reacciones adversas a bifosfonatos (por lidia holgado)
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REACCIONES ADVERSAS A
BIFOSFONATOS
LIDIA HOLGADO CASTELLMédico Residente de MFyC. Departamento de Salud de la Ribera.
INTRODUCCIÓN• Fármacos INHIBIDORES DE LA RESORCIÓN ÓSEA• Han sido utilizados con éxito durante más de 20 años
FARMACOVIGILANCIA
Complicaciones potencialmente gravesSeguridad ???Dosis elevadas:
o oncologíao osteoporosis
Este hecho junto a la comercialización de nuevos agentes y formas de administración, así como la ampliación de sus indicaciones, ha hecho que un mayor número de pacientes se hayan visto sometidas a tratamientos prolongados con estos medicamentos, detectándose nuevos efectos adversos asociados a su uso como son el dolor grave, la fibrilación auricular o las fracturas atípicas.
En los últimos años se ha producido un aumento considerable de la utilización de BF para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica
Antes de la década de los 80 la osteoporosis solo se diagnosticaba tras producirse una fractura. En 1994 y gracias a la posibilidad demedir la densidad mineral ósea (DMO), la OMS publica una guía con los primeros criterios diagnósticos de osteoporosis.
Cada año se producen en el mundo cerca de 1,5 millones de fracturas de cadera, la incidencia aumenta debido al envejecimiento de la poblaciónImportante problema morbi-mortalidad
BIFOSFONATOS
INTRODUCCIÓN
La adición de un grupo amino a una de las cadenas ha permitido la síntesis de BP más potentes:
vo• Alendronato• Risedronato• Ibandronato
iv• Pamidronato• Ibandronato• Zoledronato
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS BIFOSFONATOS
Cuando empieza la resorción del hueso, el BF es liberado y captado por el osteoclasto, deteriorando su capacidad de formar el borde en cepillo, de adherirse a la superficie del hueso y de producir los protones y enzimas lisosómicas necesarios para llevar a cabo a resorción ósea
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS BIFOSFONATOS
• Los BF pueden dividirse en 2 tipos en función de su estructura química y mecanismo de acción:
+ ANTIGUOS- POTENTES
Interfieren en la activación y
diferenciación de células precursoras
osteoclásticas en osteoblastos maduros,
modificando la adherencia al hueso y originando apoptosis.
Profármaco
+ NUEVOS+ POTENTES
Actúan inhibiendo la farnesildifosfato sintasa
(enzima de la vía de síntesis del colesterol a partir de mevalonato)Contienen nitrógeno, inhiben la actividad
osteoclastica.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS BIFOSFONATOSLos BF alteran el metabolismo óseo a nivel:
TISULAR
CELULAR
MOLECULAR
Disminuir recambio óseo
Alternando el reclutamiento, adhesión apoptosis y actividad de los osteoblastos
Alternando la función osteoclástica mediante la interacción con receptores de superficie o enzimas intracelulares
La absorción de los bifosfonatos por vía oral es muy baja con una biodisponibilidad del 1 al 10%. Su afinidad por el tejido óseo hace que un 20- 50% de la dosis quede fijada.
ALENDRONATO 1º autorizado en España1996
IBANDRONATO Último comercializado en España2004
Amplia indicación de
usoTratamientos prolongados RAM
Osteonecrosis de maxilaresDolor grave
Fracturas atípicasEstomatitis
Trastornos inflamatorios oculares…
IRRITACIÓN DE LA MUCOSA
GASTROESOFÁGICA
• Náuseas• Vómitos• Dispepsia• Esofagitis• Erosiones esofágicas
Medidas preventivas
Tomar el fármaco con vaso de 180-240 ml de agua en posición erguida evitando acostarse hasta que no hayan trascurrido 30 min
HDAÚlcera péptica activa
Esófago de Barret
CONTRAINDICACIÓN PARA EL USO
DE BF
Enfermedades de
motilidad esofágica:
estenosis, acalasia, esclerodermiaVarices
gástricas o esofágica
ERGE
CONTRAINDICACIÓN RELATIVA
Disminuye incidencia
Si un paciente desarrolla dispepsia relacionada con el BF, se aconseja la vía intravenosa o el cambio de molécula, ya que no es aconsejable la utilización de inhibidores de la bomba de protones de forma prolongada porque incrementan el riesgo de fractura.
