(q)sar:ien sääntelykäyttö reach-...

http://echa.europa.eu 1

(Q)SAR:iensääntelykäyttö REACH-

lainsäädännössä

Webinaari tietovaatimuksista

10.12.2009


(Q)SAR-mallien käyttö

Soveltaminen REACH-lainsäädännössä

• tietovaatimusten täyttämiseksi– Ennusteiden käyttö testitietojen sijaan

• osana todistusnäyttöön (WoE) perustuvaa lähestymistapaa

• luokituksen perustelun tueksi– Perustellaan rakenteellisia ja aineenvaihdunnallisia

samankaltaisuuksia

• yhdistetyissä testausstrategioissa (ITS)– Asianmukaisista testausstrategioista päätettäessä


(Q)SAR käsitteenä

Määritelmä

• SAR (Structure Activity Relationship, rakenneaktiivisuussuhde) on kvalitatiinen suhde (osa)rakenteen ja tarkasteltavan ominaisuuden tai aktiivisuuden olemassaolon/puuttumisen välillä.

esim. rakenteellinen vaara karsinogeenisuudesta

• QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship, kvantitatiivinenrakenneaktiivisuussuhde) on matemaattinen malli kemiallisista rakenteista johdettujen kvantitatiivisten parametrien ja ominaisuuden tai aktiivisuuden kvantitatiivisen mittauksen välillä.

yleinen matemaattinen muoto: Aktiivisuus = f (fysikaalis-kemiallinen ja/tai rakenteellinen ominaisuus)

O

R3

R2

R4

R1


QSAR-esimerkki


QSAR:ien sääntelykäyttö

Ominaisuuksien ennustaminen

• Lähestymistavalla voidaan ennustaa

– fysikaalis-kemiallisia,

– (eko)toksikologisia ja

– ympäristövaikutuksiin liittyviä ominaisuuksia

kvalitatiivisesti tai kvantitatiivisesti kemiallisen rakenteen tuntemuksen pohjalta.

• Tuloksia voidaan käyttää kokeellisten tietojen sijasta, kunhan tietyt ehdot täyttyvät

• Muissa tilanteissa malleilla saadaan kokeellisia tietoja täydentäväätietämystä


REACH-asetuksen liitteessä XI annetaan säännökset (Q)SAR-mallien käytöstä

Validoiduista (Q)SAR-malleista saadut tulokset voivat osoittaa, ettäaineella on tietty vaarallinen ominaisuus tai ei ole.

(Q)SAR-mallien tuloksia voidaan käyttää testauksen sijasta seuraavin ehdoin:

1. tulokset on saatu (Q)SAR-mallista, jonka tieteellinen pätevyys on osoitettu,

2. aine kuuluu (Q)SAR-mallin soveltamisalaan,

3. tulokset riittävät luokitukseen, merkintään ja/tai riskinarvioinnin laatimiseen ja

4. käytetystä menetelmästä toimitetaan riittävä ja luotettava dokumentointi.



1. Tulokset on saatu (Q)SAR-mallista, jonka tieteellinen pätevyys on osoitettu

OECD:n periaatteiden mukaan tieteellisesti pätevä malli täyttää seuraavat edellytykset:

1. Kohteena oleva ominaisuus on määritelty.

2. Kuvattu yksiselitteisen algoritmin avulla.

3. Rajattu soveltamisala.

4. Kuvattu riittäviä tilastollisia piirteitä käyttäen.

5. Mahdollisuuksien mukaan mekanistinen tulkinta

Huomautus: Muodollista (Q)SAR-hyväksymisprosessia ei ole vaan hyväksymisestä päätetään tapauskohtaisesti.



