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Recomendaciones ISFG en la
interpretacin de mezclas Lourdes Prieto Grupo de Medicina Xenmica. Instituto de Ciencias Forenses. Universidade de Santiago de Compostela
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Interpretacin de perfiles mezcla
Introduccin
Etapas en la interpretacin de una mezcla:
Identificacin de la presencia de una mezcla
Asignacin de alelos
Determinacin del nmero de contribuyentes
Posibles combinaciones de genotipos
Comparacin con muestras de referencia
Clculo del LR
Perfiles LL-DNA
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Introduccin
Elementos en la interpretacin de mezclas
PRINCIPIOS
(teora)
PROTOCOLOS
(Validacin)
PCTICA (entrenamiento
y experiencia)
Recomendaciones ISFG y
publicaciones
Vuestros protocolos
En vuestro laboratorio:
Consistencia entre
analistas
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Introduccin
Qu es la ISFG? Organizacin internacional responsable de la promocin del
conocimiento cientfico en al campo forense
Fundada en 1968, miembros de 60 pases
Regularmente se forman comisiones de ADN compuestas por expertos que se renen para emitir recomendaciones
http://www.isfg.org/
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Introduccin
ISFG DNA commissions: DNA polymorphisms (1989)
PCR based polymorphisms (1992)
Naming variant alleles (1994)
Repeat nomenclature (1997)
Mitochondrial DNA (2000)
Y-STR use in forensic analysis (2001)
Additional Y-STRs - nomenclature (2006)
Mixture Interpretation (2006)
Disaster Victim Identification (2007)
Biostatistics for Parentage Analysis (2007)
Non-human DNA (2011)
Low level DNA (2012)
Mitochondrial DNA (2014)
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Introduccin
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Interpretacin de perfiles mezcla
Introduccin
Etapas en la interpretacin de una mezcla:
Identificacin de la presencia de una mezcla
Asignacin de alelos
Determinacin del nmero de contribuyentes
Posibles combinaciones de genotipos
Comparacin con muestras de referencia
Clculo del LR
Perfiles LLDNA
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Etapas en la interpretacin de una mezcla
1 Identificacin de la presencia de una mezcla
2 Asignacin de alelos
3 Identificacin del nmero potencial de contribuyentes
4 Consideracin de todas las combinaciones de genotipos posibles
5 Comparacin con las muestras de referencia
Clayton et al., For.Sci. Int. 1998, 91: 55-70
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Identificacin de la presencia de una mezcla
Presencia de ms de dos alelos en, al menos, dos loci. Excepciones: duplicaciones, trisomas y mosaicismos
Tener en cuenta si las diferencias de altura entre picos son mayores al 60%: Normalmente, en perfiles individuales, los heterocigotos presentan reas o
alturas relativas de mas del 60% (un alelo respecto al otro)
Si existe desequilibrio de heterocigotos puede ser una mezcla
Excepciones: mutaciones en zona de anillamiento de uno de los primers
Aparecen los stutters demasiado altos? Si los stutters estn por encima del 15-20% puede ser una mezcla
Excepciones: efectos estocsticos por low level DNA, mutaciones somticas
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Identificacin de la presencia de una mezcla
Clayton et al. (2004), A genetic basis for anomalous band patterns encountered during DNA STR profiling. J. For. Sci. 49 (6): 1207-1214
Patrones triallicos
Tipo 1: La suma de las alturas de
dos de los picos es igual al tercero
(comn en D18S51)
Tipo 2: Alturas de pico
equilibradas (comn en TPOX y
D21S11)
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Patrones triallicos
Tipo 1: Suelen ser el resultado de una mutacin somtica en un locus heterocigoto durante el desarrollo del individuo.
Se produce una quimera con algunas clulas con el alelo
original y otras con el mutado.