CÁNCER DE
ESÓFAGO
1995-2009FDA
• Informes de 34 pacientes de EEUU con dx de cáncer de esófago después de usar alendronato
• 34 pacientes de Europa y Japón dx de cáncer de esófago tras tto con BF
Se requiere más investigación para confirmar o refutar la asociación potencial
Las razones para cualquier asociación potencial de cáncer de esófago y bifosfonatos no se entiende, aunque material cristalino similar al alendronato se ha identificado en las biopsias de pacientes con esofagitis erosiva, lo que sugiere un posible mecanismo de inflamación crónicaEn la actualidad, la FDA recomienda que BF no sean utilizados en pacientes con esófago de Barret
CONJUNTIVITIS
• Incidencia baja• Responde muy bien al tratamiento
tópico
UVEÍTIS • Menos frecuente, incidencia baja entre 2 y5 casos cada 10000
• Localización anterior más frec• Incidencia mayor en pacientes tratados con BF
iv• Se ha relacionado con la respuesta de fase
aguda provocada por liberación de IL-6 por linf T activados
• Predisposición: espondiloartropatías, Behçet, Wegener, sarcoidosisEdema
periorbitalDesprendimiento de retina
Miastemia ocular Neuritis óptica Visión
borrosa
Etidronatotiludronat
o
• Infrecuente• INSUFICIENCIA RENAL
• Utilizarlos con precaución en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min (risedronato, ibandronato) a 35 ml/min (alendronato, ácido zoledrómico)
• No se dispone de directrices de uso de BF en pacientes con ERC preexistente
FDA
• BF intravenosos >>> BF orales
• Patrones más comúnmente descritos:
NTAGlomeruloesclerosi
s segmentaria y focal
FACTORES QUE INCREMENTAN TOXICIDAD
Nefropatía
crónica preexistente
DMHTAMielom
a múltipl
e
Hipercalcemia
Quimioterapia
Tratamiento
previo con BF
Además, hay que tener en cuenta otros factores potenciadores de riesgo renal:- Dosis total acumulada- Velocidad de infusión- Intervalo entre dosis
Teniendo en cuenta que los BF se utilizan con frecuencia en personas de edad avanzada…
Es aconsejable realizar CONTROLES DE
FUNCIÓN RENAL, ANTES Y DURANTE el tratamiento con BF
orales
Asegurarse de una
adecuada
hidratación
Inhibición de resorción ósea Descenso de los niveles de calcio
• Frecuente en pacientes tratados con zoledronato iv (oncología)
• Incluso adecuada profilaxis de calcio y vitamina D
Deficit vit D
IR
HPT BF oral rara, semanas después del inicio de la terapia
Si se alcanzan concentraciones altas de
forma brusca
Estudio HORIZON
La hipocalcemia (calcio < 8,3 mg/dL) era más común con ácido zoledrómico vs placebo
Suplementos de calcio interfieren en absorción de BF administrar una hora después de la toma de BF
• Reacción conocida desde hace más de 20 años
• Cuadro agudo y transitorio de fiebre y mialgias
• Duración 1-3 días ( ocasionalmente entre 7-14 d)
• Responde al paracetamol
• Frecuente tras la primera infusión de BF intravenoso ( incidencia del 10-30%)
• El mecanismo de acción parece relacionado con la liberación de factor de necrosis tumoral α y IL-6
HORIZON: • Zoledronato iv en pacientes con
osteoporosis• Indicencia de FA “grave” ( ingreso o
morbilidad significativa mayor al placebo (riesgo absoluto:1,3% frente al 0,5%, p>0,001)
ANÁLISIS RETROSPECTIVO:• Incremento estadísticamente no
significativo de la incidencia de FA “grave” (RR=1,51 con un IC del 95% de 0,97 a 2,40)
ESTUDIO OBSERVACIONAL DINAMARCA:No observaron incremento significativo del riesgo de FA relacionado con BF orales
ESTUDIO CASOS Y CONTROLES EEUUIncidencia del 6,5% en pacientes tratados con alendronato oral frente a un 4,1% en grupo control
FDA
Riesgo de FA con BF es muy bajo, si es que existe, y los beneficios del tratamiento superan claramente a los riesgosSe sospecha que los BF no desencadenan FA sino que podrían agravar una alteración preexistente
Extremar la vigilancia en pacientes de riesgo, realizar control de pulso radial y ECG
La hipocalcemia puede estar relacionada con la FA. Sin embargo, la mayoría de los eventos ocurrieron más de 30 días después de la infusión, momento en el que se habría resuelto hipocalcemia transitoria leve
ENERO 2008 FDA DOLOR ÓSEO
+DOLOR ARTICULAR y/o
MUSCULAR (ocasionalmente incapacitante)
• Comienzo variable, desde los primeros días de tto hasta meses e incluso años después
• La retirada suele ser suficiente• Recuperación lenta y raramente
incompleta
NO debe confundirse con la respuesta de fase aguda
2005Wysowski y
Chang
Serie de casos formada por 116 pacientes con dolor severo óseo, muscular y articular relacionado con la toma de alendronato y risedronato desde 1995 y 2002
• Es más frecuente en dosis semanales y mucho más raro en diarias
• Sugiere tto con dosis bajas “sensibiliza” al paciente y evita la aparición de dolor
• Estudio con numerosa cohortes de pacientes• NO mostró un incremento significativo de
dolor musculo-esquelético relacionado con BF, cuando se tenía en cuenta los numerosos factores de confusión que pueden influir en la aparición de un síntoma tan prevalente en la población diana de estos fármacos
Dolor agudo en muslos
Descartar fractura de estrés de fémur
• Primeros casos publicados en 2005
• Marcada supresión de la formación ósea en las superficies trabeculares, con un número de osteoblastos muy reducido y una síntesis de la matriz reducida
• Las superficies osteoclásticas y las superficies de erosión también están muy por debajo de la normalidad.
