171Revista Alergia Mxico Volumen57,Nm.5,septiembre-octubre,2010

Caso clnico

Revista Alergia Mxico 2010;57(5):171-175

Sndrome de Wiskott-AldrichMara Guadalupe Romn Jimnez,* Marco Antonio Yamazaki Nakashimada,** Lizbeth Blancas Galicia***

RESUMEN

El sndrome de Wiskott-Aldrich, que es una inmunodeficiencia primaria, se distingue por microtrombocitopenia congnita, eccema e infecciones recurrentes. Se comunica el caso de un paciente de 3 aos 6 meses, quien tuvo un to materno que muri a los tres meses de edad por sepsis fulminante de foco pulmonar. Naci en 27 semanas, pes 1,400 g y fue hospitalizado a los dos meses de vida por sangrado del tubo digestivo bajo, plaquetopenia e infecciones severas. Desde la edad de cuatro meses y antes de llegar a nuestra institucin fue hospitalizado en 54 ocasiones. A su ingreso tena dermatosis diseminada, cuello con ganglios de 0.5 cm y retraso psicomotor. Resultados de laboratorio: hemoglobina de 8.1 g/dL, trombocitopenia de 31,000/uL y volumen plaquetario de 5.6 fL (en varias ocasiones le transfundieron paquetes globulares y concentrados plaquetarios). Grupo sanguneo A+, IgM 39.3 mg/dL, IgA 67 mg/dL e IgG 1,380 mg/dL (cada 21 das le aplicaron inmunoglobulina G). El trasplante de mdula sea se posterg por complicacio-nes, que ameritaron 13 hospitalizaciones por plaquetopenia severa, sangrado del tubo digestivo bajo, artritis sptica, gastroenteritis infecciosa, otitis media supurada crnica y foliculitis severa. A los cuatro aos se le realiz trasplante de mdula sea de cordn umbilical, para lo cual fue preparado previamente; sin embargo, 26 das despus del trasplante falleci por choque sptico. En el sndrome de Wiskott-Aldrich y en otras inmunodeficiencias primarias el pronstico del trasplante de mdula sea depende de que ste se realice en etapas tempranas de la vida. Es importante comunicar a los mdicos de primer contacto los signos y sntomas iniciales. Palabras clave: Wiskott-Aldrich, trombocitopenia, inmunodeficiencia primaria.

ABSTRACT

The Wiskott-Aldrich syndrome is a primary immunodeficiency characterized by congenital microthrombocytopenia, eczema and recurrent infections. This paper reports the case of a 3-year-6-month male patient, whose maternal uncle died at the age of 3 months due to fulminant sepsis from a pulmonary infection. The patient was a product of the first pregnancy, he was born at 27 weeks gestation and weighed 1,400 g. As a neonate he was hospitalized during the first 2 months of life because of a low gastrointestinal bleeding, thrombocytopenia and severe infections. In the next 4 months and before coming to our hospital the infant was hospitalized 54 times. On admission he presented disseminated dermatosis, enlarged neck lymph nodes and psychomotor retardation. Laboratory studies revealed hemoglo-bin 8.1 g/dL, platelets 31,000/uL, mean platelet volume 5.6 fL, IgM 39.3 mg/dL, IgA 67 mg/dL, IgG 1,380 mg/dL. On several occasions he received globular packages and platelet concentrates. The infusion of immunoglobulin G was started every 21 days. Bone marrow transplantation was delayed due to the complications that merited 13 hospitalizations and severe thrombocytopenia, low gastrointestinal bleeding, septic arthritis, infectious gastroenteritis, chronic suppurative otitis media and severe folliculitis. At the age of 4 years BMT of cord was performed, and 26 days after transplantation he presented septic shock and died. The prognosis of bone marrow transplantation in Wiskott-Aldrich syndrome and in other primary immunodeficiencies depends on the promptness of its performance at early stages in life. It is important that the first contact physicians be aware of the primary immunodeficiency signs and symptoms.Key words: Wiskott-Aldrich, thrombocytopenia, primary immunodeficiency.

* Mdico pasante del Servicio Social en Investigacin, Unidad de Investigacin en Inmunodeficiencias.

** Mdico adscrito al servicio de Inmunologa.*** Investigadora de la Unidad de Investigacin en Inmunode- ficiencias. Instituto Nacional de Pediatra, Mxico, DF.

Correspondencia: Dra. Lizbeth Blancas Galicia. Insurgentes Sur 3700-C, colonia Insurgentes Cuicuilco, CP 04530, Mxico, DF.Recibido: agosto, 2010. Aceptado: septiembre, 2010.

