1

Les défauts génétiques du système immunitaire

C. PicardCentre d’étude des déficits immunitaires

capucine.picard@inserm.fr

Plan

• Rappels immunité innée et adaptative

• Explorations immunitaires

• Déficits immunitaires héréditaires

• Cas cliniques

Défenses immunitaires anti-infectieuses

Défenses non-spécifiques

1ère ligne 2ème ligne

Peau intacte C. phagocytaires

Muqueuses et sécrétions Fièvre et inflammation

Flore microbienne Substances antimicrobiennes

Défenses spécifiques

3ème ligne

Lymphocytes spécialisés

B et T

Anticorps

2ème ligne

C.phagocytaires

Fièvre et inflammation

Substances antimicrobiennes

CD8+ T cell

CD4+ T cell

NK cell

B cell

Common lymphoidprogenitor

Hematopoieticstem cell

Common myeloidprogenitor

macrophage

dendritic cell

PMN

Hématopoïèse

Immunitéinnée

Immunitéadaptative

Migration

phagolysosome

Exocytose des débris bactériens

Activation des mécanismes Bactériolytiques

Génération de H2O2

+ radicaux libresNADPH oxydase

fusion deslysosomes

OpsonisationFormation

du phagosome

Fusion de la membrane

Fonctions des phagocytes

Voie Classique

Complexe Antigène anticorps

Voie des lectines

Liaison d’une lectine, surfaces des pathogènes

Voie alterne

Surfaces despathogènes

Activation du complément

Recrutement des cellules inflammatoires

Opsonisationdu pathogène

Mort des pathogènes (lyse)

C3a, C5a

Immunité anti-bactérienneOpsonisation complément

Opsonisation = facilitation de la phagocytose par dépôt d’opsonine (ac et C’) sur l’ag.

2

Immunité anti-bactérienneLa captation

BactériePhagocytes

CR

RC1q

RFc

lectines

oligosaccharides

C3

MBP

anticorps

oligosaccharides

lectines

Interaction entre la cellule phagocytaire et la bactérie :

- soit par des composés de la paroi bactérienne,

- soit par des molécules de l’hôte se fixant sur la paroi bactérienne (C3, Mannose Binding Prot. et Ac)

Défenses anti-bactériennes:

Rôle des anticorps

• Neutralisation

• Opsonisation

• Cytotoxicité dépendante des Ac (ADCC)

• Activation du complément

IgMIgE

IgDIgAIgG

Précurseur

Diversification

…

MémoireExpansion clonale Amplification

Lymphocyte

L'immunité adaptative• reconnaissance diversifiée et spécifique

• expansion cellulaire clonale

• mémoire

Coopération T/B au sein des organes lymphoïdes

Lymphocyte Tactivé

Lymphocyte B

CD40L CD40

TCRMHC

SwitchIgG,A, ECµµµµ> γγγγααααεεεε

Mutationssomatiques

IgM

Plasmocytes : production d’anticorpsGénération de LB mémoire

Interaction : Lymphocytes T - B

Infections et réponses ���� différentes étapes

Guérison de la plaiePeptides

anti-bactériensPhagocytes

Infection localepénétration

au -delàde l’épithélium

Flore normale

Phagocytes

Protection contre l’infection

Adhérence àl’épithélium

ComplémentPhagocytes Cytokines

© NK

Infection Tissulaire

locale

Ac spécifiquesActivation MΦΦΦΦ

par ���� T©Tcytotoxiques

© ©

Immunitéadaptative

Phagocytosede l’Ag© NK

Disséminationlymphatique Cytoplasme Vésicule

Intracellulaire

VirusChlamydiaListeria

©Tcytotoxique

© NK

Activationdes MΦΦΦΦpar © T

MycobactérieSalmonellaLeishmaniaHistoplasma

Site de

l’infection

Organismes

Immunitéprotectrice

Extracellulaire

Espaces interstitielsSang,lymphe

Surfaces épithéliales

AcC’

Phagocytose

AcCell.

inflammatoires

BactériesChampignons

NeisseriaMycoplasmes

E.coliCandida

Germes ���� immunité

3

QUAND SUSPECTER ?

