Rabia Consideraciones para plantear modificaciones

a la Norma Clínica del MINSAL

Dra. Mª Isabel Domínguez M.

Infectología.

Clínica Santa María.

Introducción

• Infección por virus rabia produce una encefalitis viral aguda, de curso progresivo y fatal (casos excepcionales de sobrevida).

• Transmitida de animal a animal (mamíferos y quirópteros) o de animal a humano por exposición a saliva (mordedura o menos frecuente rasguño).

• Exposición a este virus tiene implicancias médicas y económicas 10 millones de personas en el mundo reciben profilaxis post-exposición anualmente, por tanto corresponde a problema de Salud Pública!

El virus

Mandell, Douglas and Bennett´s Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th ed, 2009.

Clínica

• Periodo incubación habitual entre 20-60 días (aunque puede ser menor: 5-6 días, especialmente si mordedura es en cabeza).

• Luego de mordedura, virus en la saliva se une a terminales nerviosas perifericas y viaja a SNC.

• Formas clínicas: – Furiosa (2/3): compromiso conciencia fluctuante,

espasmos, signos de disfunción autonómica (hipersalivación, midriasis, etc).

– Paralítica (1/3): compromiso similare a Sd Guillain-Barre, pero con fiebre, incontinencia urinaria, sin hipoestesia.

Clínica

Periodo de incubacion

Prodromo

Fase neurologica

aguda Coma Muerte

CEG, anorexia, fatiga, cefalea, fiebre, dolor/parestesias en sitio mordedura, ansiedad, agitación, irritabilidad, insomnio

Sin síntomas

Desorientación, alucinaciones, convulsiones, conducta bizarra, rigidez nuca, fiebre, paralisis, hiperactividad, hipersalivación, hiperventilación, hidrofobia, aerofobia

Paro cardio- respiratorio

Anormalidades tálamo y ganglios basales

Tratamiento

• Sin tratamiento definido; pocos reportes de sobrevida en la literatura.

• Año 2004, niña sobrevive a rabia transmitida por murcielago en Wisconsin, EEUU; tratamiento consiste en inducción coma (fenobarbital), ketamina, midazolam, ribavirina y amantadina.

N Engl J Med 2005; 352: 2508-14.

Epidemiologia a nivel mundial

Vectores animales

Vaccines 2013.

N Engl J Med 2004; 351: 2626-35.

Epidemiología en Chile

• A partir del año 1960 se instaura Programa Nacional de Control de Rabia, basado en: – Prevención de casos de rabia humana, a través de

inmunoprofilaxis, educación de la población.

– Interrupción del ciclo de transmisión la enfermedad, a través de la vacunación canina.

• A partir del año 1990 a la fecha, la presentación de casos de en perros y gatos es esporádica y originada en variantes de murciélagos.

• A partir del año 1972 Chile se ha mantenido libre de rabia humana transmitida por perros.

Epidemiología en Chile Casos de rabia humana y animal, Chile, 1950-2013

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1990

1992

1994

1996

1998

2000

2002

2004

2006

2008

2010

2012

ANIMAL

HUMANA

Nº personas atendidas por mordeduras

% personas vacunadas por mordeduras

Vacuna antirábica

• Desarrollo vacunas preparadas en base a tejido nervioso, con riesgo de complicaciones neurológicas (presencia de tejido mielinizado).

• En Chile, inicialmente uso de vacuna Fuenzalida Palacios, producida en cerebro de ratón lactante; libre de mielina!

• Posteriormente desarrollo de vacunas preparadas en embriones de pato (DEV), logra disminución de en número y severidad de reacciones post-vacunales, pero es menos inmunogénica!

Vaccines 2013.

Vaccines 2013.

Vacuna antirábica

• El desarrollo de vacunas basadas en cultivos celulares logra menos efectos adversos y mayor inmunogenicidad:

– Cultivo fibroblastos humanos (HDCV): se utiliza en profilaxis post-exposición y pre-exposición.