Tipo 2: Suelen ser el resultado de un evento de duplicacin localizado, de una aneuploida cromosmica o de
reordenamientos cromosmicos
Identificacin de la presencia de una mezcla
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Identificacin de la presencia de una mezcla
Estudios tericos sobre la posibilidad de mezclas con un mximo de dos alelos por
marcador (Gill et al., 1998, Ninth International Symposium on Human
Identification. N = 212.000, slo 4 mezclas mostraron 1 o 2 alelos para los 6 loci,
pero la mezcla puede sospecharse por el desequilibrio de heterocigotos)
Nmero de alelos para 6 loci en mezclas de dos contribuyentes
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Identificacin de la presencia de una mezcla
La cantidad de ADN influye en la deteccin de mezclas
Una mezcla slo puede detectarse si el componente minoritario est
por encima del ruido de fondo
Normalmente el umbral es 1:10
Problemtica de las cuantificaciones: no selectiva, cuantificacin en
conjunto de la mezcla y por tanto la cuantificacin del ADN del
contribuyente minoritario en mezclas desequilibradas est sobre-
estimada
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Identificacin de la presencia de una mezcla
Drop-out a bajas
concentraciones debido a
efectos estocsticos
Mezcla 1:1 a diferentes
cantidades de ADN
1ng
0,3ng
0,1ng
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Identificacin de la presencia de una mezcla
Mezcla anterior pero 1:3, a
diferentes cantidades de
ADN
1ng
0,3ng
0,1ng
Drop-out a bajas
concentraciones debido a
efectos estocsticos
El efecto es ms acusado en
el perfil minoritario
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Criterios de evaluacin en general:
Tipo de muestra (ej. Resto seo)
es lgico encontrarnos una mezcla en la muestra que se est
analizando?:
Tener en cuenta dnde estaba asentada la muestra (ej.: picaporte)
Tener en cuenta el tipo de delito (Ej.: agresin sexual, reyerta)
Tener en cuenta otra informacin adicional (persona transfundida)
Valorar los resultados de Quantifiler Duo/Trio y amelogenina (slo en
mezclas hombre-mujer)
Identificacin de la presencia de una mezcla
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Identificacin de la presencia de una mezcla
Perfil individual
Posible mezcla
ISFG recomienda >60%
cuando DNA > 500pg
En muestras LL-DNA los
heterocigotos pueden aparecer
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Interpretacin de perfiles mezcla
Introduccin
Etapas en la interpretacin de una mezcla:
Identificacin de la presencia de una mezcla
Asignacin de alelos
Determinacin del nmero de contribuyentes
Posibles combinaciones de genotipos
Comparacin con muestras de referencia
Clculo del LR
Perfiles LLDNA
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Asignacin allica
Los lmites de deteccin nos orientan: qu es un alelo real?
qu es un heterocigoto real?
qu es un stutter?
Seal 3 veces superior a la
desviacin std del ruido
Equilibrio de
heterocigotos
Tpicamente >60%
Stutters por debajo del
15%
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Asignacin allica
Determinacin de un pico como un alelo real:
Muchos labs usan Picos reproducibles con alturas superiores a 50 rfu
Bajo ruido en la lnea base
Nmero de ciclos en la PCR recomendado por el kit
Tamao coincidente con ladder (0.5bp)
La mayora de artefactos se identifican fcilmente
Pull ups, dye blobs, etc
Pero los stutters son productos allicos, por lo que su
identificacin como artefactos es ms complicada:
Los stutters asociados al perfil mayoritario pueden ser equivalentes a la
altura del perfil minoritario y por tanto ser indistinguibles
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Asignacin allica: stutters
Determinacin de stutters n-4:
Normalmente, el 5-15% del alelo real en loci STR tetranucleotdicos
n-4
stutter
product
Delecin causada por slippage en
la hebra copiada (abajo)
GATA GATA GATA
CTAT CTAT CTAT 3
5
1 2 3
CTAT CTAT
5 6
1 2 3
GATA
5
4
C T A
T
Alelo real (tetranucleotide repeat)
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Asignacin allica: stutters
Determinacin de stutters n+4:
Ocurre menos frecuentemente (
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Asignacin allica: stutters
Stutters n+4pb:
Su presencia est relacionada con el exceso de muestra en la PCR
Generalmente representan el 4% del alelo progenitor
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Asignacin allica: stutters
El porcentaje de stutter puede variar en
los siguientes dos casos:
Muestras low level DNA
Exceso de ADN
Determinacin de stutters:
Un alelo real puede encontrarse en posicin
stutter
En caso de duda, considerarlo como un alelo real
e incluirlo en la valoracin estadstica
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Asignacin allica: stutters
Stutter elevado o mezcla de dos componentes?
