pusztai_20111116pcos-klin1

HYPERANDROGENIZMUS

POLYCYSTAS OVARIUM

SZINDRÓMA

dr. Reismann Péter

dr. Pusztai Péter

Semmelweis Egyetem ÁOK II.sz. Belgyógyászati Klinika

Bevezetés

Hyperandrogenizmus

Androgének

Definíció

Hirsutizmus

Polycystas ovarium szindróma

Kórélettan

Klinikai kép

Kivizsgálás

Laboratóriumi jellemzők

Kezelés

Késői szövődmények

Egyéb hyperandrogén állapotok bemutatás

Összefoglalás

Androgének

C19-szteroidok:

- 5 -dihydrotesztoszteron

- tesztoszteron

- dehydroepiandroszteron (-szulfát)

DHEA(S)

- androszténdion

- androszténdiol

Androstenediol

20mg/nap

3 mg/nap

célszövetek

petefészek

mellékvesekéreg

http://www.ehd.org/ovary.php?UL=I

http://www.georgiapainphysicians.com/downloads/m2_slides/1.Tissue injury.jpg

Definíció

Hyperandrogenizmus:

Androgének túlzott termelése

Hirsutizmus:

túlzott és fokozott testszőr megjelenése nőknél, olyan testtájakon, ahol a terminális szőr megléte normális esetben minimális. A testszőrzet megjelenése a férfi típusra jellemző.

Virilizáció (maszkulinizáció): nőknél jelentkező clitoris megnagyobbodás, hang mélyülés, hirsutizmus, fokozott izomerő, aknék, férfias típusú kopaszodás, menstruációs zavarok együttes klinikai képe

Androgének hatása a szőrtüszőre

5- -reduktáz: tesztoszteronból dihidrotesztosztreron (DHT) DHT androgén receptorhoz (AR) kötődik és serkenti a terminális szőr kifejlődését A növekedési – anagén – fázis kb. 4 hónapig tart

1910: Josephine Clofullia, Barnum cirkuszában lépett fel, a nép

Madame Zorronak vagy Genova szakállas asszonyaként nevezte

Hirsutizmus-Ferriman-Gallwey pont

Módosított Ferriman-Gallwey pont

táblázat: 9 testrész 0-4 pontig terjedő skála

Összpontszám: 36, 8 pont felett: hirsutizmus

Az afroamerikai és fehér rassz < 5%-nak van 7

pont feletti értéke

Megjegyzés: - szubjektív

- fokális hirsutizmus ?

-„patient-important hirsutism?”

Enyhe hirsutizmus: 8-15

Mérsékelt vagy súlyos hirsutizmus: >15

A hirsutizmus pontszám nem korrelál jól a plazma

androgén szinttel

Hirsutizmus

http://www.csmc.edu/images/377543_LowerAb.jpg

http://bp3.blogger.com/jJeDius-D3s/s320/hairy16.jpg

PCOS

Vallisneri 1721 – fiatalon elhunyt, meddő nő boncolásakor megnagyobbodott, galambtojásnyi dudoros és fényes petefészkeket talált

Achard és Thiers 1921 – szakállas, cukorbeteg nők eseteiről számolt be

1935 – Dr. Irving Stein és Dr. Michel Leventhal Chicago

Rotterdami Konszenzus 2003

Rotterdami Kritériumok:

- anovulatio (oligo-amenorrhoea)

- androgén túlsúly klinikai vagy laboratoriumi tünetei

- polycystas ovariumok észlelése ultrahanggal

PCOS áll fenn, ha a fenti három lehetőségből kettő fennáll

Gyakorlati szempontból az inzulin rezisztencia helyett inkább a metabolikus szindróma igazolása jelentős PCOS esetén - IDF 2005-ös ajánlása alapján

Rotterdami Kritériumok

Oligo-amenorrhoea – évente 9-nél kevesebb menstruacio, 35 napnál hosszabb ciklusok, 3 hónapnál hosszabb menstruacio kimaradás

Androgén túlsúly klinikai jelei: Global Acne Grading Score (GAGS), hirsutismus Ferriman-Gallwey pontszám, alopecia

Laboratoriumi jelek:

Leginkább a tesztoszteron emelkedik, de a DHEAs, a 17-α-OH progeszteron és az androszténdion kisfokú emelkedése is előfordulhat.