Este artculo debe citarse como: Romn-Jimnez MG, Yamazaki-Nakashimada MA, Blancas-Galicia L. Sndrome de Wiskott-Aldrich. Rev Alerg Mex 2010;57(5):171-175.

Elsndrome deWiskott-Aldrich, que esuna inmunodeficiencia primaria ligada alcromosomaX,sedistinguepormicrotrom-bocitopeniacongnita,eccemaeinfecciones

recurrentes,ascomoporunmayorriesgodelinfomasyautoinmunidad.1Seestimaquesuincidenciaenelmundoesde1a10enunmillnderecinnacidosvivosylaex-pectativadevidaesde15aossintrasplantedemdulasea.1,2EscausadoporunamutacinenelgenWASP,quecodificaparalaprotenadelsndromedeWiskott-Aldrich,presentesloenlasclulashematopoyticas.

Revista Alergia Mxico Volumen57,Nm.5,septiembre-octubre,2010172

Romn Jimnez MG y col.

tallapordebajodelpercentil 5; dolicocfalo; cabellobienimplantado;lesionesdrmicascaracterizadasporppulaseritematosas,queconfluanyformabanenlospabellones auriculares placas excoriadas con liqueni-ficaciny edema;mltiples caries y abundante placadentobacteriana en la cavidad oral; cuello cilndricocongangliospalpablesde0.5cmenlaregincervical;traxnormolneoconadecuadaentradaysalidadeaire;ruidoscardiacosrtmicosdeadecuadaintensidadysinagregados;abdomenblando,depresibleynodolorosoa la palpacin; sin hepatomegalia ni esplenomegalia;peristalsisnormal;extremidadesconhipotrofiamuscu-larysinlimitacindelosarcosdemovilidad;llenadocapilarypulsosnormales;genitalesnormalespara laedad segn estadios deTanner; piel con dermatosisdiseminadaenlacabeza,eltroncoylasextremidades;pielsindermatosisenlaspalmasylasplantas;espaldaconpetequias;extremidadesconestigmasderascado;excoriaciones;costrashemticas;equimosis;zonasdedermatitisperianalypsicomotricidadconretrasoparasuedad.

Losresultadosdelaboratoriofueron:hemoglobinade8.1g/dL,trombocitopeniade31,000/uLyvolumenpla-quetariode5.6fL(envariasocasionesletransfundieronpaquetesglobularesyconcentradosplaquetarios).GruposanguneoAyfactorRH+,aglutininaanti-Anegativa,aglutininaanti-B1:4,Coombsdirectonegativo,IgM39.3mg/dL(47-200mg/dL),IgA67mg/dL(22-159mg/dL),IgG1,380mg/dL(441-1,135mg/dL).

Durante 16 das de hospitalizacin el pacientetuvo gastroenteritis infecciosa y otitis crnica, porlo que recibi tratamiento con ceftriaxona y clinda-micina intravenosa.Luego, cada 21 das le aplicarongammaglobulina intravenosa a400mg/kg/dosis e in-munizaciones(neumococoheptavalenteyvacunaDPTacelular).Eltrasplantedemdulaseasepostergporcomplicaciones, que ameritaron 13 hospitalizacionesporplaquetopeniaseveraasociadaconsangradodetubodigestivobajoymltiplesinfecciones(artritissptica,gastroenteritisinfecciosa,otitismediasupuradacrnicayfoliculitissevera).

Alaedadde4aos7meseselpacienterecibitrecemesesdespusdesuingresoeltrasplantedemdulasea,paralocualfuepreparadoconbusulfnyciclos-fosfamida.Elcordnfuecompatibleconelpacienteen

Lospacientesafectadospadecenunacombinacindeinmunodeficienciahumoralycelular,quesemanifiestaporsusceptibilidadainfeccionesrecurrentes.3Lagra-vedad del cuadro puede variar de una familia a otra,locualdependeengranmedidadelamutacinysusefectosenlaexpresindelaprotena,yaquepredisponeunfenotipoclnicovariable.2Dichospacientespuedenvivirhastalaedadadulta;sinembargo,unaproporcinsignificativafalleceporhemorragia,infeccionesgravesoenfermedadmaligna.4Eltrasplantedeclulashema-topoyticaseseltratamientodefinitivo.ExponemoselcasoclnicodeunpacientemexicanoconsndromedeWiskott-Aldrich,quesediagnostictempranamente;sinembargo,eltrasplantedemdulaseaserealizcuandoelpacientetenacuatroaosdeedad.