2. Aine kuuluu (Q)SAR-mallin soveltamisalaan

Otettava huomioon:

• Kemian alue

– rakenteellinen (funktionaaliset ryhmät ja niiden

järjestäytyminen)

– fysikaalis-kemiallinen (alue ja kattavuus)

• biologinen/toksikologinen alue (mekanistinen alue)

– sama vaikutustapa

– sama vaikutusalue

• Metabolinen alue

– muuntuminen tai metabolismi



3. Tulokset riittävät luokitukseen, merkintään ja/tai riskinarvioinnin laatimiseen.

Q(SAR)-ennusteen riittävyys sääntelyn osalta liittyy mallin pätevyyteen ja sovellettavuuteen tiettyyn kemikaaliin sekä mallin olennaisuuteen sääntelyn kannalta. Pätevyys ja sovellettavuus yhdessä määrittävät (Q)SAR-ennusteen luotettavuuden.


Tieteellisesti päteväQSAR-malli

(Q)SAR-malli sovellettavissa haettavaan kemikaaliin

Luotettava (Q)SAR-tulos

QSAR-malli olennainen säätelyn kannalta

Riittävä(Q)SAR-tulos


QSAR:ien sääntelykäyttö – Arvioi riittävyys

Liitteen XI perusteiden lisäksi on huomioitava seuraavat periaatteet:

• Suhteellisuusperiaate– Tarvittavien tietojen määrän suhde päätöksen vakavuuteen

• Varovaisuusperiaate– Tarvittavien tietojen määrän suhde virheellisiin tietoihin

perustuvien päätöksen seurauksiin



4. Käytetystä menetelmästä toimitetaan riittävä ja luotettava dokumentointi

Vakioitu (Q)SAR-raporttimuoto

(Q)SAR-mallin raporttimuoto (QMRF) on yksityiskohtainen tiivistelmä (Q)SAR-mallista ja käsittää keskeiset tiedot mallista OECD:n validointiperiaatteiden mukaisesti

•(Q)SAR-ennusteen raporttimali (QPRF) on tietyllä mallilla tietylle kemikaalille laaditun ennusteen kuvaus ja arviointi


QSAR-metodologia

Mallit (QMRF)Rakenne

Biologinen aktiivisuus

Ennuste (QPRF)

Validointi Arviointi


Esimerkki täyttämisestäIUCLID 5 -ohjelmassa

Täytä kentät ”Käyttötarkoitus”, ”Tutkimustuloksen tyyppi” ja ”Luotettavuus”.

Valitse ”Tietotason”pudotusvalikosta ”kaikki kentät”.

Hallinnolliset tiedot


Esimerkki täyttämisestä IUCLID 5-ohjelmassa

Kuka on vastuussa mallista ja minävuonna se kehitettiin/julkaistiin. Voi olla myös yhtiö, joka käyttääohjelmistosovellusta ennustamiseen.

”Otsikko” – käytetty julkaisu ja/tai ohjelmiston tunnisteet, myös versio.

Tietolähde

Ilmoita, onko viite julkaisu, ohjelmiston tuotos, yhtiön oma malli jne.

”Kirjallinen lähde” josta malli voidaan hakea.

Ilmoita tietojen status (esim. tietojen luovuttaja on tietojen omistaja, jos ennuste on tehty itse tai alihankintana).


Esimerkki täyttämisestä IUCLID-ohjelmassa

Huomautus: Tässä voidaan ilmoittaa myös mallin koulutuspaketissa käytettyjen kokeellisten tietojen tuottamiseen käytetty suuntaviiva, myös QMRF:ssä.

Mallin nimi (Huomautus: älä merkitse julkaisun tai ohjelmiston nimeä tähän.

Valitse ”Muu suuntaviiva” ja anna kuvaus TAI anna tiedot suoraan kohtaan ”Menetelmien periaatteet jos muu kuin suuntaviiva”.

Aineistot ja menetelmät


Esimerkki täyttämisestä IUCLID 5 -ohjelmassa

Valitse ”kyllä”, jos rekisteröity aine on sama kuin rakenne, jota on käytetty laadittaessa (Q)SAR.

Valitse ”ei", jos (Q)SAR-mallia sovelletaan useasta eri aineosasta koostuvien aineiden yksittäisiin aineosiin tai vaihteleviin aineisiin (UVCB) tai jos tunnistetiedot ovat erilaiset muusta syystä.