SHBG gyakran csökkent. A szabad tesztoszteron szint bizonytalansága miatt leghelyesebb az össz-tesztoszteronból és az SHBG mérésből számított szabad androgén index Free Androgen Index FAI= össztesztoszteron x 100/SHBG – ha mk érték ng/dl-ben van megadva – fertilis korú nőkben a 10 feletti értéket emelkedettnek tartjuk

Emelkedett lehet az LH, vagy az LH/FSH arány 2.5-3

Polycystas ovarium szindróma

Korábban Stein-Leventhal szindróma (1935)

Diagnosztikai kritériuma: Rotterdam-kritérium (2003)3 fő tünetből 2 jelenléte, ha

egyéb hyperandrogén állapotot előidéző betegség nem áll fent.

- klinikai és/vagy biokémiai jelei a hyperandrogenizmusnak

- oligo/anovuláció

- polycystás petefészek morfológia

A leggyakoribb endokrinológiai megbetegedés fertilis korú nők között

Incidencia: 5-10% a 18-55 év közötti nőknél

PCOS nem egyenlő a PCO-val

szindróma/tünetegyüttes polycystás petefészek

PCOS-ben szenvedő nőknél 60-80% túlsúlyos

60-90% hirsutismus

50-90% amenorrhea

7-16 % reguláris menses

55-70% infertilitás

PCOS

UH – korai follicularis

fázisban – a két

ováriumban összesen

legalább 12 db, 10 mm-

nél kisebb cysta és/vagy a

petefészkek térfogata 10

ml-t meghaladó

Kórélettana

1. Az ovárium theca sejtek intrinsic fokozott androgén

termelése

2. Hipothalamusz-agyalapi mirigy-ovárium tengely

zavart működése

3. Inzulin rezisztencia- hiperinzulinémia

4. Mellékvesekéreg fokozott androgén termelése

5. Genetikai és környezeti faktorok

Szteroid szintézis

koleszterin pregnenolon 17OH-pregnenolon DHEA Androsztendiol

progeszteron 17OH-progeszteron Androsztendion Tesztoszteron

Ösztron Ösztradiol

P450scc 17 -hidroxiláz

17 -hidroxiláz

17/20-liáz 17 -HSD

17 -HSD

17 -HSD

17/20-liáz

3 -HSD 3 -HSD 3 -HSD

Aromatáz Aromatáz

P450scc: P450-oldallánc hasító

17 -HSD: 17 -hidroxiszteroid-dehidrogenáz


P450c17 : 17 -hidroxiláz és 17/20-liáz

Szteroid szintézis PCOS ováriumban

koleszterin pregnenolon 17OH-pregnenolon DHEA Androsztendiol

progeszteron 17OH-progeszteron Androsztendion Tesztoszteron

Ösztron Ösztradiol

P450scc 17 -hidroxiláz

17 -hidroxiláz

17/20-liáz 17 -HSD

17 -HSD

17 -HSD

17/20-liáz

3 -HSD 3 -HSD 3 -HSD

Aromatáz Aromatáz

P450scc: P450-oldallánc hasító



P450c17 : 17 -hidroxilás és 17/20-liáz

Citokróm P450-17

• kettős enzimatikus funkció

(17 -hidroxiláz és 17/20-

liáz)

• ováriumban az androgén

szintézis központi mediátora

• szerin-foszforilizáció az

enzim aktivitást emeli

Nelson, V. L. et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5925-5933

http://jcem.endojournals.org/content/vol86/issue12/images/large/eg1218088008.jpeg

Kórélettana


termelése

2. A hipothalamusz-agyalapi mirigy-ovárium tengely

zavart működése




A hipothalamusz-agyalapi mirigy-ovárium

tengely zavart működése

GnRH pulzáció

LH szekréció

hipothalamusz

agyalapi mirigy

FSH szekréció

ovárium progeszteron Szteroid szintézis

Androgén szintézis

endogén opioidok dopamin

adrenerg rendszer

Follistatin

inhibin

?