• 1) infections récurrentes des voies respiratoires (ORL-poumons) :– Fréquence :

• >6-8 /automne-hiver chez < de 4 ans

• >2-4 /automne-hiver chez > de 4 ans

– OMA > 5 ans

– Présence de lésions de dilatations des bronches (bronchiectasies)

• 2) 1 ou > infections bactériennes sévères: méningite, ostéomyélite…

QUAND SUSPECTER ?

3) Une seule infection opportuniste

4) Mycose digestive persistante

5) Abcès récidivants

6) Diarrhée réfractaire

QUAND SUSPECTER ?

PARFOIS DIFFICILE

� OMA

� Angines

� retard de croissance

AVEC RECIDIVES +++

QUAND SUSPECTER ?

CLINIQUE A MODERER QUAND :

� ORL ISOLE

� CROISSANCE NORMALE

� ASTHME; ATOPIE

� COLLECTIVITE

� INFECTIONS VIRALES

� INFECTIONS URINAIRES

• 1) croissance staturo-pondéral

• 2) examen des aires ganglionnaires, foie et rate

• 3) examen ORL:

– tympans et cavité buccale (amygdales, muguet?),

– présence ou non d’une obstruction nasale.

• 4) examen pulmonaires : râles, crépitants ou sibilants ?

• 5) examen cutané : eczéma,

» cicatrices d’infections anciennes,

» BCG (cicatrice ?)

Examen clinique Explorations immunitaires (1)

Age (mois)

Lymph

ocyte

s x 1

0-

3/m

m3

1) Numération de la formule sanguine :– Anémie ?

– Thrombopénie ?

– Neutropénie ?

– Lymphopénie ?

4

• Phénotypage lymphocytaire– Lymphocytes T CD3, CD4, CD8– Cellules NK CD16 CD56 (CD3-)

• Fonctions lymphocytaires T - Proliférations mitogènes (PHA, anti-CD3)

- Proliférations antigènes vaccinaux (tétanos, polio)

infectieux (candidine, tuberculine…)

• Auto-immunité

Explorations cellulaires (=T) (2)

•Dosage pondérale des Immunoglobulines (en fonction de l ’âge)

•Sous classes d’Immunoglobulines (IgG1,2, 3 et 4) (après 18 mois)

•Fonction anticorps

Anti antigènes protidiques

(vaccinaux et/ou post-infectieux) :

vaccin conjugué (pentacoq, prévenar…)

Anti antigènes polysaccharidiques (après 24 mois) :

vaccin non-conjuqué : Pneumo23

Allohémaglutinines de groupe sanguin

Explorations: Immunité humorale (=B) (3)

Immunoglobulines

0123456789

101112131415

0 1 2 3 4 5 6 7 8 910 1 3 5 7 91113 17

AgeMois Ans

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

0 1 2 3 4 5 6 7 8 910 1 3 5 7 91113 17

AgeMois Ans

//

//

//

0.0

0.4

0.8

1.2

1.6

2.0

2.4

//

////

//

//

//

IgM

IgA

IgG

Explorations : phagocytes et C’

– NFS (PN)

– Frottis sanguin: Corps de Jolly (asplénie)

– Fonctions phagocytaires:

• Chimiotactisme

• Explosion oxydative

Nitro Blue Tetrazolium (NBT)

Di-Hydro-Rhodamine (DHR)

– Complément : CH50, AP50, MBL

– Autres : production de cytokines..

BILAN DE DEPISTAGE

� NFS Plaquettes

�Nombre de Lymphocytes

� Corps de Jolly

�Nombre de PN (< 500/mm3)

� Ig G, A, M et E

� Sérologies vaccinales et/ou post-infectieuses

� CH50

� Sérologie HIV

INVESTIGATIONS SUPPLEMENTAIRES ?

