NEUROVESTIVESTI DRUŠTVA MLADIH NEUROLOGA SRBIJE

® 2012, Društvo mladih neurologa Srbijewww.neurovesti.org

Epilepsija 2012 godine: gde smo sad?

UvodIzborom neurologije kao specijalizacije, a epileptologije kao uže subspecijalističke oblasti, pred mladim doktorom medicine se mogu naći brojna pitanja: čime i kako lečiti teško obolele neurološke bolesnike? Dekada mozga je dala odgovor na većinu ovih pitanja. Poslednje godine dvadesetog veka i početak novog milenijuma doneli su nove dopa-agoniste obolelima od Parkinsonove bolesti, inhibitore holinesteraze i NMDA antagoniste obolelima od najtežih oblika demencije, a interferon-beta obolelima od multiple skleroze, omogućivši da neurolozi dijagnostikuju i leče efikasnije nego ranije. Sada već davne 1924. godine, Hans Berger, izumitelj, koji je pravio avione i helikoptere, uradio je prvi humani snimak moždane aktivnost i opisao tzv. alfa talase (Bergerove talase). Nastavljajući radove Richarda Catona na životinjama, sam zapis moždanih talasa nazvao je elektroencefalogram, beležeći EEG aktivnost koja se stvara u dendritskom (najpovršnijem) sloju kore velikog mozga i najvećim delom proističe iz strujanja jona tokom nastanka (post) sinaptičkih potencijala. Razvoj digitalnog elektroencefalografa (EEG) decenijama kasnije sa digitalnim prikazivanjem elektroencefalograma, primena fil-tera, retrospektivno očitavanje i promena parametara, kao i kvantitativna EEG analiza i mapiranje, ponovo su oživeli dotle pomalo zanemarivanu analognu metodu i doneli veliki broj radova sa napretkom u dijagnostikovanju i lečenju epilepsija.

O temiDefinisanje epilepsije, odnosno samog epileptičkog napada, određuje i težinu problema tj. lečenja pacijenata sa epilepsijom. Epileptični napad se definiše kao prolazna pojava simptoma i/ili znakova koji su posledica nenormalne, prekomerne ili hipersinhrone aktivnosti grupe neurona u mozgu. Definicija je štura i neće pomoći lekaru kliničaru u radu, ali objašnjava patofiziološke osnove. Epileptični napad se može definisati kao prolazni poremećaj čije su osnovne karakteristike nagao i iznenadan početak, kratko trajanje (od nekoliko sekundi do nekoliko minuta), zatim povremeno javljanje, stereotipnost i postiktalni umor. Ovo su odlike tipičnog napada, i svaka od njih nije obavezna u slučaju atipičnog javljanja (predosećaj napada tj. postepeno javljanje kod aure, dugo trajanje napada kod epileptičnog statusa, očekivanost kod refleksnih epilepsija). Sem načina javljanja, napade karakterišu i promene u sferi motorike, senzibiliteta, senzorijuma, ponašanja, pamćenja, kognitivnih funkcija, emocija i pre svega promene u sferi svesti, a mogući su i poremećaji autonomnih funkcija. Epilepsija se definiše kao hronična bolest koju odlikuje predispozicija ka ponavljanim epileptičkim napadima, dok se simptomatske epilepsije javljaju u vreme akutne bolesti koja zahvata mozak i kod sistemskih bolesti sa poremećajem funkcija mozga. To zapravo znači da je dva ili više spontanih napada dovoljno za dijagnozu epilepsije. Za izbor odgovarajuće terapije, a pre svega, za odluku da li tretirati napad ili ne, bitno je razdvajanje upravo simptomat-skih (provociranih) od spontanih (neprovociranih) napada. Za dijagnozu epilepsije i dalje je bitan, ali ne i neophodan, elektrofiziološki korelat dobijen elektroencefalografijom. Dijagnoza je dalje klinička, naročito u slučaju spontanih napada, a odluka i izbor su individualni i zavise od slučaja do slučaja, i pored svih smernica koje postoje, ali su i danas nedovoljne. Muški pol je pogođen češćim oboljevanjem od mnogih neuroloških i drugih, teških bolesti, kao i kraćim prosečnim životnim vekom. Iako ima rezultata koji ukazuju da nema razlike u oboljevanju prema polu, najveći broj studija pokazuje suprotno. Postoji jedna mala prednost koju epilepsija ‘daje’ muškarcima, te se i češće javlja kod njih. Izuzetak je studija Annegersa i saradnika (1986) koji nalazi češće epilepsiju kod žena, na terenu nepoznate etiologije epilepsije, a kod muškaraca je češća kada se radi o urođenoj malformaciji ili leziji od rođenja, dok kod simptomatskih epilepsija ne nalazi razlike između polova. Ima i drugih sličnih rezultata, ali bez iskazane statistički značajne razlike. Prema zvaničnim podacima, stopa incidencije varira od 7 do 45 na 100 000, dok je u nerazvijenim i zemljama u razvoju i nekoliko puta veća. Za nas je bitna