Mezcla 1:3
29-30 y 28-30
Mezcla 10:1
29-30 y 28-30
En muchas ocasiones no tenemos criterio para decidir si un pico en posicin
stutter es realmente un stutter, o un alelo, o una mezcla de ambos
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Asignacin allica: Hb
Equilibrio de heterocigotos En perfiles individuales Hb>60% Identifiler, 1ngr ADN, 28 ciclos
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Asignacin allica: Hb
Hb>60% no se cumple en muestras con escaso contenido en ADN
FGA-22 FGA-25 Hb Media
1692 1517 0,90
0,69
(0,23) 1915 864 0,45
1239 909 0,73
FGA-22 FGA-25 Hb Media
992 260 0,26
0,49
(0,36) 1422 419 0,29
895 805 0,90
FGA-22 FGA-25 Hb Media
- 66 0
0,37
(0,32) 54 107 0,50
130 219 0,59
John Butler
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Interpretacin de perfiles mezcla
Introduccin
Etapas en la interpretacin de una mezcla:
Identificacin de la presencia de una mezcla
Asignacin de alelos
Determinacin del nmero de contribuyentes
Posibles combinaciones de genotipos
Comparacin con muestras de referencia
Clculo del LR
Perfiles LLDNA
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Determinacin del nmero de contribuyentes
En general:
Si no hay ms de 4 alelos por locus: al menos dos contribuyentes
Si no hay ms de 6 alelos por locus: al menos tres contribuyentes
Si hay ms de 6 alelos por locus: no se puede determinar el nmero de
contribuyentes
Atencin a mezclas formadas por individuos emparentados:
Dos contribuyentes y ningn locus con ms de 3 alelos
Pero puede que el fiscal o la defensa nos
propongan otro n de contribuyentes
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Determinacin del nmero de contribuyentes
El nmero de alelos observados por locus depende del nivel de heterocigosidad y polimorfismo del propio marcador
Nmero de alelos observados en mezclas formadas por dos contribuyentes
Buckelton et al. (2007), Towards understanding the effect of uncertainty in the number of contributors to
DNA stains. FSI:Genetics 1: 20-28
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Interpretacin de perfiles mezcla
Introduccin
Etapas en la interpretacin de una mezcla:
Identificacin de la presencia de una mezcla
Asignacin de alelos
Determinacin del nmero de contribuyentes
Posibles combinaciones de genotipos
Comparacin con muestras de referencia
Clculo del LR
Perfiles LLDNA
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Posibles combinaciones de genotipos
Dos posibles abordajes:
Contemplar todas las posibilidades: unconstrained conditional method (ISFG,
2006) o unrestricted method (SWGDAM, 2010)
Contemplar slo las combinaciones ms probables: constrained conditional
method (ISFG 2006) o restrictedd method (SWGDAM 2010)
Si se contemplan slo las combinaciones ms probables es necesario separar los componentes de la mezcla: deconvolution
Podemos realizar esta tarea con distintas metodologas manuales o con la ayuda de software: M. Bill et al. Forensic Sci. Int. 148 (2005) 181189 (Pendulum)
P. Gill et al. Forensic Sci. Int. 91 (1998) 4153
T. Clayton et al. Forensic Sci. Int. 91 (1998) 5570
M.W. Perlin et al. Am. J.Hum.Genet. 57 (1995) 11991210.