“Recambio óseo severamente suprimido”
Dolor en muslo previo
Fisuras de estrés
Patrón radiológico
Línea de fractura transversal u
oblicua
Incidencia7,8 por 100000 personas-año
Corticales hipertrófica
s
Capacidad de curación
disminuida por bajo recambio
Riesgo/beneficio
Frente a fx diafisarias que ocurren en personas de edad avanzada: espirales y conminutas
“Presencia de hueso expuesto en la región máxilo-facial que no cura tras 8 semanas desde la identificación por un profesional de salud, en un paciente que sigue tratamiento o ha estado expuesto a los BP y no ha recibido radioterapia en la región”
1/10000 y 1/100000 pacientes-año
FACTORES PRECIPITANTES:
Extracción
dentalImplan
teCirugía oral
Enfermedad periodontal
Mala higiene
Ausencia de
piezas dental
es
Traumatismo local de
repetición
( prótesis)
Neoplasia
avanzada
Tratamientos oncológicos
Glucocorticoides
TabaquismoAlcohol Diabetes
SINTOMATOLOGÍA:
• Comienzo insidioso, con escaso dolor o nulo• Con el paso del tiempo, dolor en la zona e inflamaciones
locales• Manifestaciones generales: fiebre, síndrome general de difícil
controlDIAGNÓSTICO: • Inspección visual: lesiones que pueden ser líticas, escleróticas o
mixtas. Pueden extenderse a tejidos blandos adyacentes, con sobreinfección asociada.
• Rx simple: poca información.
1. Es importante que la decisión de iniciar tto con BF se realice una vez evaluados los beneficios (prevención de fracturas por fragilidad ósea) y los riesgos para el paciente individual, teniendo en cuenta que normalmente el tratamiento debe mantenerse a largo plazo.
2. Deben tenerse en cuenta las recomendaciones de las guías clínicas actuales publicadas en los respectivos servicios de salud de las CCAA y las sociedades cientificas
3. Una vez decidido el tratamiento, se deberá llevar a cabo las medidas preventivas:
- Valoración inicial del estado de salud buco-dental del paciente y revisiones odontológicas con regularidad. Acudir a consulta ante síntomas
- Cuando sean necesarias intervenciones dentales, éstas deberán ser tan conservadoras como sea posible
- Si son necesarias extracciones o procedimientos invasivos, se recomiendan centros con experiencia en este tipo de pacientes
- Los pacientes que desarrollen OM deberán recibir el tratamiento apropiado por profesionales con experiencia en esta patología
4. Es fundamental el desarrollo de Guías y Protocolos
SEIOMM Tto con BF
< 4 años > 4 años
¿Antecedentes de FR?
No interrupmpir BF (grado 2C)
NoSi
Interrumpir BF ( grado 2C)2 meses antes
• No se ha estudiado con suficiente rigor• Mayor parte de paciente POSTMENOPÁUSICAS• No se conoce paso trasplacentario ni si afecta a la fertilidad• No se ha observado teratogenia “reducción del crecimiento
óseo en ratas”
Grupo C
REACCIONES CUTÁNEAS
LEVES: Exantema, prurito
SD Stevens- Johnson
Hepatotoxidad leve aumento
de transaminasasAsteniaCefalea
VértigoDisgeusia
ESPAÑAMenor tasa de incidencia de fx de cadera a países del norte de Europa
CONSUMO
X 6 (2000-2009)
• Cada vez se conocen más efectos secundarios
• Eficacia muy LIMITADA en la reducción de fracturas
• En mujeres postmenopáusicas con una DMO baja y antecedente de fractura ALENDRONATO • Evita 3 fracturas vertebrales sintomáticas y 1 fractura
de férmur por cada 100 tratados durante 3 años• En prevención primaria reduce 2 fracturas vertebrales
asintomáticas por cada 100 pacientes tratadas durante 3-4 años
¿Qué sentido tiene tratar farmacológicamente la osteoporosis, a un
coste tan elevado de efectos secundarios, si con ello apenas se consigue reducir el
numero de fracturas?