CASO CLNICO

Pacientemasculino de 3 aos 6meses, con padresaparentemente sanos y tomaterno finado a los tresmesesdeedadporsepsisdefocopulmonar.Fuehijodeprimeragestacin,notuvocontrolprenatal,seobtuvoporpartovaginalenunaunidadhospitalaria,nacien27semanasdegestacin,tuvounpesode1,400gramosyfuehospitalizadoalosdosmesesdevida.AlospadresselescomunicdiagnsticopresuntivodesndromedeWiskott-Aldrichporsangradodeltubodigestivobajo,plaquetopeniaeinfeccionesseveras.Elpacienteegrespesando2,200gramosysecontraindiclaaplicacindetodotipodeinmunizacionesdebidoaldiagnsticodeinmunodeficienciaprimaria.Desdelaedaddecuatromesesyantesdellegaranuestrainstitucinfuehospi-talizado,enelISSSTEyenhospitalesprivados,en54ocasionesporsangradodeltubodigestivobajoyepis-taxisasociadaconchoquehemorrgico,gingivorragia,infeccionesdentaleseinfeccionesrespiratorias,comootitismediacrnica,sinusitisyneumona;enochooca-sionesfuetratadoconinmunoglobulinaintravenosayfactordetransferencia.Alostresaostambinpadecidermatitis atpica.Con el propsito de que recibieratratamiento especializado, fue referido a un hospitalde tercer nivel, en el que fue hospitalizado para querecibierauntrasplantedemdulasea.

Asuingresoelpacienteexhibaestascaractersticas:edad aparentementemenor a la cronolgica; peso y

173Revista Alergia Mxico Volumen57,Nm.5,septiembre-octubre,2010

Sndrome de Wiskott-Aldrich

5/6antgenos,latransfusinocurrisinincidentesylanutricinseinicienformaparenteral.Huborespuestainflamatoriasistmicaaloscuatrodasdeltrasplanteyserealizenelcattercentraluncultivo,elcualfuepositivoparabacteriasgrampositivas,porloqueelpacientefuetratado con clindamicina,meropenemy vancomicina.Posteriormente, el paciente tuvodificultad respiratoriasecundariaaneumonanosocomialporStaphylococcusaureus,porloqueameritintubacinendotraqueal.Luegoingres a terapia intensiva, donde26dasdespusdeltrasplantefalleciporchoquesptico.

REVISIN DE LA BIBLIOGRAFA

El sndrome deWiskott-Aldrich es causado por unamutacinenelgenWASP,quecodificaparalaprotenadelsndromedeWiskott-Aldrich(WASp),presentesloenlasclulashematopoyticas.LaprotenaWASpesunreguladorclavedelcitoesqueletoydelasealizacindemltiples funciones celulares, especialmente delamotilidad celular.El citoesqueleto, un conjuntodeprotenasresponsablesdemantenerlaconfiguracindelamembranaplasmticaylamovilizacinymigracincelular,estformadoporfilamentosdeactinaymiosina.LaprotenaWASpparticipaenlapolimerizacindelaactina;cuandostaresultaafectada,seimpidelamovi-lizacincelularatravsdelosfilopodiosyseproduceausenciademicrofilamentosenlasplaquetas,deahquestasseanrpidamentedestruidasenelbazo;tambinresultaafectadalafagocitosis.3,5

ElgenWASP,responsabledelsndromedeWiskott-AldrichselocalizaenelbrazocortodelcromosomaX,enlareginXp11.23aXp11.3,constade12exones,con1,823paresdebases,codificaunaprotenade502aminocidosqueseexpresadeformaselectivaenclulashematopoyticasCD34+.6,7

Imaiycol.estudiaronlarespuestainmunitariadepa-cientesconsndromedeWiskott-Aldrichclsico.Cuandoinmunizaronaestospacientesconunbacterifago,stosno produjeron anticuerpos en formanormal; especfi-camente,tuvieronundefectoenelcambiodeisotipoeincapacidadparadesarrollarmemoria inmunolgica, apesardequelasconcentracionesdeinmunoglobulinassonnormalesenpacientesconestesndrome.Estosedebeaquetienenunaescasarespuestahumoralaantgenospoli-

sacridosyprotenicos,locualjustificalaadministracindeinmunogammaglobulinaGintravenosa.6

LasdiferentesmutacionesenelgenWASPproducenespectrosclnicosdiferentes.SehandescritoelsndromedeWiskott-Aldrichclsico(susceptibilidadainfeccio-nes, trombocitopenia y eccema), la trombocitopeniaintermitenteoligadaalcromosomaXylaneutropenialigadaalcromosomaX.8

