RCIU: Aspectos RCIU: Aspectos MolecularesMoleculares

CLAUDIA SERRANO SERRANO, CLAUDIA SERRANO SERRANO, M.D.M.D.

Ginecología y ObstetriciaGinecología y Obstetricia

Genética ReproductivaGenética Reproductiva

Laboratorio de Genética Reproductiva

RCIU: RCIU: morbimortalidadmorbimortalidad

2° causa de morbimortalidad perinatal

30% de los RN que fallecen presentan RCIU

40% de los mortinatos presentan RCIU, 53% pretérmino

Asfixia intraparto: 50%

RCIU: morbimortalidad

Morbilidad del adulto: Morbilidad del adulto: alteración en alteración en

mecanismos de programaciónmecanismos de programación

Diabetes Diabetes HTAHTA

Enfermedad coronariaEnfermedad coronaria

RCIU: posibles RCIU: posibles mecanismosmecanismos

1.1. Factores Extrínsecos: insuficiencia placentaria, patología materna Factores Extrínsecos: insuficiencia placentaria, patología materna

2.2. CombinadoCombinado

3.3. Factores endógenos fetales: IntrínsecoFactores endógenos fetales: Intrínseco

Fases del crecimiento fetal

1º trimestre

2º trimestre 3º trimestre

Factores que regulan el crecimiento fetalFactores que regulan el crecimiento fetal

Potencial de crecimiento intrínsecoPotencial de crecimiento intrínseco

GenotipoGenotipo Infección Infección Defecto Defecto cromosómicocromosómico AmbienteAmbiente

++ -- -- -/+-/+

Patología Patología maternamaterna

Insuficiencia Insuficiencia placentaria placentaria

Embarazo Embarazo múltiplemúltiple DrogasDrogas

-- ------

Percentil >95Percentil >95 Percentil 5 - 95Percentil 5 - 95 Percentil <5Percentil <5

Medio ambiente de soporteMedio ambiente de soporte

Factores que regulan el crecimiento fetalFactores que regulan el crecimiento fetal

Potencial de crecimiento intrínsecoPotencial de crecimiento intrínseco

GenotipoGenotipo InfecciónInfección Defecto Defecto cromosómicocromosómico AmbienteAmbiente

++ -- -- -/+-/+

Patología Patología maternamaterna

Insuficiencia Insuficiencia placentaria placentaria

Embarazo Embarazo múltiplemúltiple DrogasDrogas

-- ------

Medio ambiente de soporteMedio ambiente de soporte

Anormal grande: 1-2%Normal grande: 1-2%

Normal: 88-94%Normal pequeño: 2-4%

Anormal pequeño:1-2%Normal: 1-2%

Posibles mecanismos moleculares

1. Hipercortisolemia2. Cromosomopatías 3. Mosaicismo confinado a la placenta-

Trisomía 164. Difusión de oxigeno 5. Receptores de factores de crecimiento6. Imprinting7. Idiopático

RCIU: Hipercortisolemia

Cortisol Cortisona11B-HSD 1y2

Mantenimiento de las reservas de CHOGluconeogénesis

Disminución de sensibilidad a la insulinaEfecto antinflamatorio

Toxicidad: Bloquea acción de mineralocorticoides

RCIU: Hipercortisolemia

Cortisol Cortisona11B-HSD 1y2

Tipo 1: Ausente en tejidos fetales

Tipo 2: Riñón, colon y placenta- Protección medula renal .... Mineralocorticoides- Placenta?? Aumento de cortisol durante gestación

Permitir la activación del eje H-A fetal

Cortisol Cortisona (gen 11B-HSD2)

Aumento en la expresión de RNAm 11B-HSD2 durante la gestación

Embarazo normal Vs. RCIU

12,8 +/- 0,8 vs. 10,2 +0,2 (P< 0,001)

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

Regulación del crecimiento fetal Masa trofoblástica no influye

No mutaciones del gen No mutaciones del gen No imprintingNo imprinting

Metilación: silenciamiento del gen ??

Perfil hormonal: Tiroideo, PRL, péptido C, cortisol y factor de crecimiento insulina tipo.

57 niños

Disminución del cortisol plásmatico en RCIU Alteración del eje H-H

Disminución de IGF-I en los que no normalizan talla en dos años

Perfil endocrinológico de Perfil endocrinológico de los niños con RCIUlos niños con RCIU

Fattal-Valevski A. et al. Pediatr Endocrinol Metab. 2005;18:671-6

Leptina: regula apetito, peso corporal y depósitos de grasa No es indispensable para el

desarrollo y crecimiento fetal

Tratamiento con dexametasona: hiperleptinemia materna + hipoleptinemia fetal = RCIU, HTA en ESE adulto

Niveles de leptina en placenta y sangre de cordón umbilical en RCIU y en diabetes gestacional

Leptina ejerce un efecto directo sobre el crecimiento fetal o modula el efecto de glucocorticoides?