Los BF continúan apareciendo en todas la guías como los fármacos más EFICACES y de ELECCIÓN en la prevención y el tto de la osteoporosisALENDRONATO más costo-efectivo
• Conseguir una máxima densidad ósea al principio de la edad adulta (30 años)
• Realizar un buen control de las enfermedades crónicas que provocan desmineralización ósea
• Modificar los factores que predisponen a la aparición de osteoporosis:• Toxicidad por fármaco
• Favorecer hábitos de vida saludables• Ejercicio físico• Abandono del tabaco• Disminución del consumo de alcohol• Reforzar alimentación saludable
• Prevenir situaciones que puedan aumentar el riesgo de caídas
Medidas SEGURAS, EFICACES, con costes bajos y FÁCILES de aplicar desde cualquier nivel asistencial
• Pueden causar irritación local de la mucosa GI ERGE, esofagitis, úlceras esofágicas
• NO en pacientes con trastornos esofágicos (ej: acalasia, estenosis esofágica, varices esofágicas, esófago de Barret)
• Los BF iv pueden dar reacción de fase aguda fiebre, mialgias, artralgias
• El tratamiento con antipiréticos, mejora los síntomas, la recurrencia disminuye con las infusiones subsiguientes
• BF orales e iv hipocalcemia.• Factores predisponentes : insuficiencia renal, hipoparatiroidismo,
déficit de vit D• Se deben administrar suplementos de calcio y vit D pueden
interferir en la absorción de BF y no deben tomarse hasta una hora después de la toma de BF.
• Dolor musculoesquelético
• NO se recomienda BF en pacientes con aclaramiento de Cr < 30 ( risedronato, ibandronato) y < 35 (alendronato, ácido zoledrónico)
Factores de riesgo OM:Cáncer, procedimientos dentales invasivos, dentaduras mal ajustadas, glucocorticoides, tabaquismo, diabetes
BIBILIOGRAFÍA1Arboleya L. Bisfosfonatos. En: Arboleya L, Pérez Edo L, editors. Manual de enfermedadesóseas de la Sociedad Espa˜nola de Reumatología. 2.a edición Madrid:Editorial Médica Panamericana; 2010. p. 319–30.2. Miller P. Bisphosphonates. En: Marcus R, Feldman D, Nelson DA, Rosen CJ,editors. Osteoporosis. 3. ed. Burlington: Elsevier Academic Press; 2008. p.1725–42.Watson J, Wise L, Green J. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63:843-49.http://www.icf.uab.es/WebsietesDB/shortcut.asp?refid=809753. Brauer CA, Coca-Perraillon M, Cutler DM, Rosen AB. Incidence and mortalityof hip fractures in the United States. JAMA. 2009;302:1573–9.4. Abrahamsen B, Vestergaard P. Declining incidence of hip fractures and theextent of use of anti-osteoporotic therapy in Denmark 1997–2006. OsteoporosisInt. 2010;21:373–80.5. Teppo LN Jarvinen, K Michaelsson, J Jokihaara, GS Collins, TL Perry, B Mintzes et al. Overdiagnosis of bonefragility in the quest to prevent hip fracture. BMJ 2015;350:h2088.6. Wysowski DKChang JT Alendronate and risendronate: reports of severe bone, joint and muscle pain. ArchIntern Med 2005;165 (3) 346-7.7. U.S. Food and Drug Admininstration. FDA Drug safety newsletter 2008; 3: 39. Disponible en:http://www.fda.gov/downloads/drugs/drugsafety/drugsafetynewsletter/ucm109174.pdf (consultado enenero 2017).8. Licata AA. Discovery, clinical development, and therapeutic uses of bispohosphonates. Ann Pharmacother2005; 39(4): 668-77.9. Cardona Tortajada F, Sainz Gomez E y Figuerido Garmendia J. Osteonecrosis de los maxilares. Un efectosecundario o una complicacion de los bifosfonatos. Bol Inf Farmacoter Navar 2009; 17 (5): 76-8410. Acido ibandronico por via oral (Bondronat) para la prevencion de acontecimientos oseos en pacientes concancer de mama y metastasis oseas, y revision de los bifosfonatos (julio de 2007) Institut Catala deFarmacologia https://www.icf.uab.es/es/pdf/farmaco/2007/IPI1307ibandro-es.pdf11. Demonaco HJ. Patient –and physician- oriented web sites and drug surveillance: bisphosphonates andsevere bone, joint, and muscle pain. Arch Intern Med 2009; 169(12): 1164-6.12. Diphosphonates: douleurs osseuses, musculaires et articulaires. Rev Prescr 2008; 28(299): 670-1.