– Cultivo células Vero (PVRV): menor costo , manteniendo niveles de inmunogenicidad y seguridad de HDCV, uso en profilaxis post-exposición y pre-exposición.

– Otras: cultivo células embrión pollo (PCECV, ojo con alergia a huevo), cultivo células riñón hamster (PHKCV), cultivo células pulmón embrión mono rhesus.

Vaccines 2013.

En Chile…

• A partir del año 2003, uso de vacuna preparada en células Vero, uso intramuscular (deltoides).

• Sin contraindicaciones para uso en profilaxis post-exposición, dado evolución fatal de la enfermedad; uso con precaución en personas alérgicas a estreptomicina y/o neomicina.

• En profilaxis pre-exposición, postergar vacunación si fiebre y/o embarazo.

Eficacia

• Se mide a través de outcomes serológicos (título de anticuerpos neutralizantes, VNA) o clínicos; sin posibilidad de RCT por motivos éticos!

• Mayoría datos corresponden a vacunas cultivos celulares (CCV); reportes de 84% de eficacia de vacuna basada en tejido nervioso en India (menor en caso de exposiciones graves).

• Tasa falla CCV estimada de 1 en 80.000 en países desarrollados y 1 en 12.000-30.000 en países en desarrollo.

Vaccines 2013.

Eficacia

• 45 personas expuestas a mordeduras de animales rabiosos en Irán recibieron 6 dosis de HDCV e inmunoglobulina, y no desarrollaron rabia; en Alemania, 63 personas expuestas tampoco desarrollaron la enfermedad luego de recibir profilaxis post-exposición.

• En USA, 90 personas expuestas sobrevivieron luego de vacunación con HDCV; mismo efecto para PCECV.

J Infect Dis 1980; 142-133. JAMA 1976; 236:2751.

Refuerzos

• VNA disminuyen con el tiempo: al año, caída a niveles entre 1-3,5 UI/mL y a los 2 años bajo 0,5 UI/mL en 10-20% personas; sin embargo, se mantienen células B memoria.

• Refuerzos (booster) son efectivos en restablecer niveles protectores VNA: una dosis incrementa 5 veces titulos VNA a los 7 días, mientras que 2 dosis potencia rapidez de respuesta.

• Por tanto, personas previamente inmunizadas que se exponen a rabia pueden recibir 2 dosis de refuerzo (separadas por 3 días), sin necesidad de uso de Ig.

Vaccines 2013.

Fallas tratamiento

• Habitualmente por ausencia o aplicación incorrecta de profilaxis post-exposición (90% casos); otros: limpieza incorrecta de herida, administración vacuna en glúteos en vez de deltoides, inicio tardío de inmunización, uso inadecuado de inmunoglobulina.

• Mayor riesgo de falla en caso de mordeduras faciales con gran inóculo de virus, en especial si hay retraso o aplicación incorrecta de protocolo profilaxis post-exposición.

Seguridad

• En general, CCV bien toleradas y seguras.

• Efectos adversos frecuentes: – Signos inflamatorios sitio inyección 15-25%.

– Cefalea 5-8%.

– CEG, nauseas 2-5%.

– Fiebre 3%

• Reacciones alérgicas: 11 por 10.000 dosis, pero después de dosis de refuerzos incidencia aumenta hasta 6%.

• Eventos adversos neurológicos infrecuentes.

Efectos adversos

Vaccines 2013.

Administración intradérmica

• Permiten inoculación de menor cantidad de vacuna, con lo que se reducen costos.

• 3 dosis en caso de profilaxis pre-exposición (0,7,28), aunque se ha demostrado que sólo 1 dosis basta para inducir células B de memoria.

• Titulos VNA menores vs administración intramuscular, pero dentro de rangos considerados protectores; sin embargo, uso concomitante de cloroquina disminuye inmunogenicidad.

• Regimenes dosis en multiples sitios (8vs 4vs 2).

Vaccines 2013.

Vaccines 2013.

Vaccines 2013.