Aleksandar Gavrilović

Klinika za neurologiju, Klinički centar KragujevacZmaj Jovina 3034000 Kragujevacemail: neuroja@orion.rsRecenzent: Akademik, Vladimir S. Kostić

NEUROVESTIVESTI DRUŠTVA MLADIH NEUROLOGA SRBIJE

® 2012, Društvo mladih neurologa Srbijewww.neurovesti.org

specifična incidencija prema polu i uzrastu. Najveće vrednosti se dostižu u prvoj i poslednjim decenijama života, znači kod dece i kod starijih. Od 60 godine stopa novoobolelih raste sa 25/100 000, do 50/100 000 u 65. godini života, i ima dalju tendenciju rasta. Kada je o polu reč, epilepsija se javlja kod muškaraca sa stopom od 51.8 na 100 000 i kod žena sa stopom od 46.2 na 100 000.Prevalencija varira od 150/100 000 do 2760/100 000 u opštoj populaciji. U studijama iz SAD (značajna ulaganja u istraživanje, respektabilan broj ispitanika) u periodu između 45 i 65 godine stopa prevalencije iznosi do 700/100 000.Nepopularna ali nezaobilazna tema mortaliteta, definisana standardizovanom stopom mortaliteta iznosi 1.4/100 000 pa sve do 8/100 000 smrtnih slučajeva kod bolesnika sa epilepsijom. Viša je kod muškaraca nego žena, i viša u starijih, raste u periodu od 45. do 65. godine. Incidenca SUDEP-a (engl. „Sudden Unexpected Death of Epileptic Patient“) je 25 puta veća kod bolesnika sa epilepsijom, češće kod odraslih i kod muškog pola.Brojne su klasifikacije epilepsije: prema uzroku, na simptomatske/kriptogene i idiopatske, prema lokaciji, na fokalne i generalizovane, prema efektima terapije na farmakosenzitivne i farmakorezistentne i sl. Delimičan odgovor na ovaj problem zvanično nam daje međunarodna klasifikacija epilepsija i epileptičkih sindroma iz 1981.godine sa brojnim revizijama i predlozima istih. Razlikujemo parcijalne (fokalne) napade (kao jednostavni parcijalni, kom-pleksni parcijalni i sekundarno generalizovani), generalizovane (apsansni, mioklonički, klonički, tonički, toničko-klonički i atonički) i neklasifikovane napade. I podela napada na proste (gastrointestinalne, vazomotorne, respiratorne, urinarne manisfestacije) i složene sa poremećajem svesti, uz različite automatizme, uzrokovana je kompleksnošću kliničke slike i dodatno pokazuje u kojoj meri je otežana dijagnoza epilepsije. Ovo se presudno odnosi na idiopatske epilepsije gde je najbitnija auto-, odnosno heteroanamneza i opservacija samog dešavanja uz neurofiziološki korelat. Neurofiziolološki korelat je međutim stalno prisutan samo kod 16% bolesnika sa epilepsijom (polovina pacijenata nikada nema isti, a preostalih 34% samo povremeno). S druge strane, simptomatske epilepsije se javljaju u vreme akutne bolesti koja zahvata mozak i kod sistemskih bolesti sa poremećenjem funkcija mozga. Incidenca akutnih simptomatskih napada kod odraslih je oko 45/100 000 u 50. godini života, 50/100 000 u 60 i 75/100 000 u 70.godini, a simptomatske epilepsije isto u pedesetim i šezdesetim, dok značajno raste u sedamdesetim godinama života (100/100 000). Ročesterska studija pokazuje dvostruko veću stopu kumulativne incidencije kod muškaraca nego kod žena, koja takođe raste sa godinama. Najveći broj pacijenata ima parcijalne napade, (77.3%), oko 17.4 % ima generalizovane napade, a ostali nedefinisane.Najčešći uzroci akutnih simptomatskih napada u odraslih su traume glave (oko 17%), cerebrovaskularna bolest (16%), alkoholizam (16 %), tumori (10%), a od ostalih su tu metabolički poremećaji, infekcije CNS-a, parazitoze. Procentualna zastupljenost varira od studije do studije, ali je redosled uglavnom isti. Aktuelna dijagnostika i napredovanje tehnike povećavaju stopu simptomatske u odnosu na idiopatsku, tj. kriptogenu epilepsiju, kao što je to slučaj i sa drugim bolestima. Prvobitna primena kompjuterizovane tomografije mozga (KT), pomagala je u dijagnostikovanju „očigledne“ patologije, kao što su tu-mori ili vaskularne malformacije. Usavršavanje primene magnetne rezonancije mozga omogućava dijagnostikovanje finih strukturnih anomalija u razvoju moždanog korteksa, hipokampalne skleroze i sl. U jednoj studiji (Li et al, 1995) na 495 pacijenata pokazalo se da 51% pacijenata sa parcijalnom epilepsijom ima patološki nalaz na magnetnoj rezonanci snimljenoj prema standardnom protokolu, ali se taj procenat penje na čak 72% ukoliko je akvizicija načinjena prema protokolu za epilepsije i uz analizu neuroradiologa. U drugoj studiji, poređenje patološkog nalaza kod radiologa (39%) i neuroradiologa-eksperata (50%), istaklo je značaj radiološke ekspertize u slučajevima detekcije lezija kod bolesnika sa epilepsijom.