�SUSPISCION FORTE

– 1 examen biologique anormal

– Infections graves ou persistantes

– RETENTISSEMENT IMPORTANT

– Vie de l’enfant

– Croissance

– Atteinte pulmonaire

5

Déficits immunitaires héréditaires

• Déficits immunitaires « classiques » :

� > 150 déficits décrits

� ~ 120 gènes

� 1/5000 naissances

� Infections sévères

à germes « opportunistes »

à germes « communs » multiples

(Notarangelo et al. J allergy clin Immunol,2006)

Classification des DIH

• Déficits immunitaires humoraux (B)

• Déficits immunitaires combinés (T et B)

• Déficits de la phagocytose et de l’opsonisation

• Déficits de l’immunité innée

• Déficits de l’homéostasie du système immunitaire

• Pathologies auto-inflammatoires

Déficits de l’immunité humorale

Les PLUS fréquents

� Premiers signes > 6 mois

� Germes : Bactéries PYOGENES

� Signes associés : PULMONAIRES, ORL,

articulaire, retard de croissance +/-

→→→→ Diagnostic :Ig G, A et M; Sérologies vaccinales et/ou post-infectieuses +/- sous classes IgG (>2 ans)

• Agammaglobulinémie liée à l’X (M. Bruton)

• Syndrome hyper IgM (CD40L, autres)

• Déficit en sous-classes d’IgG

• Défaut de production d’ac dirigés contre ag

polysaccharidiques (après 2 ans)

• Déficit en IgA (1/600) : isolé ou associé

Déficits Humoraux

Agammaglobulinémie

• 1/ 380 000

• X- Récessif (BRUTON) , AR (rare)

• Age de révélation 12 mois

• Otites 70%

• Sinusites 59%

• Pneumopathies 62%

• Inf. gastro-intestinales 23%

• Abcès 18%

• Méningo-encéphalites 12%

• Arthrites, Ostéomyélites 10%

Agammaglobulinémie

• Absence de cellule B au phénotypagelymphocytaire (CD19~0)

• Agammaglobulinémie :

– IgG< 2-3g/l, IgA et IgM basses

– Sérologies vaccinales et infectieuses négatives

ProB PréBLymphoïde

T, NK

CD19+CD34+

CD19+CD34-Cµµµµ cyto BTK

6

Syndromes d’hyper IgM

UNGHIGM4<5%AR

CD40HIGM3<5%AR

AIDHIGM250%?AR

CD40LHIGM130%X-linked

1/500 000 naissances

Autre(s) gène(s) impliqués

DDééficits en CD40L et CD40 ficits en CD40L et CD40

• Mode de transmission• Liée au chromosome X (CD40-ligand) : 95 %• Transmission autosomique récessive (CD40) : 5 %

• Défaut de coopération T-B/monocytes– Défaut de l’immunité cellulaire : infections à germes

opportunistes (pneumocystose et cryptosporidies)

– Infections bactériennes

– Défaut humoral : – taux élevé ou normal d’IgM,

– absence d’IgG et d’IgA

– neutropénie

Déficit en CD40L (Syndrome hyperIgM lié à l’X)

Absence d’expression de CD40L sur les Blastes T J7 (conA+IL-2) activés par la PMA+Ionomycine

CD69 CD40 CD40L

CD69 CD40LCD40

Patient

Contrôle

HIGM2: défaut d’AID

• 35 mutations différentes chez 73 patients

• 5 ans au diagnostic (0-53 ans)

• Infections bronchopulmonaires >90% des cas

• Hypertrophie ganglionnaire (75%)

• Autoimmunité (Uvéite, diabète) (25%)

• Arthrite aseptique, Méningite, Peau, adénite, ostéomyélite, Crohn

Déficits de production en Ig

CSH

T

B commutés, mémoires

Pro B Pre B

CLP

B

plasmocytes

IgGIgAIgE

IgM

Déficits en

CD40L et CD40

Déficits en

AID et UNG

Agammaglobulinémie

Déficit de l’immunité cellulaire = déficit immunitaire combiné

Plus grave mais moins fréquent

� Premiers signes< 3 mois (DICS)

� Germes : opportunistes et intra cellulaire

�Signes associés :

�infections pulmonaire et ORL,

�mycose,

�diarrhée,

�retard staturo-pondéral,

�auto-immunité (DIC)

7

Déficit Immunitaire Combiné Sévère (DISC)

Infections opportunistes (Pneumocystose…)

Infections fongiques (Candidose…)

Infections virales (Parainfluenzae, Adv, CMV,VRS…)

Infections bactériennes

BCGite

• Numération Formule Sanguine

lymphocytes +++

< 1500/mm3

• Absence de thymus

• Phénotypage lymphocytaire absence de lymphocyte T

• Hypogammaglobulinémie(hypoIgG, IgA et IgM)

Déficit immunitaire combiné sévère : Explorations

Age (mois) au diagnostic

Lymph

ocyte

s x 1

0-

3/m

m3

DICS (diagnostic)