öszrogének

?

Thecasejt-hyperaktivitás

Granulosasejt-hypofunkció

Kórélettana


termelése


zavart működése




Hyperinsulinaemia és inzulinrezisztencia

PCOS-ban gyakori az inzulinrezisztencia és a következményes hyperinzulinaemia

A petefészek theca- és follicularis sejtjei inzulinreceptort expresszálnak

Az inzulinnak direkt és indirekt szerepe van a hyperandrogenismus kialakulásában:

- az inzulin saját, illetve inzulin-szerű növekedési faktor-1 (IGF-1) receptoron keresztül a theca sejtek androgentermelésére LH-szinergista hatást fejt ki. Ez a hatás valószínűleg a foszfatidilinozitol-3-kinázon (PI3K) keresztül valósul meg

- az inzulin a májsejtekben gátolja a szexualhormon-kötő fehérje (SHBG) termelését és ezzel növeli a szérumban a biológiailag aktív, ún „szabad” tesztoszteron mennyiségét.

- az inzulin a mellékvesekéreg androgéntermelését és ACTH iránti érzékenységét is növeli.

A hyperinzulinaemia szintén gátolja a májban az IGF-kötő fehérje (IGFBG-1) termelését és ezáltal növeli a biológiailag aktív IGF-1 és-2 arányát. Az IGF-k a folliculusok érésének és szetroidtermelésének fontos szabályozói.

Inzulin rezisztencia -

hyperinzulinémia Inzulin

LH- szekréció ACTH-érzékenység SHBG

IGFBP-1

P450c17

IGF – 1/2

Hyperandrogenizmus

Diagnosztikai kritériumok – International

Diabetes Federation (2005)

Centrális obesitas (haskörfogat ffi>94 cm, nő >80 cm) mellett a következő 4 tényező közül legalább kettő jelenléte

- Trigliceridszint >1.7 mmol/l és/vagy kezelés

- HDL koleszterinszint ffi >1.0, nő >1.3 mmol/l és/vagy kezelés

- Vérnyomás >130/85 Hgmm és/vagy kezelés

- Emelkedett vércukorszint >5.6 mmol/l, vagy korábban diagnosztizált 2-es típusú diabetes mellitus

Alberti KE et al. The metabolic syndrome--a new worldwide definition.

Lancet. 2005 Sep 24-30;366(9491):1059-62

Kórélettana


termelése


zavart működése




Mellékvesekéreg fokozott androgén

termelése

5 -reduktáz aktivitás 11 -HSD1 aktivitás

Kortizol metabolizmus

ACTH Adrenális

androgén

Normál szérum kortizol

PCOS

Kórélettana


termelése


zavart működése




PCOS genetikája-1.

Patofiziológiai

mechanizmus

gén eredmények

Androgén

bioszintézis

és

metabolizmus

LH és receptora nincs asszociáció vagy kapcsoltság

CYP11-P450scc 5’-pentanucleotiddal asszociáció

P450c17 nincs asszociáció vagy kapcsoltság

P450c21-hidrox. Szign. gyakoribb PCO-ban

Androgén receptor CAG ismétlődésekkel inverz asszoc.