O problemuAko je jasno da dva spontana napada čine epilepsiju, a čak jedan napad na terenu patološkog suptrata u osnovi, čine simptomatsku epilepsiju, opravdano je pitati se - gde je tu problem? Jedan od mogućih odgovora je kompleksna i raznolika klinička slika koja se sreće, a drugi, slab ili izostali odgovor (farma-korezistencija) na primenjenu terapiju. Tačnije, prvi problem je dijagnostikovati epilepsiju, a drugi lečiti je efikasno. Kod pacijenta sa krizom svesti suspektnom na epileptički napad potrebno je rutinski isključiti simptomatsku etiologiju jednim pregledom na KT (komp-juterizovana tomografija) endokranijuma uz naknadno ambulantno ispitivanje. Neurolozi u svom svakodnevnom radu neće imati velikih problema kod jasno dijagnostikovane bolesti. Potrebno je utvrditi da li se radi o paroksizmalnom događaju, a potom da li je epizoda epileptičan napad i ako jeste, da li je to epilepsija, tj. da li se napadi ponavljaju? Ako se zaista radi o ponavljanim spontanim napadima, odnosno o epilepsiji, uvođenje prvog antiepileptičkog leka dovešće do pozitivnog odgovora kod najvećeg broja pacijenata (Kwan i Brodie, 1984/1997).Sprovedene ankete među opštom populacijom, kao i među srednje - stručnim medicinskim kadrom pokazuju da najveći broj ispitanika prepoznaje epileptički napad samo (ili najčešće) ukoliko je to tipičan generalizovano tonično-klonični (GTK) epileptički napad. Sem pomenutog GTK napada i ostalih generalizovanih, čisto kloničnih ili toničnih, pa miokloničnih, ili atoničnih, teško se razlikuju i brojni parcijalni napadi. Ranije zvani psihomotornim, i danas temporalni epileptički napadi jesu problem za dijagnostikovanje, jer se mogu manifestovati na različite načine, sa distalnim automatizmima (oroalimen-tarini, manuelni, gestualni) i iktalnim govorom i povraćanjem do zvučnih halucinacija i senzornih simptoma, vizuelnih (boje, jednostavne figure), olfak-

