receptor opioide periférico;

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Receptor opioide periférico; su utilidad clínica

ARTÍCULO DE EDUCACIÓN CONTINUADirección Dr. Miguel A. Paladino

Dr. Eduardo Stonski*Lic. Clara Cullen**

*Médico especialista en Medicina Interna

y Geriatría, UBA

Médico de planta, Hospital Italiano

Jefe de trabajos prácticos de la carrera de

especialista en Geriatría y Gerontorología, UBA

Coordinador del Grupo de Alivio del Dolor en

Geriatría, Hospital Italiano de Buenos Aires.

**Jefa de enfermería de la Unidad de

Cuidados Paliativos del Hospital Tornú,

Buenos Aires, Argentina.

Introducción El dolor en el hombre es un mecanismo de alarma a través del cual el individuo reconoce un daño en la integridad física de su cuerpo. A pesar de su importancia en la medicina y en la biología, no se lo ha podido tratar satisfactoriamente.

Se considera que el dolor en el hombre tiene tres aspectos principales:· la experiencia sensorial, que provee información sobre la

localización, extensión y naturaleza del daño; · la experiencia desagradable asociada a una respuesta moto-

ra que varía en complejidad para evitar o escapar del daño; · un proceso cognoscitivo (consciente) reflexivo de evalua-

ción del daño y de la toma de decisiones sobre el compor-tamiento a seguir. Estos tres aspectos de la experiencia dolorosa en el hombre

están íntimamente relacionados con la evolución y el desarro-llo de su sistema nervioso.

Los agonistas opioides continúan siendo, hasta el momen-to, los mejores analgésicos de los que disponemos. Sin duda, los fármacos derivados de la morfina son los más eficaces para tratar el dolor, pero no están exentos de efectos colaterales adversos. La caracterización molecular de los receptores opioi-des a nivel periférico ha permitido el estudio de nuevas formas de administración. En la actualidad no se dispone de medica-mentos farmacocinéticamente adecuados y la evidencia no es concluyente, pero sin duda es un punto de inflexión en el enfo-que terapéutico del dolor que merece ser conocido.

El hombre, en su afán por disminuir o eliminar el dolor, ha uti-lizado, desde la Antigüedad, diferentes substancias provenien-tes de plantas. Una de las más empleadas es la morfina, que es un alcaloide del opio. Desde el siglo III a.C. se conoce que el opio y sus alcaloides se utilizaban por sus efectos analgésicos. En la década de los setenta se descubrieron receptores especí-ficos para la morfina en las células nerviosas. La existencia de receptores sugirió la posibilidad de que hubiera substancias producidas en el organismo parecidas a la morfina y que for-maran parte de sistemas involucrados en el control del dolor.

La participación de los opioides en la analgesia

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En 1973 se identificaron tres tipos de receptores opioides (mu, kappa y delta), y poco después se aislaron y caracterizaron tres familias de ligandos endógenos de naturaleza peptídica (encefalinas, endorfinas y dinorfinas), codificados en tres ge-nes independientes, que originan los precursores proopiome-lanocortina, proencefalina y prodinorfina

Hasta la fecha se han descrito más de 40 péptidos con pro-piedades opioides producidos en el organismo. La administra-ción de pequeñas cantidades de opioides, o de sus agonistas exógenos, como la morfina, disminuye la sensibilidad al dolor y tiene efectos antinociceptivos. Los antagonistas opioides como la naloxona y la naltrexona suprimen este efecto analgé-sico. Christofer Stein, en 1993, fue uno de los pioneros en men-cionar la existencia del receptor opioide en diferentes tejidos periféricos. Estos receptores se sintetizan en los ganglios de la raíz dorsal. Recientemente se ha caracterizado un nuevo gru-po de posibles transmisores peptídicos denominados endo-morfinas (estructuralmente distintos de los péptidos opioide endógenos y que se unen de forma selectiva a los receptores opioides-mu). Por otra parte, se ha aislado un nuevo receptor opioide denominado ORL1 (Opioid Receptor Like 1 u orphan OR), cuyo ligando endógeno es un péptido de 17 aminoácidos denominado nociceptina, de cierto parecido con la dinorfina.