Formule leucocytaire à interpréter en fonction de l’age

Déficit Immunitaire Combiné Sévère

CD8+ T cell

CD4+ T cell

NK cell

B cell

Common lymphoidprogenitor

Hematopoieticstem cell

Common myeloidprogenitor

macrophage

dendritic cell

PMN

Reticulardysgenesia

ADAdeficiency

SCID T-B+(γγγγc,Jak3)

SCID T-B+NK+IL7RA

SCID T-B-NK+Rag1, Rag2, Artemis

Cumulative probability of survival in SCID patients afterrelated HLA-mismatched HSCT according to year at

grafting

european registry

Déficits immunitaires combinés(immunités cellulaire et humorale touchées)

Nombreuses entités clinico-biologiques

4 exemples :- Déficit en CD40L (syndrome HyperIgM de type 1)

- Défaut d’expression des molécules HLA de classe II

- Syndrome de Wiskott-Aldrich

- Syndrome de Di George

Exploration :

Phénotypage lymphocytaire T, B

Proliférations lymphocytaires T

Exploration humorale (Ig et sérologies)

8

Défaut d’expression des molécules HLA Classe II

•Autosomique récessif•Signes cliniques:

–Infections pulmonaires (pneumocytoses)

–Diarrhée chronique

–Auto-immunité,

–Viroses

•Anomalie génétique d’un des facteurs de transcription (CIITA, RFX-ANK, RFXC ou RFXAP)

•Défaut de coopération T-B/monocytes

•Lymphopénie CD4

•Hypogammaglobulinémie, parfois IgM ↑↑↑↑

•Réponse spécifiques = absentes

– proliférations aux Ags, IDR, – fonctions anticorps

CD19

DR

CD19

DR

Syndrome de Wiskott-Aldrich (XR, 1/250 000)

• Anomalie génétique = WASP (polymérisation de l’actine)

• Signes cliniques: – Eczéma, – Auto-immunité, – Infections, – Hémorragie

• Signes biologiques : – Microplaquettes– Thrombopénie– Immunologique:

• Lymphopénie progressive (CD8), • Proliférations lymphocytaire N ou ↓↓↓↓ , • IgM ↓↓↓↓ IgA ↑↑↑↑ IgG N

Témoin

Patient

Wiskott-Aldrich

Syndrome de Di George (AD)

• Anomalie du développement 3 et 4ème arcs = µdélétion 22q11

• Signes cliniques (variabilité): Dysmorphie,Cardiopathie, Hypocalcémie

– Immunologique →→→→ Trois possibilités :• Absence de thymus complète =Di George complet = DICS• Présence d’un reliquat thymique= Di George partiel = DIC

transitoire• Thymus normal = absence de DI

• Phénotypage lymphocytaire T – CD3+, CD4+, CD8+– Si lymphopénie études des populations T naïves et mémoires – +/- proliférations lymphocytaires T et dosage Ig

Ataxie télangiectasie (AR, 1/40000)

• télangiectasies cutanéomuqueuses

• ataxie cérébelleuse progressive

• Infections pulmonaires,

Pneumothorax

• hypo (IgA, IgG), puis immunité

cellulaire

• Cancer 10-38% :– lymphomes B & T, LA,Tumeurs solides

• diagnostic :↑↑↑↑αααα-fp et cytogénétique

• gène ATM (réparation des cassures double-brins, de recombinaisons au cours de la méïose ou de la maturation

des gènes d‘Ig )

TRAITEMENTS

DEFICITS HUMORAUX :

SUBSTITUTION EN IMMUNOGLOBULINES

DEFICIT CELLULAIRES :

GREFFE DE MO

DEFICIT COMPLEXES :

FONCTION DE LA GRAVITE ET DES POSSIBILITES

DI phagocytose et opsonisation

• Complément :� Méningite et septicémie à germes encapsulés (Pneumo, HI, Mén) :

� Voie classique (C3, C2, C4) : CH50

� Voie alterne du complément (I, H) : AP50

� Méningite à N.meningitidis:

� Complexe d’attaque membranaire (C5b, C6,C7,C8 ou C9) AR

� déficit en properdine (liée à l’X)

• Asplénie :� Méningite et septicémie à germes encapsulés

> Frottis sanguin (corps de Jolly+++) et échographie abdo.