M.W. Perlin et al. J. Forensic Sci. 46 (6) (2001) 13721377
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Posibles combinaciones de genotipos
Mezclas de dos contribuyentes sin restricciones
4 alelos
A-B C-D
A-C B-D
A-D B-C
C-D A-B
B-D A-C
B-C A-D
3 alelos
A-A B-C
B-B A-C
C-C A-B
A-B A-C
B-C A-C
A-B B-C
B-C A-A
A-C B-B
A-B C-C
A-C A-B
A-C B-C
B-C A-B
2 alelos
A-B A-B
A-A A-B
A-A B-B
A-B B-B
A-B A-A
B-B A-A
B-B A-B
(Clayton et al., For. Sci. Int. 1998; 91: 55-70)
En azul: combinacin recproca
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Interpretacin de perfiles mezcla
Introduccin
Etapas en la interpretacin de una mezcla:
Identificacin de la presencia de una mezcla
Asignacin de alelos
Determinacin del nmero de contribuyentes
Posibles combinaciones de genotipos
Comparacin con muestras de referencia
Clculo del LR
Perfiles LLDNA
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Comparacin con muestras de referencia
En este momento es cuando se debe comparar el perfil mezcla con
las muestras de referencia. No hacerlo con anterioridad (si no se
va a utilizar LR semicontnuo)
Muestras de referencia
hay sospechoso?:
Algunos laboratorios no analizan si no hay sospechoso
Es til analizar para comparar con la base de datos nacional
hay vctima?:
Puede ser til para eliminar su contribucin allica
Si los contribuyentes estn muy desequilibrados suele ser muy til
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Interpretacin de perfiles mezcla
Introduccin
Etapas en la interpretacin de una mezcla:
Identificacin de la presencia de una mezcla
Asignacin de alelos
Determinacin del nmero de contribuyentes
Posibles combinaciones de genotipos
Comparacin con muestras de referencia
Clculo del LR
Perfiles LLDNA
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Clculo del LR
Establecimiento de las hiptesis:
Dos contribuyentes:
Hp: la mezcla procede de la vctima y el sospechoso
Hd: la mezcla procede de la vctima y otro individuo al azar de
la poblacin de inters no emparentado con el sospechoso
Formulacin del LR:
Marcadores con 1 slo alelo
Marcadores con 2 alelos
Marcadores con 3 alelos
Marcadores con 4 alelos
High template DNA:
Sin drop-out
Sin drop-in
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Clculo del LR
1 alelo
a
LOD
Evidencia
a
Sospechoso
a
Vctima
LR=Pr(|)
Pr(|)=Pr(|+)
Pr(|+)
: (| + )=1 Porque la probabilidad de obtener esa mezcla de alelos
si la muestra es una mezcla entre el ADN de la vctima
y del sospechoso es 1
: (| +U) Un donante desconocido debe explicar los alelos de la mezcla que no son explicados por
la vctima, y no debe mostrar alelos que no aparezcan en la mezcla
En este caso, el nico posible genotipo del donante
desconocido es: a-a (fa)2
LR = 1 / (fa)2
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Clculo del LR
2 alelos
a
Sospechoso
a
Vctima
LR=Pr(|)
Pr(|)=Pr(|+)
Pr(|+)
: (| + )=1 Porque la probabilidad de obtener esa mezcla de alelos
si la muestra es una mezcla entre el ADN de la vctima
y del sospechoso es 1
: (| +U) Posibles genotipos del donante desconocido:
ab 2 fa fb
bb fb2
LR = 1 / 2 fa fb + (fb)2
a
LOD
Evidencia
b
b
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Clculo del LR
3 alelos
LR=Pr(|)
Pr(|)=Pr(|+)
Pr(|+)
: (| + )=1 Porque la probabilidad de obtener esa mezcla de alelos
si la muestra es una mezcla entre el ADN de la vctima
y del sospechoso es 1
: (| +U) Posibles genotipos del donante desconocido:
ab 2 fa fb
ac 2 fb fc
bb fb2
LR = 1 / 2 fa fb + 2 fb fc + (fb)2
a
Sospechoso
b
a
LOD
Evidencia
b c
a
Vctima
c
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Clculo del LR
4 alelos
LR=Pr(|)
Pr(|)=Pr(|+)
Pr(|+)
: (| + )=1 Porque la probabilidad de obtener esa mezcla de
alelos si la muestra es una mezcla entre el ADN
de la vctima y del sospechoso es 1
: (| +U) Posibles genotipos del donante desconocido:
ab 2 fa fb
LR = 1 / 2 fa fb
a
Sospechoso
b c
Vctima
d
a
LOD
Evidencia
b c d
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Interpretacin de perfiles mezcla
Introduccin
Etapas en la interpretacin de una mezcla:
Identificacin de la presencia de una mezcla
Asignacin de alelos
Determinacin del nmero de contribuyentes
Posibles combinaciones de genotipos
Comparacin con muestras de referencia
Clculo del LR
Perfiles LLDNA
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Perfiles LLDNA (LTDNA)
High template DNA
Los epgs reflejan la composicin de la muestra
No drop-out
No drop-in
Hb0.6
Low Level DNA
Los epgs no reflejan la composicin de la muestra:
Drop-out
Drop-in
Stutters
Hb
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Cantidad limitada de ADN
Puede ocurrir drop-out y drop-in
El perfil de ADN puede no representar de forma precisa los perfiles de la(s) personas que depositaron la
muestra Interpretado de forma diferente bajo las hiptesis de la defensa
y del fiscal
QU ES UN PERFIL LOW LEVEL-DNA ?