Es asombroso que, desde el inicio de la evolución, los ani-males presentaran muestras de la existencia de un sistema analgésico, tal como la presencia de opioides endógenos. En animales unicelulares como la Tetrahymena pyriformis se en-contró la molécula precursora proopiomelanocortina (POMC), que da origen a la ß-endorfina, uno de los opioides endógenos. Resulta interesante este hallazgo ya que sugiere que los proto-zoarios contienen los genes que codifican un precursor similar a los genes que codifican el precursor en los vertebrados. Aun-que no se conoce la función de estos péptidos en los proto-zoarios, se ha visto que interactúan con los receptores opioides de los vertebrados, lo que sugiere la posibilidad de que ellos puedan funcionar como mensajeros entre los organismos.

Se han encontrado péptidos opioides y sus receptores es-pecíficos a lo largo de la escala filogenética. Los resultados de experimentos conductuales, fisiológicos y farmacológicos en diferentes especies animales mostraron que los efectos de los opioides, así como de los opiáceos, son similares a los induci-dos en los mamíferos. En un estudio realizado en 11 especies de invertebrados marinos que incluyen a las esponjas, cnida-rios, artrópodos, moluscos y protocordados se determinó la existencia de sitios de unión a opioides (receptores opioides) y la presencia de metionina-encefalina. También se hicieron estudios en los cuales se compararon los receptores opioides de invertebrados y mamíferos, enlace cruzado, cuyos resulta-dos sugieren que dichos receptores han permanecido estables

ARTÍCULO DE EDUCACIÓN CONTINUA

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Receptor opioide periférico

a través de la evolución. Los opioides también cumplen otras funciones biológicas fundamentales en las que participan, ta-les como la regulación de la ingesta de alimentos, la regula-ción de la temperatura corporal, el aprendizaje, la regulación hormonal, entre otras.

Los efectos analgésicos de los opioides son debidos a la ac-tivación del sistema opioide endógeno, principal mecanismo inhibitorio que modula de forma fisiológica la transmisión no-ciceptiva en mamíferos. El sistema opioide endógeno es un sistema neuroquímico compuesto por receptores (receptores opioides) y sustancias transmisoras (péptidos opioides endó-genos) ampliamente distribuidos en el sistema nervioso cen-tral (SNC) y periférico (SNP), y en estrecha relación con las vías sensoriales que conducen la información nociceptiva. Dicho sistema se encuentra también en localizaciones no-neurales como tejidos de reproducción, células cromafines y sistema inmune, en donde su acción fisiológica es escasamente cono-cida. El sistema opioide endógeno es activado por estímulos nociceptivos, como consecuencia de lo cual se produce una modulación inhibitoria de la información nociceptiva. La distri-bución de los receptores opioides en el tejido nervioso mues-tra que éstos se sitúan en las capas más superficiales del asta posterior de la médula espinal y a nivel cerebral, siendo su concentración mayor a nivel de la estructura límbica, núcleos del tálamo y áreas de control de funciones viscerales.

Inicialmente se creía que la expresión de los genes que codi-ficaban receptores opioides sólo ocurría a nivel del SNC, pero actualmente existen evidencias que demuestran su expresión a nivel periférico: ganglios de la raíz dorsal, células endocri-nas y sistema inmune; por tanto, se han verificado receptores opioides a nivel pre, pos y extrasináptico.

En el sistema nervioso periférico se encontraron receptores opioides en las fibras nerviosas sensoriales y simpáticas de la piel y las articulaciones, en los plexos submucosos del intestino, vejiga urinaria y conductos deferentes. A nivel gastrointestinal, los receptores opioides se expresan en condiciones normales receptores opioides constitutivos, pero en otras estructuras, como en la piel y las articulaciones, sólo se expresan después de una lesión tisular y cuando ocurren cambios inflamatorios.

Los efectos antinociceptivos periféricos de los opioides no se observan en los tejidos normales pero aparecen en las fases precoces de la inflamación. En esta etapa, la rotura del perineu-ro, favorecida por la respuesta inflamatoria local, puede facilitar la llegada de los agonistas a los receptores opioides; además, la acidosis local puede potenciar la interacción entre los receptores mu y las proteínas G de membrana incrementando la eficacia

Efectos antinociceptivos

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de los opioides para inhibir la adenil-ciclasa. En consecuencia, se produce una disminución en la excitabilidad de las neuronas aferentes primarias. En las etapas tardías de la inflamación se produce un incremento en el transporte axonal de receptores opioides expresados en los terminales sensoriales.

La implicancia terapéutica de la expresión de receptores opioi-des periféricos podría ser la producción de un efecto analgésico opioide local sin la aparición de efectos secundarios centrales. Para evaluar este posible efecto se han realizado dos tipos de estudios: la aplicación local periférica de opioides clásicos, y la administración sistémica de opioides que no cruzan la barrera hematoencefálica – por ejemplo los cuaternarios – y permanecen en la circulación periférica. Sin embargo, ambos métodos tie-nen inconvenientes, sobre todo el efecto analgésico escaso de los opioides periféricos cuando se compara con sus efectos centrales y la potenciación de los efectos secundarios periféri-cos, como la constipación.