RCIU: Trisomía 16

Mutaciones en el gen 11B-HSDMutaciones en el gen 11B-HSD22 Síndrome AME (Exceso aparente de Síndrome AME (Exceso aparente de

mineralocorticoides) HTA severamineralocorticoides) HTA severa

Mosaicismo confinado a la placentaMosaicismo confinado a la placenta

Human Molec Reprod, 2000;17:64Human Molec Reprod, 2000;17:64

Fases de la angiogénesis Fases de la angiogénesis placentariaplacentaria

Desarrollo placentario temprano: Desarrollo placentario temprano: angiogénesis de ramificaciónangiogénesis de ramificación Ocurre en condiciones hipóxicasOcurre en condiciones hipóxicas

Desarrollo placentario tardíoDesarrollo placentario tardío NormoxemiaNormoxemia

RCIU: Difusión de oxígeno

F.C. Placentario (PlGF)

F.C. Vascular Endotelial (VEGF)

VEGFR-1 y 2

Angiogénesis ramificaciónAngiogénesis ramificación

Hipoxemia: Hipoxemia: regulación hacia regulación hacia arriba. arriba. Normoxemia: Normoxemia: regulación haca regulación haca abajo. abajo.

No No ramificaciónramificación

Hipoxemia: Hipoxemia: regulación hacia regulación hacia abajo. abajo. Normoxemia: Normoxemia: regulación hacia regulación hacia arriba arriba

RCIU: Difusión de oxígeno

Tipo celular vascular

Presión parcial de oxígeno

Regulación de larespuesta

celular

Lecho vascular de baja resistencia Lecho vascular de baja resistencia

Anemia materna y embarazos de alturas: Hipoxia pre-placentaria

Pre-eclampsia: Hipoxia uteroplacentaria

Aumento de angiogénesis de ramificación

Disminución de impedancia mediada por capilares

en la vasculatura placentaria

RCIU severo de inicio temprano: Ambiente hiperoxémico

Inhibición de angiogénesis de ramificación

Aumento de impedancia

Reducción en la capacidad de difusión del oxigeno

SSH: Subtractive/Suppressive Hybridization

Bibliotecas de ADNc: 2304 clones

SSH: Subtractive/Suppressive Hybridization

Bibliotecas de ADNc: 2304 clones

Placenta normalPlacenta normal

Placenta anormal: hipoxia 48 horasPlacenta anormal: hipoxia 48 horas

PreeclampsiaPreeclampsia

RCIU aisladoRCIU aislado

Activación de Activación de 243 genes243 genes

1. Unión con RNA2. Síntesis de proteínas3. Apoptosis4. Inflamación5. Contacto intercelular6. Angiogénesis 7. Mecanismos epigenéticos8. Imprinting9. Constitución del citoesqueleto10. Transducción de señales11. Ciclo celular 12. Metabolismo de lípidos

• Genes activados durante hipoxia Genes activados durante hipoxia preeclampsia preeclampsia•hCG hCG •Lactógeno placentarioLactógeno placentario•Glicoproteínas específicas del embarazoGlicoproteínas específicas del embarazo

• Genes IGFII – H19 – PSG4,5,7: Trascripción Genes IGFII – H19 – PSG4,5,7: Trascripción en RCIU en RCIU

• SERPINE2 Y SERPING1: AngioedemaSERPINE2 Y SERPING1: Angioedema

INSL4INSL4

Receptor Tirosin kinasa

Fosforilación

Diferenciación celular

Metabolismo energético Proliferación celular

Crecimiento celular

Apoptosis

Correlación con los niveles de la fracción libre de hCG

en la placenta antes y después del parto: Apoptosis y necrosis

T21 y T18: Pro-EPIL en LA y suero materno

Microarray Affimetrix: 6 genes improntados

Aumento de la expresión de PHLDA2 (OP) Disminución de la expresióm de

MEST,MEG3, GATM, GNAS, PLAGL-I

Señalización endocrina, crecimiento tisular, funcion vascular, transporte de metabolitos, metabolismo oxidativo e inmunomodulación

Placenta, 2005;22:45

Expresión no balanceada de Expresión no balanceada de genes improntados en la genes improntados en la

placenta de fetos con RCIUplacenta de fetos con RCIU