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Efectos estocsticos: qu son?
Supongamos que tenemos un extracto de ADN con
volumen = 50 ul que contiene el ADN de slo 7 clulas
Supongamos que el donante es heterocigoto
Habr 7 copias del alelo A y otras 7 del alelo B.
Tomamos una alcuota de 25uL
Cuntos alelos habremos cogido?
Peter Gill
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Efectos estocsticos: qu son?
Si repitiramos la operacin infinitas veces obtendramos los siguientes resultados:
Peter Gill
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Efectos estocsticos: qu son? Tras la extraccin: tomamos una alcuota para cuantificar otra para diluir otra para la PCR
La PCR no es 100% eficaz, pero esto tiene menos efecto que la toma de alcuotas
Todo esto da lugar a diferentes resultados:
Peter Gill
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Efectos estocsticos: cmo influyen?
Los efectos estocsticos producen: Drop-out de loci: no se observan alelos en un locus
Desequilibrio de heterocigotos (diferencias en la altura de los dos
alelos de un heterocigoto)
Drop-out allico: no se observa uno de los alelos en un heterocigoto (es el desequilibrio llevado al extremo)
Aumento de stutters: el porcentaje (en altura o rea) respecto al alelo real est incrementado
Drop-in allico: 1 o 2 alelos extra procedentes del ambiente del lab, de reactivos o de plsticos
Diferencias entre duplicados de la misma muestra, debido a: Diferencias en el nmero de molculas de partida en los replicados Diferencias inducidas por la variabilidad en la PCR
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Se necesita un marco de interpretacin que pueda aplicarse a todos los tipos de muestras: High template DNA
Low template: incertidumbre sobre la composicin de la muestra debido a los efectos estocsticos
Efectos estocsticos: cmo influyen
en la interpretacin?
Los expertos pueden formular proposiciones que sern
evaluadas dentro del marco del LR
Veremos cmo se puede modificar la aproximacin clsica del
LR para tener en cuenta los datos inciertos debidos a
condiciones LL-DNA
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LR binario
Inclusin: Match
LR = 1/2(freq10)(freq14)
Suspect Evidence
Exclusin: No match
LR = 0/2(freq11)(freq11.3)
Evidence Suspect
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En las prximas diapositivas veremos que
Si usamos LR no es necesario decidir exclusin / inclusin
NO ES NECESARIO QUE LAS MUESTRAS DE REFERENCIA Y LA MEZCLA COINCIDAN EN TODOS LOS ALELOS
Gill and Buckleton, A universal strategy to interpret DNA profiles that does not require a definition of low-copy-
number, FSI Genet. 4 (2010) 221-227
Nuevas recomendaciones ISFG (2012) sobre low level DNA
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LR binario
Pero que ocurre cuando tenemos dudas?
Lo que hacemos habitualmente es intentar anlisis adicionales (minis, otros kits, etc)
Eliminar un marcador dudoso de un perfil es un error (es como si el LR = 1 para ese marcador)
Cual es el valor del LR en esta situacin?
Evidence Suspect
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LR binario
Hasta ahora, este tipo de resultados se trataban de la siguiente forma:
Sospechoso 10-14
Mancha 14-14
Ninguno de estos mtodos tiene en cuenta la NO coincidencia en el numerador, se contina asumiendo que hay match bajo Hp
Buckleton et al., 2006 ha demostrado que la regla 2p no es siempre conservadora (no siempre est a favor de la defensa)
Regla 2p
LR = 1/2fr(14)
LR = 1 / 2fr(14)fr(1-14) +
fr(14)2
Evidence Suspect
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Este hallazgo no es neutral (LR 1)
En casos de parentesco no eliminamos el marcador que no es
compatible, contemplamos la posibilidad de mutacin
Hoy en da se pueden incorporar otro tipo de probabilidades en el
LR: probabilidad de drop-out, de drop-in, etc. (el numerador del
LR ya no ser 1 0, sino un nmero entre 0 y 1)
Clculo de LRs en
muestras
problemticas
Evidence Suspect
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ISFG recommendations 2012
Desde el punto de vista del fiscal (Hp) esta situacin slo puede
explicarse si el alelo b ha sufrido drop-out y el alelo a no ha sufrido drop-
out. No hay drop-in.