Es de importancia la evidencia de la existencia del receptor opioide fuera del sistema nervioso central.

Numerosos autores describen la presencia de dichos recep-tores en las fibras mielínicas y amielínicas de terminales senso-riales nerviosos cutáneos, en leucocitos y en terminales nervio-sos de la membrana sinovial, entre otras.

Estos receptores, al igual que los del sistema nervioso cen-tral SNC, pueden ser mu, delta y kappa. En la TABLA I se pueden ver los diferentes sitios de localización y su función analgésica por disminución de la excitabilidad neuronal y la liberación de péptidos proinflamatorios.

Estos receptores opioides se sintetizan en los ganglios de la raíz dorsal, que como se ha demostrado, contienen ARNm para la sín-tesis de receptores opioides, mediante flujo axónico centrípeto y centrífugo. Una vez sintetizados, son transportados centralmente al asta posterior y periféricamente a los terminales nerviosos; ese transporte puede ser inhibido por la ligadura de nervio ciático.

Implicancia terapéutica

TABLA I

ANALGESIA MEDIADA POR RECEPTOR OPIOIDE PERIFÉRICO, SEGÚN STEIN 1993

Tipo Mu, delta, kappa.

LocalizaciónNervios aferentes somáticos Terminales nerviosas sensitivas de sinovial, piel, tejido celular subcutáneo, músculo, tendón, hueso.

MecanismoDisminución de la excitabilidad neuronalDisminución de la liberación de sustancias excitatorias, sustancia P, de neuronas sensoriales.

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Receptor opioide duranteel fenómeno inflamatorio

Estos receptores opioides periféricos tienen la misma carac-terística estructural que los receptores opioides que se encuen-tran en el cerebro.

La activación de los receptores opioides en la terminal ner-viosa disminuiría el adenosín monofosfato cíclico o AMP cíclico (que está normalmente aumentado en la inflamación), la salida de potasio y la entrada de calcio a la célula, todo lo cual reduce la excitabilidad de las terminales nerviosas periféricas, la pro-pagación de los potenciales de acción y la liberación de neuro-péptidos excitatorios, sustancia P (GRÁFICO 1).

Habitualmente, en ausencia de inflamación la actividad de los receptores opioides no es prominente ni intensa, pero aparece apenas ella comienza, aproximadamente 6 horas después de la injuria.

La caracterización del sistema opioide endógeno a nivel perifé-rico ha abierto un nuevo campo de investigación relacionado con su posible función moduladora de la reacción inflamatoria local.

De esta forma, se ha demostrado que en procesos inflama-torios periféricos:· los opioides exógenos actúan localmente inhibiendo la

transmisión sensorial (nociceptiva, etc.); · el número o densidad de receptores opioides aumenta en

los tejidos nerviosos periféricos (ganglio de la raíz dorsal, terminaciones sensoriales primarias, plexo mientérico);

· las células inmunes que participan en la reacción inflamato-ria expresan receptores opioides y la formación del péptido opioide endógeno. Sin embargo, no se conoce con exactitud cuál es la función del

sistema opioide endógeno durante la inflamación periférica, en especial el papel que juega en la interacción existente entre el te-jido nervioso, el sistema inmune y la micro circulación periférica.

El fenómeno inflamatorio estimularía la síntesis del receptor opioide y su transporte centrífugo, fenómeno conocido como up regulation de receptores opioides, que lleva días y persiste durante todo el período inflamatorio.

GRÁFICO 1

MECANISMO DE ACCIÓN MOLECULAR DE LA MORFINA.

Receptor opioide

Membrana Proteína-G (Gi (1-3), Go)

Inhibición adenil ciclasa

Disminución niveles AMPc

Inhibición proteinquinasas

Alteración fosforilación proteínas

Cambios celulares a corto plazo (canales) núcleo expresión génica C- FOS



Un fenómeno analgésico local precede a este proceso y comienza en horas. Este efecto temprano se debe al proceso lesivo e inflamatorio que disrupciona la barrera perineural y limita normalmente el acceso de opioides endógenos al termi-nal nervioso, que en general posee receptores opioides.

Al contactarse de esta forma los opioides endógenos con los receptores, se produce analgesia prácticamente inmediata de 4 a 6 horas de duración.

