quimotripsina complementaridade entre diidrofolato redutase es seus substratos amarelo:...
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Quimotripsina
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COMPLEMENTARIDADE ENTREDIIDROFOLATO REDUTASE ES SEUS SUBSTRATOS
Amarelo: tetraidrofolatoVermelho: NADP+
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“BASTÃO-ASE”
GM contribuido pelas interações entra e enzima e o estado detransição
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Cinêtica Enzimática Michaelis-Menten
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k1 kcat
E + S ES E + P k-1
V = kcat[ES]Assumir que: d[ES]/dt = 0 k1[E][S] – k-1[ES] – kcat[ES] = 0[E]tot = [E] + [ES]Vmax = kcat x [E]tot KM = k-1/k1
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Vo = Vmax[S] = kcatx[E]totx[S] Km+[S] Km+[S]
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DiagramaLineweaver-Burk(Duplo-reciprocal)
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= 1 + [I]/KIVo = Vmax[S]/(Km + [S])
INIBIÇÃO COMPETITIVO: substrato e inibidor competem para o mesmo sítio
Km kcat
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’ = 1 + [I]/K’IVo = Vmax[S]/(Km + ’[S])Quando [S]>>Km, Vo = Vmax/’
INIBIÇÃO NÃO-COMPETITIVO:
substrato e inibidor competem para sítios diferentes;
inibidor somente liga ao complexo ES
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Vo = Vmax[S]/(Km + ’[S])
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Diagrama Lineweaver-Burk para inibição competitiva
= 1 + [I]/KI
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Diagrama Lineweaver-Burk para inibição não-competitiva
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Diagrama Lineweaver-Burk para inibição mista
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EH+ E + H+
pKa = 3,5
ativa inativa
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EH22+ EH+ + H+ E + 2H+
pKa = 6,0 pKa = 9,0
inativa ativa inativa
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Quimotripsina
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Quimotripsina
vermelha: ser195, asp 102, his57
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Quimotripsina
vermelha: ser195, asp 102, his57
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Sítio ativo de quimotripsina
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HEXOQUINASE
Sem glicose Com glicose
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Inibição“Feedback”
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Alosteria: curva sigmoidal de uma enzima homotrópica: o substrato age como uma moduladora positiva
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Alosteria: curvas sigmais de uma enzima em quemoduladoras positivas e negativas modificam K0.5 sem modificar Vmax.
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Alosteria: curvas sigmoidais de uma enzima em quemoduladoras positivas e negativas modificam Vmax Sem modificar K0.5 (menos comum).
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Estrutura da mioglobina (153 aminoácidos, MW = 16700 Da)
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Estrutura básica das Porfirinas
4 anels de pirroleconectados por pontes de =C-
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HEME =Prorporfirina IX
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HEME
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His próximal
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P + L PL Ka = [PL]/[P][L] = 1/Kd = [PL]/{[PL]+[P]}
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P + L PL Ka = [PL]/[P][L] = 1/Kd = [PL]/{[PL]+[P]}Ka = constante de associação, Kd = constante de dissociação = 1/Ka
Fração de sítios ocupados
= [PL]/{[PL]+[P]}
= Ka[P][L]/{Ka[P][L]+[P]}
= Ka[L]/{Ka[L]+1}
= [L]/{[L]+1/Ka}
= [L]/{[L]+Kd]} equação tipo x = y/(y+z) descreve uma hipérbola
Quando [L]=Kd=1/Ka, = 0,5 (50% dos sítios ocupados)
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Curva de ligação de oxigênio a mioglobina P50 = 0,26 kPa
= fração dos sítios ocupados com ligantes= [L]/{[L]+Kd]}
= [02]/{[02]+ [02] 50}
=p02/{p02+P50}
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Ligação de oxigênio a heme
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Ligação de monôxido de carbono a heme
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Aminoácidos chaves de mioglobina que interagem com heme e O2
His proximal
His distal
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Conservado em todas as globinas
Conservado nastrês estruturas
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Interações entre subunidades em hemoglobina
Contatosmudam pouco quando O2
liga
Contatos
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Contatos no estado T
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INTERAÇÕES IÔNICAS NO ESTADO T da Hb
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Curva hiperbólica deLigação de baixa afinidade
Curva hiperbólica deLigação de baixa afinidade
Curva sigmoidal deLigação cooperativa
Ligação de oxigênio a hemoglobina
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Dois modelos moleculares para explicar ligação cooperativa
Modelo MWCMonod, Wyman Changeux(“simultânea”)
Modelo “sequencial”T R
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Efeito Bohr (Christian, pai e médico; não Niels, filho e físico)
Sangueno pulmão
Sanguenos tecidosinternos
Hb + O2 HbO2
HHb+ + O2 HbO2 + H+
Logo nos tecidos internos onde [H+] é alto, H+ liga a Hb e causa a dissociação de O2.
H+ e O2 ligam em sítios diferentes:-O2 liga no Fe do grupo heme-H+ liga em vários grupos de aminoácidos que estabilizam o estado T (baixa afinidade para O2)ie: His146(+) ..... Asp94(-)
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CO2 + H2N----(-amino da cadeia)
H+ + -O2C-NH----
Contribui para o efeito Bohr
terminal “carbamino”
[BPG] alta em hemácias
HbO2 + BPG HbBPG + O2
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HbO2 + BPG HbBPG + O2
No nível de mar, a diferença entre pO2 nos pulmões e nos tecidos permiteo sangue soltar ~40% da sua capacidade de O2 nos tecidos.
Em altitudes altas, o forneciemnto de O2 diminuiria para 30% de capacidade sanguina.... Para compensar, a [BPG]aumenta e a afinidade da Hb para O2 cai, resultandono aumento de fornecimeno de O2 paraos tecidos até ~40% de sua capacidade.
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O estado T da Hb tem um sítio para BPG (cargas positivos em azul)
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O estado R da Hb perdeu seu sítio para BPG
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Hemácias normais
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Variação de formas de hemácias em anemia falsiforme
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Anemia falsiforme: uma doença molecularGlu6 Val na cadeia beta
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Glu6 Val na cadeia beta resulta num superfície hidrofóbico que promove associação entre moléculaspara formar filamentos e fibras