Manifestaciones clnicasLatradacaractersticadelsndromedeWiskott-Aldrichclsicoesmicrotrombocitopenia,eccemaeinfeccionesrecurrentes.Lasmanifestacionesclnicasgeneralmenteocurrenalnacimientoyconsistenenpetequias,equi-mosis, sangrado del tubo digestivo bajo, epistaxis yhemorragiaintracraneal,afeccionesquesemanifiestancomotrombocitopeniaasociadaconunvolumenplaque-tariodisminuido.Lacantidaddeplaquetaspuedevariarconsiderablemente,perosueleestarporabajodelvalornormal;estedatoeslapiedraangularparadiagnosticarsndromedeWiskott-AldrichclsicoytrombocitopenialigadaalcromosomaX.2Laexistenciadeinfeccionesseverasdesdeelnacimientoesundatoimportanteparaestablecer dichos diagnsticos, que se distinguen porcuadrosrecurrentesdeneumona,otitismedia,absce-sosenpiel,enterocolitis,meningitis,sepsis,infeccindelasvasurinariaseinfeccionesviralespormoluscocontagiosoyherpessimple.Enlamayoradeloscasoselagenteetiolgicosonbacteriasyenlaminoradeloscasossonhongos,comoCandidasp.,Aspergillussp.yPneumocystiscarinii.2,6Eleccema,unamanifestacincaractersticadurantelalactanciaylainfancia,persistehastalaedadadulta;enlamayoradeloscasossema-nifiestaenformagraveyresistentealtratamiento.LospacientescontrombocitopenialigadaalcromosomaXpadecenconmenorfrecuenciaeccemaeinfecciones,yamenudolesdiagnosticanerrneamenteprpuratrom-bocitopnicaidioptica.2

Lasenfermedadesautoinmunitariassonfrecuenteseincluyen:anemiahemolticaseguidadevasculitisrenal,prpura deHenoch-Schnlein, enfermedades intesti-nales autoinmunitarias, neutropenia, dermatomiositis,angioedemarecurrente,uvetisyvasculitiscerebral.2,9

Lostumoresmalignoshematolgicospuedenocurrirdurantelainfancia,perosonmsfrecuentesenadoles-

Revista Alergia Mxico Volumen57,Nm.5,septiembre-octubre,2010174

Romn Jimnez MG y col.

centesyjvenes.EllinfomadeclulasBasociadoconelvirusdeEpstein-Barresellinfomaquemssereporta.Algunospacientestambinpuedenpadecerdisplasiademdulasea.2,6

DIAGNSTICO

ElsndromedeWiskott-Aldrichotrombocitopeniali-gadaalcromosomaXdebesospecharseenvaronesconsangradoasociadoconeccemaseveroomoderado.Eldiagnsticosecorroboraconexmenesdelaboratorio;la biometra hemtica confirma plaquetopenia y pla-quetaspequeas.Porcitometradeflujoelnmerodelinfocitoscirculantespuedesernormal,estardiscretaofrancamentedisminuidoaexpensasdelinfocitosT;loslinfocitosBpuedensernormalesoestarmoderadamentedisminuidos.10LasconcentracionesdeIgGseencuentranfrecuentementeenrangonormal;laIgMestdisminuidaylasinmunoglobulinasIgAeIgEseencuentraneleva-das.2EldiagnsticodefinitivoesdetectarlamutacinenelgenWASP.8

TRATAMIENTO

Latransfusindeplaquetasradiadas,laadministracindeinmunogammaglobulinaGintravenosa,laesplenec-tomay la profilaxis con antibiticos (trimetoprim)yantivirales(aciclovir)sonlostratamientosinicialesquemejoran el pronstico de los pacientes con sndromedeWiskott-Aldrich. El tratamiento contra el eccemarequiere esteroides tpicos y, en casos severos, este-roides sistmicos.El trasplante demdula sea es elnico tratamientocurativo,pero sus indicaciones sonpuntuales.4,11

