a r e k F J , R o l o f f DW. T r e a t m e n t o f a p n o e a o f p r e m a t u r i t yw i t h a m i n o p h y l l i n e . P e d i a t r i c s 1 9 7 6 ; 5 8 : 3 3 5 - 9 .


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R e c t a l a m i n o p h y l l i n e i n t h e m a n a g e m e n t o f a p n o e a o f p r e m a t u r i t y 4 1' B a s s CA, S m i t h J S , D u c k e r DA. T h e u s e o f a c o m p u t e r l i n k e dm o n i t or i n g s y s t e m f o r t h e c o n t i n u o u s c o l l e c t i o n o f p h y s i o l o g i c a la n d e n v i r o n m e n t a l d a t a f r o m n e o n a t e s u n d e r g o i n g i n t e n s i v ec a r e . I n : R o l f e P , e d . P r o c e e d i n g s o f 2 n d I n t e r n a t i o n a lC o n f e r e n c e o n F e t a l a n d N e o n a t a l P h y s i o l o g i c a l M e a s u r e m e n t s .L o n d o n : B u t t e r w o r t h s S c i e n t i f i c , 1 9 8 5 .

9 D a v i M J , S a n k a r a n K , S i m m o n s K J , S i m o n s FER, S e s h i a MM,R i g a t t o H . P h y s i o l o g i c c h a n g e s i n d u c e d b y t h e o p h y l l i n e i n t h et r e a t m e n t o f a p n o e a i n p r e t e r m i n f a n t s . J P e d i a t r 1 9 7 8 ; 9 2 : 9 1 - 5 .

C o r r e s p o n d e n c e t o Dr N M c I n t o s h , N e o n a t a l U n i t , S t G e o r g e ' sH o s p i t a l , L o n d o n SW17 O Q T .

rectal aminophylline in the management of apnoea of prematurity.pdf

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