Inmunoglobulina antirábica

• Ofrece protección rápida frente a la infección (presencia de VNA previo a respuesta a vacuna); efecto sinérgico con vacuna.

• Debe administrarse lo antes posible (hasta 7 días)

• Dosis 20 UI/kg; administrar mayor volumen posible en zona mordedura y el resto distante a sitio vacuna.

• Efectos adversos: dolor local, fiebre bajo grado.

• Inmunoglobulina de origen equino: dosis 40 UI/kg.

Esquemas profilaxis antirábica

• Profilaxis pre-exposición:

– Esquema con 3 dosis, im o intradérmica (ID).

– Indicada por riesgo ocupacional y viajeros a zonas endémicas.

• Profilaxis post-exposición:

– 2 regimenes intramuscular: • 5 dosis: 0,3,7,14,28.

• 4 dosis: 2 dosis día 0, 1 dosis día 7 y 21, o bien 0,3,7,14 (2009).

– Regimen ID: 2 sitios, días 0,3,7 y 28; tb esquemas 8 sitios y 4 sitios.

Esquemas de profilaxis antirábica

Vaccines 2013.

Según tipo de herida…

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– Department of Neglected Tropical Diseases – Neglected Zoonotic Diseases team(revised 15 June 2010)(revised 15 June 2010)

Category I : -touching, feeding of animals or licks on intact skin

no exposure therefore no prophylaxis if history reliableCategory I : -touching, feeding of animals or licks on intact skin

no exposure therefore no prophylaxis if history reliable

Rabies PEP modalitiesRabies PEP modalities

Category III: -single or multiple transdermal bites or scratches, licks on broken skin, contamination of mucous membrane with saliva (i.e. licks) and suspect contacts with bats:

use immunoglobulin plus vaccine

Category III: -single or multiple transdermal bites or scratches, licks on broken skin, contamination of mucous membrane with saliva (i.e. licks) and suspect contacts with bats:

use immunoglobulin plus vaccine

Category II: -minor scratches or abrasions without bleeding or and nibbling of uncovered skin

use vaccine alone

Category II: -minor scratches or abrasions without bleeding or and nibbling of uncovered skin

use vaccine alone

Definition of categories of exposure and use of rabies biologicals:

Norma chilena profilaxis pre-exposición

Rev Chil Infect 2006; 23 (1): 20-34.

Norma chilena profilaxis post-exposición

Rev Chil Infect 2006; 23 (1): 20-34.

Rev Chil Infect 2006; 23 (1): 20-34.

Norma chilena profilaxis post-exposición

Pero…

Vaccines 2013.

Vaccines 2013.

¿Y los inmunosuprimidos?

• Si bien vacuna es segura y efectiva en pacientes HIV, aquellos con rcto CD4<300 células/mm3 presentan menor inmunogenicidad.

• Se debe monitorizar respuesta en estos pacientes (medir VNA); también a pacientes que reciben inmunosupresores o con DM.

Lo nuevo…

• Vacunas 4ª generación:

– Vacuna con vectores virales con proteína G virus rabia.

– Vacunas con virus rabia con deleciones genéticas (gen M, pierde capacidad replicación) o mutaciones atenuantes.

– Vacunas con plamidios con DNA gen glicoproteina G.

– Expresión proteina G en plantas modificadas genéticamente y virus vegetales recombinantes podrian administrarse via oral.

• Anticuerpos monoclonales:

– CR57 y CR4098 (contra epitopes proteina G).

Entonces, algunas consideraciones…

• Nueva normativa rabia en Chile actualmente en estudio por equipo jurídico.

• ¿Qué aspectos podrían cambiar?:

– 4 vs 5 dosis de profilaxis post-exposición.

– Evaluar uso de vacuna intradérmica.

– Uso de inmunoglobulina según criterio de herida (no sólo si animal desarrolla síntomas).

– Asegurar disponibilidad de inmunoglobulina en SU.

– Normar conducta en caso de esquema vacunación incompleto.

Preguntas…