Así mismo, el descenso del pH produce un incremento de la actividad del receptor opioide al aumentar su afinidad con la proteína G en las membranas de terminales nerviosos.

Sobre los receptores opioides actuarán los opioides endógenos: endorfinas, encefalinas y dinorfinas. Han sido detectadas la pro–opiomelanocortina y la pro–encefalina, así como el corres-pondiente ARNm, para la síntesis en subpoblaciones de células inmunes en animales y humanos en estados no inflamatorios.

Rittner y Stein realizaron una revisión del tema que fue pu-blicada en noviembre del 2005, cuyo resumen se presenta en la TABLA II.

En estados de inflamación, aumentan sustancialmente las concentraciones de ambos pro péptidos (la pro-opiomelano-cortina y la pro-dinorfina) y del ARNm correspondiente a en-dorfinas, encefalinas y dinorfinas, fenómeno ya descrito que experimentan los péptidos opioides endógenos y los recepto-res opioides conocido como de “up regulation”.

Esto constituye la base de la neuroinmunomodulación del dolor y la inflamación, por la cual diferentes subpoblaciones de linfocitos, activados por la interleuquina 1 B y la hormona libe-radora de corticotrofina liberada por macrófagos, liberan opioi-des endógenos que se ligan a diferentes receptores en tejidos periféricos, nervios periféricos, terminales nerviosas sensitivas de sinovial, piel, hueso, mastocitos y macrófagos. De este modo se produce analgesia y desinflamación, sea por inhibición de la excitabilidad y transmisión nerviosa o por la inhibición de la liberación de péptidos proinflamatorios como la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, responsa-bles ambos de los fenómenos de degranulación de los masto-citos con liberación de histamina, aumento de la permeabilidad

Neuroinmunomodulación del dolor y opioides endógenos

TABLA II

LIGANDOS ENDÓGENOS DE RECEPTORES OPIOIDES PERIFÉRICOS

Péptidos opioides ß-endorfinas, met-encefalinas, dinorfinas

Localización Linfocitos T, linfocitos B, monocitos, macrófagos

Liberados porHormona liberadora de la corticotrofina Interleuquina 1 B

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vascular con liberación de óxido nítrico, bradiquinina y péptido intestinal vasoactivo, que a su vez producen edema local y am-plificación del fenómeno doloroso hiperalgesia.

Los opioides endógenos atenúan la expresión genética del ARNm en la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina en los terminales nerviosos.

Paralelamente a este mecanismo se desarrolla otra cascada de eventos que constituye la inmunomodulación del fenómeno inflamatorio.

Los opioides, actuando a nivel de receptores opioides en células inmunes, producen su acción antiinflamatoria median-te la reducción de la actividad de los mastocitos y macrófagos. También de ese modo inhiben, por medio de los macrófagos, la liberación de TNF e interleuquina 1. La reducción de la can-tidad total de TNF y NK I durante el fenómeno inflamatorio produce una neta disminución del reclutamiento celular, re-ducción de la expresión del factor de adherencia leucocitaria, factor de permeabilidad vascular, factor de activación macro-fágico y mastocitario, y factor quimiotáctico del macrófago.

Este mecanismo de analgesia puede abolirse si se realiza in-munosupresión farmacológica.

Durante la siguiente etapa de “inflamación tardía“, leucoci-tos, monocitos y macrófagos comienzan a producir citoquinas antiinflamatorias, por ejemplo, IL–4, IL–10, IL–13 y IL–1. Dichas citoquinas, junto a opioides endógenos y exógenos, inhiben a las citoquinas pro inflamatorias como TNF alfa, IL–1 e IL–6 bloqueando la cascada de inflamación y dolor.

En un gran número de estudios se ha examinado la utilidad de la aplicación intraarticular de 0.5 a 10 miligramos de morfina durante la cirugía de rodilla.

En la mayoría se observó mejora, al menos en la intensidad del dolor medida por la escala visual análoga o la escala numé-rica, consumo de analgésicos en el posoperatorio o tiempo del consumo del primer analgésico en el posquirúrgico. Todos estos efectos fueron reversibles con la aplicación local de naloxona. La intensidad del efecto analgésico logrado fue similar al de la apli-cación local de anestésicos convencionales como la lidocaína.

La aplicación de opioides fue igualmente efectiva y con menor efecto adverso en comparación con la aplicación intraarticular de corticoides.