Sisällytä mukaan tiedot kemikaalista, jolle ennuste on tehty. Jos kemikaali on eri kuin rekisteröity aine, nämä tiedot on pakko ilmoittaa.

Sisällytä rakennekuvaus (esim. SMILES-järjestelmällä) ja mahdollisesti käytetyt määrittelijän arvot, kuten ennusteessa.

Huomautus: Luottamukselliset tiedot voidaan sijoittaa kohtaan ”Luottamukselliset tiedot testiaineistosta”.

Testiaineistot



Katso tietojen toimittamista koskevasta ohjeesta nro 5, miten tulokset on täytettävä teknisen täydellisyyden tarkistuksen läpäisemiseksi.

Sisällytä tiedot mallin pätevyydestä OECD:n periaatteiden mukaisesti, arvio ennusteen luotettavuudesta ja riittävyydestä

esimerkiksi tähän tai kohtaan ”Muut tiedot tuloksista ml. taulukot”

Tulokset ja keskustelu

MUISTA raportoida seuraavista:

1. mallin tieteellinen pätevyys2. soveltamisalueen mukaisuus 3. tulosten riittävyys



QMRF ([Q]SAR Model Reporting Format) ja QPRF ([Q]SAR Predication Reporting Format) voidaan liittää ominaisuus-tutkimustietueeseen lisätiedoiksi.

Yleiset huomautukset, liitteet

Tässä voit ilmoittaa päätelmät riittävyysarvioinnista sääntelyn osalta (riskinarviointi, luokitus ja merkintä, PBT-analyysi) ja muut ennusteeseen perustuvat päätelmät.

Hakijan tiivistelmä ja päätelmä


Esimerkki täyttämisestä IUCLID-ohjelmassa

Ominaisuustiivistelmä

Käytä tarvittaessa Ominaisuustiivistelmää ja esitä päätelmäsi ennusteesta aineelle, jonka haluat rekisteröidä (aine ilmoitettu IUCLID 5:n kohdassa 1.1).


Havaintoja rekisteröintiaineistoista

• Riittämätön dokumentointi siitä, miksi vakiotestausmenettelyn

mukauttaminen on perusteltu

• Raporteissa ei yleensä käsitellä soveltamisalaa eikä sitä, riittääkö

tulos riskinarviointiin, luokitukseen ja/tai merkintään

• Mallien raportit puuttuvat, tai käytetty malli poikkeaa raportoidusta

• Aine ei kuulu soveltamisalaan

• QSAR-mallia käytetty vain yhdelle aineen aineosalle

• Käytetty luotettavuuslukua 1; yleisenä käytäntönä enint. luku 2

• QSAR:n käyttö tukea antavana tutkimuksena ilman keskeistä

tutkimusta


Pääasialliset viestit

• (Q)SAR-tuloksia voidaan käyttää testien sijaan, kun – (Q)SAR-malli on pätevä, – tarkasteltava kemikaali kuuluu soveltamisalaan, – tulokset riittävät luokitukseen, merkintään ja/tai riskinarvioinnin

laatimiseen ja– käytetystä menetelmästä toimitetaan riittävä ja luotettava

dokumentointi.

• (Q)SAR-tuloksia voidaan käyttää myös ITS-lähestymistavassa ja tukemaan kemiallisen luokan samankaltaisuuden perustelua

• Mikäli yhdestä tai useammasta tietoelementistä vallitsee epävarmuutta, (Q)SAR-tuloksia voidaan käyttää joka tapauksessa todistusnäyttöön perustuvassa lähestymistavassa


Hyödyllisia linkkejä

• Kemikaalivirasto: Tietovaatimuksia ja kemikaaliturvallisuusarviointia koskevat ohjeetR6: QSARs and grouping of chemicals

• OECD: Quantitative Structure-Activity Relationships [(Q)SARs] Projecthttp://www.oecd.org/env/existingchemicals/qsar

• Yhteisen tutkimuskeskuksen pääosasto -laskennallinen toksikologia: QMRF-raportithttp://ecb.jrc.ec.europa.eu/qsar/

(q)sar:ien sääntelykäyttö reach-...

Documents