NEUROVESTIVESTI DRUŠTVA MLADIH NEUROLOGA SRBIJE

® 2012, Društvo mladih neurologa Srbijewww.neurovesti.org

tornih, vegetativnih. Pokreti krivljenja ili uvijanja tela često prate toničnu fazu, a stav „mačevaoca“ (tonično zahvaćena samo jedna ruka) sa pogledom uperenim u ruku, kao i prekid govora ili vokalizacije (nalik groktanju) odlika su suplementarnih motornih kriza kod frontalnih napada. Mogući su i prateći automatizmi (proksimalni, bizarni, “seksualni”). Kod dece se teže prepoznaju apsansi (tipični traju kraće od 30 sekundi, često se ponavljaju tokom dana, obično sa prostim automizmima) i problem je razlikovati ih od kompleksnih parcijalnih napada (traju duže od minuta, ređe tokom dana, često sa postik-tusnim manisfestacijama, aurom, halucinacijama, iluzijama i prostim i složenim automatizmima). Kontiuirana medicinska edukacija lekara i epileptologa je ključna, ali neophodna i među srednje-stručnim kadrom i širokom populacijom. Poznavanje semiologije napada uz adekvatne podatke pribavljene od očevidaca ili samog pacijenta, kao i povećavanje frekvence snimanja radi nalaza specifičnog neurofiziološkog korelata (primenom serijskog EEG-a, produženog snimanja, 24h holter-monitoringa i na kraju video-EEG telemetrije), osnov je utrvđivanja prirode paroksizmalne epizode.Dakle, potrebno je razdvojiti epileptični napad od drugog paroksizmalnog događaja, potom utvrditi da li se radi o fokalnom ili generalizovanom napadu, zatim odrediti tip napada (tipska dijagnoza) i odgovarajući sindrom (sindromska dijagnoza). Sledi izbor odgovarajućeg antiepileptika i tako se dolazi do drugog problema, farmakorezistencije. U već pomenutoj studiji Kwana i Brodija, na 525 pacijenata, (1984/1997) čak 63% pacijenata je bilo bez napada tokom jedne godine. Puna remsija napada je bila slična između bolesnika tretiranih prvim lekom 67% i onih tretiranih novim pojedinačnim lekom – 69%. U grupi predhodno nelečenih pacijenata (470) bilo je 47% bez napada sa prvim i još 14% pacijenata sa drugim ili trećim AEL. U celini gledano, od uku-pnog broja bolesnika, još 11% će odreagovati na drugi ili treći lek. Zaključci studije su da pacijenti koji su imali više napada pre tretmana i oni koji nisu odreagovali na prvi lek najverovatnije imati farmakorezistentnu epilepsiju. Studija Mattsona (1994) godine daje slične rezultate, gde je 65% pacijenata sa dobrom kontrolom napada, još 11% ima istu na dvojnoj terapiji i još samo 5% (treća grupa) bolesnika postiže dobru kontrolu napada na politerapiji.U prvih godinu dana od početka lečenja mogu da se razlikuju 3 vrste epilepsija: farmakosenzitivne (80-90% istih, od kojih je 60 do 70% epilepsija koje reaguju na svaku farmakoterapiju i epilepsije koje reaguju na najbolju moguću terapiju, 10-20%); zatim farmakorezistentne sa 10-20% zastupljenosti i epilepsije koje ne reaguju na farmakoterapiju. Ova podela kao i utvrđivanje fokalnog ili generalizovanog karaktera, tipa napada i sindromske dijagnoze su bitni za izbor leka i i nagoveštaj efikasnosti terapije. Ciljevi antiepileptične terapije podrazumevaju optimalnu kontrolu napada. Za optimalan lek neophodni su adekvatan izbor prema tipu napada, visoka efikasnost leka (sa minimumom potencijala za neželjena dejstva), njegova terapijska širina (maksimalna efikasnost uz minimalna neželjena dejstva), primena leka (prihvaćenost od lekara) i naravno farmakoekonomija (dostupnost i cena). Lekovi sa sličnim mehanizmom dejstva se mogu kombino-vati dok poboljšavaju terapijski efekat. Razlikujemo antiepiletike širokog spektra (valproati, lamotrigin, topiramat, levetiracetam, klobazam, zonisamid, felbamat) i antiepileptike uskog spektra za parcijalne i sekundarno generalizovane napade (karbamazepin, okskarbamazepin, gabapentin, fenitoin, fe-nobarbiton, tiagabin, primidon, vigabatrin), kao i za apsanse (etosuksimid, mesuksimid, acetazolamid, trimetadion, parametadion i sultiam). Uglavnom opšte prihvaćeni stav je izbor valproata, karbamazepina, lamotrigina, benzodiazepine, okskarbazepina i etosuksimida za generalizovane epilepsije, a za fokalne epilepsije su to lamotrigin, topiramat, levetiracetam, zonisamid, sultiam, pregabalin. I pored ovoga, treba voditi računa da 70% bolesnika prima ‘pogrešan’ lek za primarno generalizovani epileptički sindrom (Benbadis, 2003). Dostupnost lekova i farmakoekonomija, na žalost i dalje neretko određuju izbor terapije u odgovarajućoj situaciji. Fenobarbiton je i dalje najpropisivaniji antiepileptik u Evropskoj Uniji, a među prvim izborom lekara u SAD su gabap-entin i fenobarbiton kod pacijenata sa epilepsijom, a u državama sa značajno manjim izdvajanjem za zdravstvo su to novi antiepileptici.