La duración del efecto fue de 48 horas postaplicación. Este prolongado tiempo de acción analgésica del opioide

aplicado localmente estaría en directa relación con su efecto antiinflamatorio y el escaso flujo sanguíneo de la sinovial, fac-tor que retarda la aclaración local del opioide. Las evidencias fueron en 1997 revisadas por Kalso E. en 33 trabajos que inclu-yeron a 1500 pacientes, 900 activos y 600 controles.

Utilidad clínica: Inyección intraarticular postquirúrgica



El grupo control recibió solución salina, bupivacaína o mor-fina sistémica, y el grupo activo 0.5 a 5 miligramos de morfina intraarticular.

Se evaluó la intensidad del dolor entre la 0 y la 6a hora de aplicación, y entre la 6a y 24a, como así también la necesidad de analgésicos suplementarios.

Cuando se comparó la administración de morfina local con la de solución salina, en cuatro de los seis trabajos se comprobó significativa reducción de la intensidad del dolor y disminución del período de dolor inter analgesia, y en dos hubo un menor uso adicional de analgésicos sistémicos.

En la comparación morfina local vs. morfina sistémica, so-lamente en uno de tres trabajos se observó un menor período de latencia en el control del dolor y mayor alivio y consumo total de analgésicos.

Al comparar morfina más bupivacaína vs. solución salina, en sólo un estudio hubo mejoría del dolor en intensidad y tiempo. Las diferencias no fueron significativas ni en la intensidad ni en la duración del período analgésico con dosis desde 0,5 a 5 mili-gramos de morfina intraarticular.

Se concluye que habría cierto sustento para el efecto anal-gésico de la morfina aplicada en forma intraarticular en la ciru-gía de rodilla, poca evidencia del efecto analgésico temprano y mayor de la prolongación del efecto analgésico. Solamente cuatro de seis estudios cumplieron con los requerimientos de sensibilidad, mientras que los dos restantes fueron metodoló-gicamente pobres.

Un dato de capital importancia es que en ningún caso se produjeron efectos adversos que pudieran ser adjudicados a la aplicación de la morfina intraarticular.

En procesos inflamatorios articulares crónicos se describió el efecto analgésico y antiinflamatorio de la aplicación intraarti-cular y del uso sistémico.

En estos modelos de estudio, la inyección intraarticular de 1 a 3 mg de morfina actuando sobre receptores mu, y en menor medida kappa y delta, produce una analgesia prolongada de al menos 6 días.

En el modelo de inflamación articular, la inflamación indu-ce la expresión de receptores opioides en terminaciones sen-soriales, hecho que explica el efecto antinociceptivo de los opioides inyectados localmente. Dichos receptores no están presentes (o su densidad es muy baja) en ausencia de inflama-ción, y aparentemente viajan desde los ganglios de las raíces dorsales hasta la periferia en respuesta a la lesión inflamato-ria. Hasta ahora, no se pudo demostrar que haya aumento de la síntesis de receptores opioides a nivel de los ganglios de las raíces dorsales, sino simplemente un mayor transporte axonal de los mismos.

Procesos inflamatorios articulares crónicos

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Se ha encontrado que la aplicación de morfina intraarticu-lar reduce el número de leucocitos a nivel de la sinovial, con verdadero efecto antiinflamatorio que contribuye al efecto analgésico. En todos estos trabajos no se detectaron efectos adversos sistémicos por el uso de opioides (depresión respi-ratoria, sedación, dependencia o adicción), lo que marca, sin duda, una nueva y útil línea terapéutica.

Walker J., en una revisión publicada en 2001 sobre el efecto antiinflamatorio de los opioides kappa en la artritis reumatoi-dea, descubrió que ellos tienen una excelente acción analgésica debido a su efecto antiinflamatorio local, sin efecto sistémico ni acción en el sistema nervioso central. Describe que los opioides kappa reducen en un 80 % la severidad de la enfermedad in-flamatoria actuando sobre receptores intraarticulares en forma reversible, esteroselectiva y dosis dependiente.

El efecto analgésico y antiinflamatorio de los opioides no selectivos kappa actuando sobre mu y delta se lograba sólo a dosis cercanas a las tóxicas.

Los opioides agonistas kappa producen su efecto antiinfla-matorio por distintas vías:· reduciendo la exposición del factor de adherencia leucocitaria;· inhibiendo la activación y el tráfico celular;· reduciendo la liberación del factor de necrosis tumoral; · atenuando la expresión genética del ARNm para sustancia P

y péptido relacionado con el gen de la calcitonina.Todo esto nos muestra que los péptidos opioides son activos

en múltiples sitios de la cascada neurohumoral de la inflama-ción, lo cual explicaría su poderosa acción antiinflamatoria y por ende analgésica.