9

Déficits héréditaires de la phagocytose

• Infections bactériennes et/ou fongiques

o Défaut quantitatif

�Neutropénie auto-immunes

�Neutropénies congénitales

o Défaut qualitatif

�Déficit d’adhésion leucocytaire (déficit CD18)

�Granulomatose septique chronique (CGD)

Neutropénies congénitales

� maladies métaboliques : glycogénose 1b

� maladie de Shwachman :

•AR, SDBS,

•Ins. pancréas exocrine, anomalies osseuses

� syndrome de Kostmann :

•AR, HAX1

� neutropénie cyclique :

•AD, ELA2

Déficit d’adhésion leucocytaire

� LFA1/ CD18

� Retard chute du cordon,

� Infections à bactériennes et

fongiques

� Hyperleucocytose (PN+++)

� Absence d’exp CD18/CD11

� Chimiotactisme PN anormal

CD18CD18

LymphosMonopn

LymphosMonopn

Patient Contrôle Migration orientée

Lecture de la distance parcourue

par le front de PN (mm)

PN fMLPPBS

Migration spontanée

Granulomatose septique chronique (CGD)

• Déficit phagocytaire

• Fréquence : 1/200 000

• XR (gp91phox),

• AR (p47phox, p22phox, p67phox)

• Porteur mutation récurrente

p47phox: 1/2000

• Anomalie de l’explosion oxydative

(NADPH)

Granulomatose septique chronique (CGD)

• Pneumopathies 79%

• Abcès 68%

• Adénites suppuratives 53%

• Ostéomyélites 25%

• Septicémies 18%

• Cellulites 5%

• Méningites 4%

• Otites 15%

• Germes : Aspergillus, S.aureus, entérobactéries

(Winkelstein et al. Medicine 2000)

Granulomatose septique chronique (CGD)

• Pneumopathie : Aspergillus (41%)

• Abcès :

� sous-cutané : Staphylococcus spp (27%),

� hépatique : Staphylococcus spp (50%)

� poumon : Aspergillus (23%)

� cérébraux : Aspergillus (58%)

• Adénite suppurative : Staphylococcus spp (26%)

• Ostéomyélite : Serratia (29%), Aspergillus (22%)

• Septicémie : Salmonelle (18%), Burkholderia (12%), Candida (11%)

• Méningite : Candida (20%)

• Aspergillus est responsable 1/3 des DC

10

Biopsie pulmonaire

Histologie : granulome Aspergillus fumigatus

Granulomatose septique chronique (CGD) Explorations : Fonctions

– Explosion oxydative Nitro Blue Tetrazolium (NBT)ou Di-Hydro-Rhodamine (DHR)

n = 74 patients rapportés dans la littérature

39 patients avec infections M. bovis BCG

4 patients avec infections à ME

7 patients avec infections à Mycobacterium spp.

7 patients avec infections àM.tuberculosis +

M. bovis BCG

16 patients avec infections à M. tuberculosis

GSC et infections mycobactériennes Diagnostic DI : Phagocytes et opsonisation

Phagocytes Complément Asplénie

• Germes : Pyogènes Neisseria S.pneumoniaeFungiques S.pn, HI H.Influenzae

• Localisat.: Abcès Méningite Septicémie

Poumons Septicémie

• S.associés : Granulomes Auto-Immu. Cardiopathie

Chute tardive (S. d’Ivemark)

cordon

DIH inmunité innée

• Syndrome hyperIgE (Job ou Buckley)

• Susceptibilité aux bactéries pyogènes– Déficit en IRAK-4

• Susceptibilité Mendélienne aux mycobactéries

Syndrome hyperIgE

• Syndrome de Job ou Buckley

•AD, > 1/ 1 000 000

• gène STAT3

•Rash à la naissance : 75%

•Eczéma récurrent 82%

•Infections cutanées et pneumopathies récurrentes >70%

•Pneumatocèle 87% avec dans 42% des cas Aspergillus

•Infections fungiques récurrentes : 78%

•Hyperlaxité, Anomalies osseuses et dentaires

•Dysmorphie

11

Lung-complications

16/20 patients :