Problem farmakorezistentnih epilepsijaEpilepsije koje ne reaguju na farmakoterapiju (farmakorezistentne epilepsije) tj. epilepsije kod kojih se kontrola napada ne postiže prvom ni drugom linijom antiepileptika u adekvatnim dozama, čine skoro jednu trećinu svih epilepsija. Iako se poslednjih godina hirurgija epilepsija nameće kao izbor kod ovih paci-jenata, svakodnevno se ulažu napori da se novim generacijama antiepileptika i njihovim kombinacijama postigne adekvatna kontrola epileptičkih napada. Značaj farmakorezistentnih epilepsija je ogroman iz više razloga. Najpre, kod ovih pacijenata je povećan mortalitet i to tri puta (devet puta kod mlađih, dva puta kod starijih, 1/200). Oni su zbog čestih napada stigmatizovani i najčešće socijalno neprilagođeni, često se povređuju pri padu, sa traumama glave i neretko invaliditetom. Prateći komorbiditet komplikuje situaciju, računajući i anksiznost, depresiju, migrenu, psihoze, a sve više se govori da česti napadi dovode do oštećenja na nivou neurona. Mogućnosti farmakološkog lečenja farmakorezistentnih epilepsija su limitirane i podrazumevaju stalne pokušaje kombinacije različitih antiepilepitčnih lekova. Opšte prihvaćena pravila podrazumevaju sporu titraciju uvek, sem kada je neizbežno brzo uvođenje (doza opterećenja) i lek širokog spektra. Ukoliko se ponove napadi, povećava se doza do one koja se graniči sa podnošljivošću, a ukoliko izostane odgovor, menja se lek. Izbor se po mogućnosti sprovodi i prema komorbiditetu, npr. lamotrigin kod depresije i anksioznosti, topiramat kod migrene, dijabetesa ili gojaznosti i levetiracetama kod graviditeta, a imajući u vidu efikasnost ovih lekova kod pridruženih bolesti. Što se tiče sinergističkih kombinacija lekova, najpoznatija i najefikasnija je kombinacija la-