Esta acción es más notoria cuanto más temprano se utilicen, probablemente debido a su acción sobre la expresión del ma-terial genético y a la proliferación celular, más que a su acción en el tejido nervioso. Dado el efecto sobre el TNF y el NK, la utilización de opioides como la oxicodona, asociada o no a otros fármacos anti TNF, abre un campo excepcional en el tratamien-to de enfermedades invalidantes como la artritis reumatoidea.

Otros modelos compararon la aplicación de opioide intraar-ticular en artritis crónica con la aplicación de corticoides.

Los opioides como la morfina fueron tan efectivos como los corticoides en el efecto analgésico y antiinflamatorio, con me-nor cantidad de efectos adversos.

Los resultados de la aplicación perineural de opioides fueron contradictorios cuando se analizó la evidencia. Tal vez la expli-cación sea que la acción de los opioides endógenos y exógenos requiere la exposición del receptor opioide, el cual, al estar nor-malmente recubierto por el perineuro, no estaría al alcance de dichas sustancias. En modelos en donde el componente infla-matorio o lesional es escaso, la infiltración perineural no tendría

Infiltración perineural



resultado. Además, es sabido que los receptores opioides están en tránsito a lo largo del axón, por lo que no se exponen fisioló-gicamente en el perineuro.

La revisión de la evidencia en varios trabajos señala que con la administración de morfina o fentanilo hubo una conclu-yente mejora del dolor, aunque con escasa relevancia clínica. No se pudieron analizar otros ensayos por presentar proble-mas metodológicos.

Los resultados obtenidos con la aplicación de opioides en pleu-ra y peritoneo han sido ambiguos y contradictorios. Es muy difícil deslindar el efecto sistémico del local en la aplicación de opioides liposolubles en regiones de alta vascularización y absorción, como la membrana peritoneal y la pleura, aunque es necesario aclarar que las dosis utilizadas localmente fueron bajas; probablemente la utilidad clínica de esta aplicación sea la reducción de la dosis de opioide administrada sistémica-mente, con la consiguiente reducción de efectos adversos.

En la revisión de la evidencia, en cuatro de cinco trabajos no se comprobó efecto analgésico significativo, y en sólo uno, de aplicación de 20 miligramos de morfina intrapleural, se observó efecto analgésico que careció de relevancia clínica.

Se demostró experimentalmente el efecto analgésico local en heridas cutáneas producidas por la aplicación de diferentes sustancias químicas en las extremidades o la cola de roedores; la morfina producía analgesia y aceleraba la cura.

Asimismo, la aplicación local prolongada de morfina pro-ducía tolerancia al efecto analgésico periférico, el cual podía ser revertido o prevenido por los antagonistas de los recepto-res NMDA 30 a – b.

Se demuestra el efecto de tolerancia periférica a los opioi-des a pesar de su administración sistémica; un ejemplo es la aplicación espinal, en la que el mecanismo de tolerancia tam-bién implica al receptor NMDA y al óxido nítrico.

En cuidados paliativos en humanos, diferentes trabajos de-muestran la utilidad de los opioides en la analgesia de heridas cutáneas y úlceras por presión, en quemaduras y en dolor cu-táneo. La analgesia fue efectiva y más duradera que la de la administración sistémica, sin que haya efectos adversos.

En un trabajo de Ribeiro en el que se utilizó morfina tópica en úlceras por presión, se encontró que el dosaje sistémico de meta-bolitos tóxicos morfina 3 glucurónido y morfina 6 glucurónido era infravalorable, lo que indicaría que el efecto exclusivamente local y el riesgo de efectos adversos sistémicos son realmente bajos.

Tanto en úlceras por presión como en úlceras vasculares, el dolor se presenta en cada uno de los estadios y se extiende a lo largo de todo el proceso de curación.

Aplicación intrapleural e intraperitoneal

Aplicación en heridas cutáneas

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Los mecanismos fisiopatológicos por los cuales las úlceras por presión presentan dolor son múltiples.

En muchos pacientes cuyos mecanismos de movimientos espontáneos (enfermedad de Parkinson, uso de benzodiacepi-nas, neurolépticos, etc.) o voluntarios (accidente cerebro vas-cular, paraparesias, enyesados o con contención física) están alterados, también está alterada la percepción del dolor, los me-canismos de defensa no funcionan eficientemente y el riesgo de desarrollo de úlceras por presión crece exponencialmente.