Bronchiectasie: 7 pts Pneumatocèle: 12 pts(Aspergillus (3), P.aeruginosa + Serratia + Stenotrophomonas (1))

Pneumotharax: 1 pts Lobectomy: 4 pts

Syndrome hyperIgE

B.Grimbacher, NEJM 1999

DIH > susceptibilité génétique

DICSM.Bruton

Déficit C’Susceptibilitéà 1 germe

Phagocytes - Reconnaissance :Toll-like récepteurs (TLR)

• 11 chez l’homme

• glycoprotéines membranaires de type 1

•90-115 kD

•Leucin rich repeat (LRR)

•Reconnaissance de motifs microbiens

•Rôle dans l’initiation de la réponse inflammatoire

Défenses anti-infectieuses:Toll-like récepteurs (TLR) Déficits en IRAK4

• Pas d’anomalie de développement

•Infections multiples à bactéries pyogènes précoces (S.pneumoniae et S. aureus) :

•Méningite•Sepsis•Arthrite•Abcès

• Réponse inflammatoire initiale peu importante (neutropénie, fièvre)

• Explorations immunologiques normales (T, B, C’)

12

Défaut de réponse aux ligands des TLRs et aux bactéries (sang total)

Défaut de réponse aux ligands des TLRs et à l’IL-1ββββ (sang total)

TNFR-S

MAPK

p p

p50p65

IκκκκBαααα

αααα ββββ

p50p65

Iκκκκ Bαααα

IkBαααα

AP-1

p50p65 AP-1

TCR/BCR

Gene

transcription

NOD

IKKNEMO

RANK/VEGFR3/EDAR

NF-kB pathway and genetic defects

TIR Domain

TLRsIL-1Rs

IRAK4

Susceptibilité mendélienne aux

mycobactéries (MIM 209950)

• Syndrome rare (300 patients), décris en 1951

• Susceptibilité élective aux mycobactéries peu

virulentes, +/- Salmonelles (1/3)

• Pas déficit immunitaire caractérisé par les

explorations immunitaires standards

• Hétérogène : transmission, gravité, évolution ….

Réponse immunitaire anti-mycobactérienne

Cellule présentatrice de l’antigène

Lymphocyte T et NK

Mycobacterie

IL-12

p 35

p 40

IL-12Rββββ1

IL-12Rββββ2

STAT4

IFNγγγγ

IFNγγγγ

STAT1 IFNγγγγR2

IFNγγγγR1

IFNγγγγR

2IFNγγγγR

1

CD40

CD40L

NF-κκκκB NEMO

→→→→ Défauts génétiques de l’axe IL-12-23/IFN-γγγγ

IL-12Rββββ1 IL-23R

p 40 p 19

IL-23

CYBB (2%)NEMO (3%)

Stat-1 (5%)

IL-12p40 (9%)

IFN-γγγγR2 (4%)

IL-12RB1 (39%)

IFN-γγγγR1 (38%)

Défauts génétiques de l’axe IL-12-23/IFN-γγγγ

13

Cellule présentatrice de l’antigène

Lymphocyte T et NK

Mycobacterie

IL-12

p 35

p 40

IL-12Rββββ1

IL-12Rββββ2

STAT1

STAT4

IFNγγγγ

IFNγγγγ

IFNγγγγR2

IFNγγγγR1

IFNγγγγR

2IFNγγγγR

1

CD40

CD40L

NF-κκκκB NEMO

Défauts de réponse à l’IFN-γγγγ

Mycobactérie environnementales

BCG

Salmonella

BK4% Asymptomatique

n=0

41%

= 100% des vaccinés

23%77%

14%

Phénotype infectieux : Défaut complet en IFNγγγγ−−−−R1

= pas de signalisation de l’IFNγγγγ

4%

Dorman et al. Lancet 2004

Contrôle Patient

IFNγγγγ (logIU/ml) 0 1 3 5 0 1 3 5

GAS probe

BCG

SalmonellaAsymptomatique

8%

29%=73% des vaccinés

18% 82%

dont 74% de M. avium

5%

Phénotype infectieux :

Défaut Partiel de IFNγγγγ-R1

= signalisation résiduelle de l’IFNγγγγ

Dorman et al. Lancet 2004

Mycobactérie environnementales

Contrôle Patient

IFNγγγγ (logIU/ml) 0 1 3 5 0 1 3 5

GAS probe

Corrélation clinique et génétique

0 20 40 60

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Prop

ortion

sur

viving

Age (years)