NEUROVESTIVESTI DRUŠTVA MLADIH NEUROLOGA SRBIJE

® 2012, Društvo mladih neurologa Srbijewww.neurovesti.org

motrigina i valproata i prevazilazi jednostavno povećanje efikasnosti usled porasta koncentracije lamotrigina u plazmi. Efikasnost lamotrigina jasno zavisi od koncentracije leka u krvi. U studiji Brodija i Yuana (1997), poređenjem efikasnoti lamotrigina i kombinacije istog sa drugim AEL, pokazuje se najveći sinergizam kod kombinacije sa valproatom (64 do 80 %), potom sa karbamazepinom (43%) i fenitoinom (34%) u odnosu na efikasnost u monoterapiji (60%). Kombinaciji valproata i lamotrigina moguće je efikasno dodavati i topiramat ili levetiracetam, uz manje ili više brojne druge kombinacije i vođenje računa o mogućim neželjenim dejstvima istih (kognitivna oštećenja, endokrina disfunkcija itd). „Novi“ antiepileptici poput lamotrigina, topiramata, levetiracetama, lakozamida, zoneiamida, ezogabina (osam novih antiepileptika je FDA odobrilo u protekloj deceniji) imaju dobru toleranciju, malo neželjenih efekata, retke interakcije i široki spektar aktivnosti. Dalja ispitivanja i primena retigabina, lakozamida, stiripentola, rufenamida, eslikarbazepina, brivaracetama, karizbamata ili perempanela, obećava bolju kontrolu napada i svetliju budućnost za pacijente. Odgovor na pitanje da li su nam novi antiepileptici zaista i neophodni daje Silanpaa (2006), gde je tokom 37 godina dugog praćenja 144 bolesnika terminalna remisija sa ili bez antiepileptika postignuta kod 69% bolesnika, a 19% istih je bilo refraktorno od samog početka. Zaključci Kalah-anove tokom prosečnog praćenja od 3 godine ukupno 246 bolesnika (više od dva AEL neefikasno, rezistencija kod 69%) ukazuju da i pored relativno male verovatnoće za postizanje remisije (prosečna godišnja verovatnoća 4%) sa svakim novim AET, isti treba primenjivati.

ZaključakNekada prvi imitator, multipla skleroza, ili drugi, neuroborelioza, svakako imaju svog takmaca u epilepsiji, jer nema tog somatosenzornog simptoma, mo-tornog ispada ili poremećaja u sferi svesti, odnosno ponašanja, koji ne mogu biti epileptični napad. Višegodišnje iskustvo i rad lekara kliničara omogućiće mu da se suoči sa najvećim brojem ovih pacijenata, a epileptolozima da na sebe preuzmu teret farmakorezistentnih. Razlikovanje simptomatskih od neprovociranih (spontanih) epileptičkih napada je preduslov adekvatnog izbora odgovarajuće terapije i za odluku da li tretirati napad ili ne. Idiopatske generalizovane epilepsije svakako treba lečiti sem u par slučajeva, osnovni problem je definisati ih i izboriti se sa farma-korezistencijom.Simptomatski napadi se tretiraju odgovarajućom (simptomatskom), ali ne i antiepileptičnom terapijom sem u početku bolesti, tokom zbrinjavanja bole-snika, odnosno u onim slučajevima kada se napadi nastavljaju i posle otklanjanja uzroka koji ih je izazivao. Kumulativni dvogodišnji rizik za ponavljanje na-pada iznosi 51%. Za odluku o uvođenju terapije iznad svega bitni su i rizik faktori za ponovljeni napad: “remote” epileptični napad, napad nakon moždanog udara imajući u vidu tip i lokalizaciju, napadi između ponoći i 9h ujutro, status epilepticus ili multipli napadi tokom 24h, kao inicijalni “remote” simptomat-ski napadi, parcijalni napadi, istorija neurološkog deficita od rođenja kao što su cerebralna paraliza i patološki nalaz na KT endokranijuma. Epileptiformne promene u EEG višestruko povećavaju rizik od ponovljenog napada.Kontrola parcijalnih i drugih napada koja se teško postiže, primena AET u uzrastu kada se primenjuju ili očekuje primena mnogih drugih lekova, obzirom na interakcije i razvoj farmakorezistencije, zahteva multidisciplinaran pristup u lečenju epilepsija. Razvoj novih molekula, sa manje neželjenih dejstava, definisanje kriterijuma, usaglašavanje protokola i novih dijagnostičkih procedura ostavljaju prostora za uspešnije rezultate u lečenju i veći kvalitet života koji su nam povereni.

