recherche translationnelle et maladies métaboliques - philippe froguel - rencontres de la recherche...
TRANSCRIPT
![Page 1: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/1.jpg)
Philippe Froguel, MD, PhD [email protected]
![Page 2: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/2.jpg)
1980-2013 a road that ignored personalized diabetic medicine, far
from any precision treatment
v In 1980 overweight diabetic patients were treated differently than normal weight patients. v Today all diabetics receive metformin and if (when) doesn’t work there is no agreed guidelines. v The road is dominated by drug company new products.
![Page 3: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/3.jpg)
You said personalized metabolic medicine ?
![Page 4: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/4.jpg)
T2D Genetic dissection
![Page 5: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/5.jpg)
>2% of diabetic cases have a monogenic cause
![Page 6: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/6.jpg)
![Page 7: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/7.jpg)
Role of the ATP-sensitive potassium channel subunits Kir6.2 and ABCC8/
SUR1 in insulin secretion
KATP channels close
Membrane depolarization
Ca2+ influx
Insulin secretion
ATP/ADP
Glucose entering
Gloyn et al., N Eng J Med, 2004 Babenko et al., N Eng J Med, 2006
SUR1 = sulfonylurea receptor
![Page 8: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/8.jpg)
=> >95% patients with a mutation in a potassium channel gene can be successfully switched from insulin injections to more efficient oral sulfonylurea treatment.
ABCC8 (SUR1) is the sulfonylurea receptor
Sulfonylureas
![Page 9: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/9.jpg)
![Page 10: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/10.jpg)
![Page 11: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/11.jpg)
Until Today: sequencial gene after gene screening (Sanger)
2013: Targeted Resequencing of all known diabetes genes
Microdroplet based PCR and Next Generation Sequencing (Raindance)
![Page 12: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/12.jpg)
![Page 13: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/13.jpg)
ü In every child with diabetes before 6 months of life ü In every diabetic child proven negative for insulin or gad antibodies (markers for type 1 diabetes)
![Page 14: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/14.jpg)
Shields et al, Diabetologia, 2012,
![Page 15: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/15.jpg)
![Page 16: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/16.jpg)
Intérêt clinique du diagnostic des formes monogéniques de diabète
La médecine personnalisée du diabète existe et peut conduire à la “guérison” définitive de l’hyperglycémie
En 2014 la révolution du séquençage du génome permet le diagnostic étiologique de tous les diabètes “atypiques”
![Page 17: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/17.jpg)
T2D is a systemic disease
![Page 18: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/18.jpg)
And interaction
Genes
Environment
Gene 4
Gene 3
Gene 5
Gene 13
Gene 9
Gene 12
Gene 11
Gene 8 Gene 7
Gene 10 Gene 6
Gene 2 Gene 14
Gene 1 Gene n
Epistatic interaction
between genes?
Low penetrance
![Page 19: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/19.jpg)
![Page 20: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/20.jpg)
Elucidation of causes of diabetes in families/
patients
Diabetes genetic modeling
T2D Genetic Modellng
![Page 21: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/21.jpg)
![Page 22: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/22.jpg)
How to pave the route towards Personalized Diabetic Medicine ?
Bio bank Somatic stem cells from
PBMC
Generation of iPS derived cells and for patients’ beta cells/hepatocytes/muscle
![Page 23: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/23.jpg)
![Page 24: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/24.jpg)
Repaired iPSCs Non-‐repaired iPSCs
![Page 25: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/25.jpg)
![Page 26: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/26.jpg)
![Page 27: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/27.jpg)
![Page 28: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/28.jpg)
¡ Les nouvelles méthodologies génétiques permettent une caractérisation génétique des diabètes familiaux et améliorent leur prise en charge
¡ Le séquençage du génome et les cellules souches reprogrammées permettent d’avancer vers une véritable médecine personnalisée des diabètes et de leurs complications
![Page 29: Recherche translationnelle et maladies métaboliques - Philippe FROGUEL - Rencontres de la Recherche Clinique](https://reader030.vdocuments.site/reader030/viewer/2022020218/55996feb1a28ab81368b47ad/html5/thumbnails/29.jpg)
Martine Vaxillaire Amelie Bonnefond Bernadette Neve Loic Yengo
Inga Prokopenko Mario Falchi
François Pattou Bart Staels Beverley Balkau Michel Marre Guillaume Charpentier
Ralf Jockers