La esplenectoma est indicada para disminuir laplaquetopenia severa (

175Revista Alergia Mxico Volumen57,Nm.5,septiembre-octubre,2010

Sndrome de Wiskott-Aldrich

CONCLUSIN

ElsndromedeWiskott-Aldrichesunainmunodeficien-ciaprimariaseveraconunfenotipoclnicovariable.Lasbasesmolecularesdeestainmunodeficienciaprimariasehanestudiadoampliamente;sehareportadoquelosdefectos celulares ocasionados por lamutacin en elgenWASPsonlacausadelfenotipoinmunolgico.Lospacientes con sndrome deWiskott-Aldrich puedenvivirhastalaedadadulta;sinembargo,unaproporcinsignificativafalleceporhemorragia,infeccin,enferme-dadmalignaocomplicacionesposterioresaltrasplantedemdulasea.Hemosexpuestoelcasoclnicodeunpacientemexicano con sndromedeWiskott-Aldrich,quesediagnostictempranamente;sinembargo,eltras-plantedemdulaseaserealizcuandoelpacientetenacuatroaosdeedad.EnsndromedeWiskott-Aldrichyenotrasinmunodeficienciasprimariaselpronsticodeltrasplantedemdulaseadependedequesteserealiceenetapastempranasdelavida.Esimportantecomunicaralosmdicosdeprimercontactolossignosysntomasinicialesdelasinmunodeficienciasprimarias,comolosonlasinfeccionesrecurrentesyseveras,paraqueseandiagnosticadasytratadasoportunamente.

REFERENCIAS

1. Bosticardo M, Marangoni F, Aiuti A, Villa A, Grazia RM. Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood 2009;113(25):6288-6295.

2. Thrasher AJ. New insights into the biology of Wiskott-Aldrich syndrome (WAS). Hematology Am Soc Hematol Educ Pro-gram 2009;132-138.

3. Bouma G, Burns SO, Thrasher AJ. Wiskott-Aldrich syn-drome: immunodeficiency resulting from defective cell migration and impaired immunostimulatory activation. Immunobiology 2009;214(9-10):778-790.

4. Mullen CA, Anderson KD, Blaese RM. Splenectomy and/or bone marrow transplantation in the management of the Wiskott-Aldrich syndrome: long-term follow-up of 62 cases. Blood 1993;82(10):2961-2966.

5. Zhang J, Dong B, Siminovitch KA. Contributions of Wiskott-Aldrich syndrome family cytoskeletal regulatory adapters to immune regulation. Immunol Rev 2009;232(1):175-194.

6. Imai K, Morio T, Zhu Y, Jin Y, et al. Clinical course of pa-tients with WASP gene mutations. Blood 2004;103(2):456-464.

7. Derry JM, Ochs HD, Francke U. Isolation of a novel gene mutated in Wiskott-Aldrich syndrome. Cell 1994;79(5):923-973.

8. Ochs HD, Thrasher AJ. The Wiskott-Aldrich syndrome. J Allergy Clin Immunol 2006;117(4):725-738.

9. Dupuis-Girod S, Medioni J, Haddad E, Quartier P, et al. Autoimmunity in Wiskott-Aldrich syndrome: risk factors, clinical features, and outcome in a single-center cohort of 55 patients. Pediatrics 2003;111(5 Pt 1):e622-e627.

10. Park JY, Shcherbina A, Rosen FS, Prodeus AP, Remold-ODonnell E. Phenotypic perturbation of B cells in the Wiskott-Aldrich syndrome. Clin Exp Immunol 2005;139(2):297-305.

11. Conley ME, Saragoussi D, Notarangelo L, Etzioni A, Ca-sanova JL. An international study examining therapeutic options used in treatment of Wiskott-Aldrich syndrome. Clin Immunol 2003;109(3):272-277.

12. Litzman J, Jones A, Hann I, Chapel H, et al. Intravenous immunoglobulin, splenectomy, and antibiotic prophylaxis in Wiskott-Aldrich syndrome. Arch Dis Child 1996;75(5):436-439.

13. Kobayashi R, Ariga T, Nonoyama S, Kanegane H, et al. Outcome in patients with Wiskott-Aldrich syndrome following stem cell transplantation: an analysis of 57 patients in Japan. Br J Haematol 2006;135(3):362-366.

14. Pai SY, DeMartiis D, Forino C, Cavagnini S, et al. Stem cell transplantation for the Wiskott-Aldrich syndrome: a single-center experience confirms efficacy of matched unrelated donor transplantation. Bone Marrow Transplant 2006;38(10):671-679.

15. Ruiz-Delgado GJ, Gutirrez-Riveroll KI, Gutirrez-Aguirre CH, Gmez-Almaguer D, et al. A single apheresis procedure in the donor may be enough to complete an allograft using the Mexican Method of non-ablative allografting. Blood Transfus 2009;7(2):127-131.

16. Ruiz-Argelles GJ, Gmez-Almaguer D, Ruiz-Delgado GJ, Del Carmen Tarin-Arzaga L. Eight years using the Mexican method for allogeneic hematopoietic stem cell transplants. Gac Med Mex 2007;143(3):231-235.

17. Garca-Cruz ML, Camacho R, Ortega-Martell JA, Berron-Prez R y col. Registro de inmunodeficiencias primarias en pacientes mexicanos en una institucin de tercer nivel: experiencia de 30 aos. Alerg Asma Inmunol Pediatr 2002;11(2):48-66.