Preporučena literatura:1. Berger Hans. Über das Elektrenkephalogramm des Menschen. Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten, 1929, 87: 527-570. 2. Berger Hans, (1940), Psyche. Jena. Gustav Fischer.3. Benbadis SR, Tatum WO 4th, Gieron M. Idiopathic generalized epilepsy and choice of antiepileptic drugs. Neurology. 2003;61:1793-1795. 4. Early Identification of Refractory Epilepsy,Patrick Kwan, M.D., and Martin J. Brodie, M.D, N Engl J Med 2000; 342:314-319 5. Lamotrigine substitution study: evidence for synergism with sodium valproate? 105 Study Group. Brodie MJ, Yuen AW., Epilepsy Res. 1997 Mar;26(3):423-36. Likelihood of seizure remission in an adult population with refractory epilepsy. Callaghan BC, Anand K, Hesdorffer D, Hauser WA, French JA.Source Department of Neurology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA 7. Angeleri F, Majkowski J, Cacchio G, et al. Posttraumatic epilepsy risk factors: one-year prospective study after head injury. Epilepsia. Sep 1999;40(9):1222-30.  8. Natural History of Treated Childhood-Onset Epilepsy: Prospective, Long-Term Population-Based Study, Sillanpää M, Schmidt D, Brain  2006;129(Pt 3):617–624. 9. Annegers JF, Hauser WA, Coan SP, et al. A population-based study of seizures after traumatic brain injuries. N Engl J Med. Jan 1 1998;338(1):20-4. 

NEUROVESTIVESTI DRUŠTVA MLADIH NEUROLOGA SRBIJE

® 2012, Društvo mladih neurologa Srbijewww.neurovesti.org

10. Barclay L: Poststroke Seizures Linked to Higher 30-Day Mortality, Medscape Medical News, 2008,  CME 11. Beghi E. Overview of studies to prevent posttraumatic epilepsy. Epilepsia. 2003;44 Suppl 10:21-6. 12. Brodie MJ, Dichter MA. Antiepileptic drugs. N Engl J Med. Jan 18 1996;334(3):168-75.13. Chang BS, Lowenstein DH. Practice parameter: antiepileptic drug prophylaxis in severe traumatic brain injury: report of the Quality Standards Subcom-mittee of the American Academy of Neurology. Neurology. Jan 14 2003;60(1):10-6. 14. Donat JF: Long-term EEG monitoring for difficult seizure problems. J Child Neurol 1994 Oct; 9 Suppl 1: S57-63 15. D’Ambrosio R, Perucca E. Epilepsy after head injury. Curr Opin Neurol. Dec 2004;17(6):731-5. 16. Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, Engel J Jr. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia. 2005;46:470-472.17. Frey LC. Epidemiology of posttraumatic epilepsy: a critical review. Epilepsia. 2003;44 Suppl 10:11-7. 18. García HH, Pretell EJ, Gilman RH, et al. A trial of antiparasitic treatment to reduce the rate of seizures due to cerebral cysticercosis. N Engl J Med. Jan 15 2004;350(3):249-58.19. Gibbs EL, Gibbs FA, Fuster B: Psychomotor Epilepsy. Archives of Neurology and Psychiatry 1948; 60: 331-339. 20. Gillham R, Kane K, Bryant-Comstock L: A double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy with health-related quality of life as an outcome measure. Seizure 2000 Sep; 9(6): 375-921. Hauser WA, Annegers FJ. Epidemiology of acute symptomatic seizures. Epilepsy: A Comprehensive textbook. Philadelphia; Lippincot-Rave Publish-ers,1997:48-9122. Hauser WA. Seizure disorders:Chages with ages. Epilepsia 1992;33 (suppl.4):6-1423. Hiyoshi T, Yagi K. Epilepsy in the Elderly, Epilepsia 2000;41 Suppl 9:31-3524. Zaatreh MM, Firlik KS, Spencer DD, Spencer SS. Temporal lobe tumoral epilepsy: characteristics and predictors of surgical outcome. Neurology. Sep 9 2003;61(5):636-41.25. JallonP. (ed). Prognosis of Epilepsies.Paris.jonh Libbey,200326. Luciano D: Partial seizures of frontal and temporal origin. Neurol Clin 1993 Nov; 11(4): 805-2227. Patsalos PN, Perucca E.  Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between antiepileptic drugs and other drugs.  Lancet Neu-rol. Aug 2003;2(8):473-81. 28. Rho JM, Sankar R, Cavazos JE. Epilepsy: Scientific Foundations of Clinical Practice. New York, NY: Marcel Dekker; 2004. 29. Urbach H: Imaging of the epilepsies. Eur Radiol 2005 Mar; 15(3): 494-50030. White AC Jr. Neurocysticercosis: updates on epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and management. Annu Rev Med. 2000;51:187-20631. Wolf P. Basic principles of the ILAE syndrome classification. Epilepsy Res. Aug 2006;70 Suppl 1:S20-6.