DP-IFNγγγγR1

RC-IFNγγγγR1

p<0.0001

Dorman et al. Lancet 2004

Cellule présentatrice de l’antigène

Défauts IL-12/23

Lymphocyte T et NK

Mycobacterie

IL-12

p 35

p 40

IL-12Rββββ1

IL-12Rββββ2

STAT1

STAT4

IFNγγγγ

IFNγγγγ

IFNγγγγR2

IFNγγγγR1

IFNγγγγR

2IFNγγγγR

1

CD40

CD40L

NF-κκκκB NEMO

IL-12Rββββ1 IL-23R

p 40 p 19

IL-23

Défaut complet en IL-12Rββββ1

IFN

γγ γγpg

/mL

1

10

100

1,000

10,000

100,000

BCGIL-12

+-

--

++

--

+-

++

Controls Patients

MEBCG

Salmonel.

TB5%

Asymptomatic8%

32%=48% des vaccinés

21%8%20%

47%

(Fieschi et al., JEM 2003)

14

Influence du BCG dans la survenue de infection à M.E

0 5 10 15 20 25 300.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

no bcg (n=14)

bcg, disease (n=18)

bcg, no adverse effect (n=9)

p<0.004

years

Infe

cti

on

fre

e

(Fieschi et al. JEM 2003)

Evolution favorable de la maladie

0 4 8 12 16 20 24 28 320.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

tot (n=34)

em (n=8)

sal (n=21)

bcg (n=18)

years

Su

rviv

al

(Fieschi et al. JEM 2003)

Quand suspecter un déficit immunitaire ?

POINTS DE REPERES

o IDENTIFIER : clinique

o DEPISTER : en ville

o INVESTIGATIONS : milieu spécialisé

o PRISE EN CHARGE : fonction

• 1) infections récurrentes des voies respiratoires hautes et basses (fréquence)

• 2) cassure de la courbe staturo-pondérale

• 3) infection à bactéries pyogènes récurrentes

• 4) infection inhabituelles et/ou d’évolution inhabituelle

• 5) infections récurrentes avec le même type de pathogène

• 6) auto-immunité, inflammation chronique ou lympho-prolifération

• 7) ATCD familiaux

SIGNES D’ALERTE

Numération formule sanguineDosage d‘IgG,A,M sériques

Sérologies vaccinales

Lymphocytes T=0Lymphocytes B=0

Agammaglobulinémie (Maladie de Bruton)

Déficit immunitaire combiné sévère (DICS)

Lymphocytes T=N, B =N ou ↓Proliférations T N

Déficits immunitéhumorale

Déficits immunitaire combiné (DIC)

Phénotypage lymphocytaire T,B et NK

Proliférations lymphocytaire T

Lymphocytes T= N ou ↓Proliférations T basses

Anomalie(s)

Lymphopénie isolée et contrôlée

Sérologies ↓ isolées après revaccination

Lymphocytes N ou bas

Diminution des IgG

Sérologies ↓

CEREDIH 16/03/07, C.Picard

Infections bactériennes récurrentes

SIGNES D’ALERTE

Numération formule sanguineDosage d‘IgG,A,M sériques

Sérologies vaccinales

Sous classes IgGAllohémagglutinines

Corps de Jolly,CH50,AP50

Déficits immunité humorale

Déficit du complément

Asplénie / hyposlénie

Déficits immunité innée

Normal

Infections bactériennes et/ou fongiques

récurrentes

Fonctions phagocytaires(NBT et chimiotactisme)

Dosage IgE

Syndrome HyperIgE

Défaut d’adhésion leucocytaire

(chimiotactisme↓↓↓↓)

Granulomatose septique chronique (NBT↓↓↓↓)

CEREDIH 16/03/07, C.Picard

15

Conclusions

• Pensez à éliminer un DI devant des infections sévères et récurrentes

• Explorations des infections idiopathiques de l’enfant conduit à l’identification de nouveaux DI

• Ne pas éliminer DI devant la normalité des

explorations immunologiques :

la définition d’un DI est avant tout clinique

(toute infection sévère)

Caractérisation du déficit immunitaire permet une meilleure prise en charge et un Conseil génétique