Podemos calcular la probabilidad de que esto ocurra
No hay necesidad de definir exclusin / inclusin
SOSPECHOSO = ab
EVIDENCIA = aa
MATCH?
Clculo de LRs en muestras problemticas
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Clculo de LRs en muestras problemticas
Definiciones para drop-out: Probabilidad de drop-out en heterocigotos: d
La probabilidad de que ambos alelos sufran drop-out ser d2
Probabilidad de drop-out en homocigotos: D D d2 pero los consideraremos iguales
Definiciones para no drop-out: En heterocigotos: 1 d
La probabilidad de que ninguno de los dos alelos sufra drop-out ser (1-d2)
En homocigotos: 1 - D Definiciones para drop-in y no drop-in: Probabilidad de drop-in: c, pero siempre multiplicada por la
frecuencia del alelo que consideramos que es drop-in. Probabilidad de no drop-in: 1 - c
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Hp: el perfil de la evidencia procede el sospechoso, dando por hecho que no hay drop-in (PrC=0):
El alelo a no ha sufrido drop-out: 1 - d
El alelo b ha sufrido drop-out: d
(1 d) * d
Clculo de LRs en muestras problemticas: ejemplo sin
considerar drop-in (Caso B de Haned et al., 2012)
suspect evidence
d = prob. de que un alelo
sufra drop-out
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Hd: el perfil procede de otro (no hay drop-in). Posibilidades: Si el otro es aa:
Los aa aparecen en la poblacin con frecuencia a2
No ha ocurrido drop-out en ninguno de los dos alelos: 1 d2
Si el otro es aQ, siendo Q cualquier alelo excepto a
(es decir su frecuencia es 1-fa): Los aQ aparecen en la poblacin con frecuencia
2a(1-a) El alelo a no ha sufrido drop-out: 1- d El alelo Q ha sufrido drop-out: d
SOSPECHOSO = ab
EVIDENCIA = aa
aa
No drop-out
aQ
No drop-out de a
Drop-out de Q
Clculo de LRs en muestras problemticas: ejemplo sin considerar
drop-in (Caso B de Haned et al., 2012)
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Hp: la evidencia procede el sospechoso:
Hd: la evidencia procede de otro:
SOSPECHOSO = ab
EVIDENCIA = aa
aa
No drop-out
aQ
No drop-out de a
Drop-out de Q +
Clculo de LRs en muestras problemticas
(1 d) * d
fa2 (1 - d2) + 2faf(1-a) (1 d) d
-
Gill and Buckleton, FSI Genet. 4 (2010) 221-227
Suspect
Crime stain Match??
No dropout Drop-inDrop-out
Suspect
Crime stain Match??
No dropout Drop-inDrop-out
Suspect
Crime stain Match??
No dropout Drop-inDrop-out
SOSPECHOSO = ab
EVIDENCIA = ax
Desde el punto de vista del fiscal (Hp) esta situacin slo puede
explicarse si el alelo b ha sufrido drop-out y el alelo x es un drop-in
Podemos calcular la probabilidad de que esto ocurra
No hay necesidad de definir exclusin / inclusin
Clculo de LRs en muestras problemticas
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Hp: el perfil procede el sospechoso: El alelo a no ha sufrido drop-out: 1 d
El alelo b ha sufrido drop-out: d
El alelo x es un drop-in: c fx
Hd: el perfil procede de otro al azar no relacionado Si el otro es ab
Si el otro es ax
Si el otro es aa
Si el otro es xx
Si el otro es aQ
Si el otros es xQ
Si el otro es QQ
Si el otro es QQ
SOSPECHOSO = ab
EVIDENCIA = ax
Suspect
Crime stain Match??
No dropout Drop-inDrop-out
Suspect
Crime stain Match??
No dropout Drop-inDrop-out
Suspect
Crime stain Match??
No dropout Drop-inDrop-out
Clculo de LRs en muestras problemticas
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En LRs binarios, los analistas se ven forzados a tomar decisiones
subjetivas sobre los alelos por debajo del umbral.
ALLELE 13 IS
PRESENT
ALLELE 13 IS
NOT
PRESENT
LETS
USE
LRMIX!!
En el mtodo semi-continuo, que tiene en cuenta la probabilidad
de drop-out, no es necesario tomar decisiones arbitrarias,
evitando la subjetividad y promocionando as la estandarizacin
de resultados.