El dolor está presente durante el proceso de cicatrización de las heridas, tanto en úlceras por presión como en úlceras venosas.

Son múltiples los mecanismos fisiopatológicos por los que tanto úlceras por presión como heridas vasculares de los miembros causan dolor.

El fenómeno de hiperalgesia primaria es el primero a tener en cuenta. Toda herida tiene un componente inflamatorio en el cual tanto los componentes de la cascada algésica y analgési-ca, como los opioides endógenos y sus receptores, se ponen en juego generando dolor desde la periferia. Si éste persiste en el tiempo, genera la ”sensibilización de los receptores pe-riféricos” con amplificación del fenómeno algésico conocido como hiperalgesia secundaria .

Hiperalgesia primaria y secundaria por la que el daño pro-ducido por una noxa genera el fenómeno inflamatorio local y la sensación de dolor en esa área. Posteriormente, la persis-tencia del estímulo genera la amplificación del fenómeno de inflamación y de sensación dolorosa en el área peri-lesional. Esto determina el dolor sordo y persistente que muchos pa-cientes sienten en la herida y peri herida. A nivel periférico, la sensibilidad de los nociceptores de las fibras C y A delta aumenta después de la lesión del nervio debido a mediadores químicos liberados por las células inflamatorias. Los impulsos se propagan a lo largo de las fibras nociceptoras C hacia la médula espinal.

Posteriormente, las células inflamatorias liberan su contenido a nivel periférico y aumentan la sensibilidad de estos nociceptores mediante la acción de mediadores químicos como la sustancia P, la bradiquinina, la serotonina y la histamina.

Como consecuencia de ello, los nociceptores sensibilizados pueden transmitir los estímulos percibidos como dolorosos, aunque el estímulo sea mucho menor que el umbral original de activación del dolor.

La falta de cura de la herida y la persistencia de la andanada nociceptiva generan a su vez todos los cambios a “nivel cen-tral”, convirtiendo el cuadro en dolor crónico patológico.

Es así que el estímulo algésico persistente produce, a nivel del asta posterior, el aumento del nivel de aminoácidos exci-tatorios glutamato y aspartato, los cuales, actuando sobre la membrana postsináptica de la segunda neurona, provocan la salida del tapón de magnesio del receptor NMDA activando el



ingreso del flujo de calcio. El aumento del nivel de calcio intra-celular activa la proteinquinasa C reguladora de la producción de óxido nítrico, el cual atraviesa la membrana post sináptica y la presináptica estimulando la liberación de la sustancia P.

Esta sustancia se une al receptor NK1 y al receptor NMDA, activándolos. La unión al receptor NK1 produciría la activación del gen C – fos responsable de la remodelación neuronal; la neuroplasticidad y proliferación de los receptores NMDA de la segunda neurona, además de activarse, generarían el meca-nismo de “sensibilización central”, perpetuando el dolor.

En cambio, para la sensibilización central, el estímulo algési-co persistente genera a nivel central el aumento de la liberación de aminoácidos excitatorios como el glutamato y el aspartato. Sólo en presencia de éstos en altos niveles se pierde el tapón de Mg del receptor NMDA, y el flujo de Ca que ingresa a la célula la despolariza en forma permanente. Esto produce la activación de la proteinquinasa C y la síntesis del óxido nítri-co, que atraviesa la membrana post sináptica y presináptica bloqueando los canales de sodio potasio presinápticos donde se fijan opioides, generando resistencia a los mismos y esti-mulando la liberación de sustancia P. Ésta es la responsable de activar al receptor NK- 1, que a su vez activaría al gen C-fos produciendo muerte celular, apoptosis, remodelación celu-lar sprouding y mayor síntesis de receptores NMDA. Así se produce la perpetuación, amplificación y memoria del dolor a nivel central.

Los mecanismos centrales pueden desempeñar un papel en el desarrollo del dolor neuropático. Al igual que los nocicep-tores periféricos, los receptores centrales también se pueden sensibilizar en un proceso de pasos múltiples conocido como sensibilización central.

La estimulación de las fibras nerviosas aferentes da lugar a la liberación presináptica de glutamato y sustancia P, que actúan post sinápticamente produciendo una activación soste-nida de los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA).

A su vez, se liberan iones calcio intracelulares (Ca++), lo que provoca un aumento de la excitabilidad celular. Estos iones ac-túan como mensajeros secundarios dando lugar a una serie de acontecimientos que aumentan la respuesta del sistema noci-ceptivo y producen cambios de larga duración en las neuronas del asta dorsal. Por ejemplo, la proteinaquinasa C puede fosfori-lar el receptor del NMDA produciendo una inversión mantenida del bloqueo de Mg++ y dejando al canal receptor en un estado permanentemente abierto. El óxido nítrico (NO), que difunde al revés a través de la membrana presináptica, sensibiliza a otros receptores dentro del campo y sucede después de la activación prolongada de las neuronas aferentes nociceptivas.

Las concentraciones aumentadas de fosfolipasa C produ-cirán prostaglandinas, que contribuirían al desarrollo de sen-sibilización. Las prostaglandinas difusibles pueden entonces

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extenderse, aumentar la excitabilidad de las neuronas adya-centes y expandir el tamaño del campo receptivo. Se ha pro-puesto que éste es un mecanismo de la extensión de la sensi-bilización central y el desarrollo de hiperalgesia secundaria.

Los opioides continúan siendo los analgésicos más efectivos, aunque la aparición de efectos indeseables limita su uso. Los avances más importantes en la farmacología de los opioides son los inhibidores de la encefalinasas, la introducción de opioides metabolizados por esterasas (remifentanilo), nuevas formulaciones y sistemas de liberación (encapsulados, par-ches, etc.) y los modos de administración (PCA).

Desde un punto de vista teórico, existen diferentes méto-dos para activar el sistema opioide endógeno y conseguir un efecto antinociceptivo; ellos son: · estimular la liberación de péptidos opioides endógenos, por

ejemplo, con estimulación eléctrica, placebo o acupuntura. · incrementar la concentración de péptidos opioides endóge-

nos a nivel de los receptores opioides mediante inhibidores de las encefalinasas o implantes de células cromafines. Las encefalinasas son metalopeptidasas de membrana que degra-dan a las encefálicas (opioides endógenos) y se encuentran en el tracto gastrointestinal, en el sistema nervioso central y en otros tejidos.

· activar los receptores opioides con la administración de agonis-tas opioides. Hasta el momento, aunque todos estos métodos han demostrado su eficacia a nivel experimental, la activación de receptores opioides continúa siendo el más efectivo.

Se centra en:· fármacos específicos para un tipo de receptor o sub-receptor

(mu 1, mu 2, kappa);· la trascendencia terapéutica de la expresión de nuevos re-

ceptores en ciertas situaciones, como la inflamación; · nuevas estrategias para incrementar los péptidos endóge-

nos en ciertos lugares claves para la analgesia: implantes de células cromafines en la médula espinal);

· la caracterización de otros sistemas endógenos “opioide-like”.Es de esperar que un mejor conocimiento de los mecanismos

endógenos que modulan la nocicepción en humanos permita la introducción de nuevas estrategias terapéuticas y una mejoría en la farmacología de los opioides.

Hay evidencia suficiente que avala la existencia del receptor opioide periférico en todo el organismo. La implicación tera-péutica de la expresión de receptores opioides periféricos po-dría ser la producción de un efecto analgésico opioide local, por

Investigación de nuevos opioides

Líneas de futuro en la farmacología de los opioides

Conclusiones



ejemplo, con un morfínico cuaternario de poca o nula absorción, por lo tanto, sin la aparición de efectos indeseables centrales. Los efectos antinociceptivos periféricos de los opioides no se observan en tejidos normales, pero aparecen en las fases pre-coces de la inflamación. En esta etapa, la rotura del perineuro, favorecida por la respuesta inflamatoria local, puede facilitar la llegada de los agonistas a los receptores opioides; además, la acidosis local puede potenciar la interacción entre los recepto-res μ y las proteínas G de membrana incrementando la eficacia de los opioides para inhibir la adenilato-ciclasa. En las etapas tardías de la inflamación se produce un incremento en el trans-porte axonal de receptores opioides expresados en los termi-nales sensoriales, los cuales responden a opioides endógenos y exógenos, estos últimos administrados por vía sistémica o local. La acción de los receptores opioides periféricos, estimula-dos por opioides exógenos administrados en forma local, gene-raría analgesia solamente por su efecto local y no por su efecto sistémico. La administración de opioides locales disminuiría los requerimientos de analgésicos sistémicos.

Está demostrada la utilidad de los opioides aplicados intraar-ticularmente en el postoperatorio de cirugía ortopédica, artrosis y heridas cutáneas.

La vía de administración, el tipo de opioide y la frecuencia de administración dependerán del tipo de dolor, del mecanismo fisiopatológico y de la intensidad de dolor del paciente.

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receptor opioide periférico;

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