SHBG (TAAAA)n-val asszociált

Inzulin

szekréció

és

hatás

Inzulin gén VNTR Lehetséges asszociáció class III

alléllel

Inzulin receptor gén Tirozin-kináz polimorfizmussal

asszociációt mutattak ki

Inzulin receptor gén

régió

19p13.3 kromoszómán D19S884

marker asszociált PCO-val

PCOS genetikája-2. Patofiziológiai

mechanizmus

gén eredmények

Inzulin

szekréció és

hatás

IRS 1/ 2 Gly972Arg SNP alacsony SHBG-

vel és magas HOMA-val asszociált

IGF2 Spanyol populációban Apal gén G-

alléllal asszociációt találtak

Gonadotropin hatás és

reguláció

Dopamin receptor gén Spanyol populációban D3 rec. 2-es

alléllal asszociációt mutattak ki

Follistatin gén nincs asszociáció

Obesitás és

inzulinrezisztencia

PPAR Finn populációban emelkedett Pro

12Ala SNP prevalenciát mutattak ki

Krónikus gyulladás PAI-1 Görög populációban asszociációt

találtak 4G5G SNP-vel

TNF és receptora Met196Arg SNP spanyol PCO-

sokban gyakoribb

IL-6 G597A és G74C

hiperandrogenémiával asszociált

Túlzott energia bevitel+ mozgásszegény életmód

Abdominális obesitás

Inzulin rezisztencia Hiperandrogenémia

Oligo/anovuláció

1 év fokozott életmódbeli

változás hatása PCO-s

nőkben

PCOS kórélettan összefoglalás

obezitás

Genetikai

prediszpozíció

Inzulin rezisztencia

hiperinzulinémia

GnRH és LH/FSH

ovárium

mellékvese

Androgének

Emelkedett szerin foszforilizáció

P450c17

P450c17 Glükóz transzport

SHBG, IGFBP

Intrauterin faktorok

Oligo/anovuláció

Kivizsgálás

- Fizikális vizsgálat: hyperandrogenizmus tünetei, BMI

- Laboratóriumi vizsgálatok: - nemi ciklust meghatározó hormonprofil

- anyagcsere: szénhidrát, lipid értékek

- Nőgyógyászati vizsgálat

- Képalkotó eljárások: transvaginális sonographia

Jellegzetes laboratóriumi eltérések

TSH: 1,3 mU/l (0,4-4,9), fT4: 1,3 ng/dl (0,7-1,8)

Prolaktin: 11 ng/ml (1,4-24)

LH: 7.5 mU/ml (2-9)*, FSH: 3,5 mU/ml (3,5-9)*, LH/FSH: 2,2

oestradiol: 31,0 pg/ml (0-112), progesterone: 0,7 (0,2-1,5)

kortizol: 18,4 mg/dl (8-25)

Tesztoszteron: 93 ng/dl (20-60), DHEAS: 310 mg/dl (130-330)

Androsztendion: 400 ng/dl (80-280)

17-OH-progeszteron: 88 ng/dl (40-250)

Éhomi inzulin: 20 mU/ml (2,6-25) és vércukor: 5mmol/l

HOMA: 4.4 (<2,5)

SHBG: 11 nm/l (18-114)

PCOS kezelése

PCOS kezelése a beteg aktuális igényei alapján történik.

- Gyermekvállalási szándék

- Hyperandrogén bőrtünetek mérséklése

- Ciklus rendezés

- Anyagcsere rendellenességek kezelése

Nem gyógszeres/orvosi kezelés:

Testsúlyredukció!!!

Ovuláció indukció - gyógyszeres

Ovuláció indukció gyógyszeres kezelése:

- clomifen citrát, a ciklus 3. vagy 5. napjától napi 100 mg

dózisban.

A clomifénnel az irodalmi adatok alapján 80–90%−ban kiváltható

az ovulatio, de csak 30–50%−ban következik be terhesség.

Az eredmények javíthatóak hCG illetve egyéb gyógyszerek kombinációjával.

- clomifen rezisztencia esetén gonadotrop hormonok

adhatóak, LH-szintet csökkentő rekombináns FSH adható

napi 50–75 IU FSH adása két hétig, majd a dózist hetenként emelése napi

25–37,5 IU−val tüszőnövekedésig.

Ovuláció indukció - sebészi

Sebészi ovulációindukció:

klasszikus: laparotomiás ékrezekció

aktuális: laparoscopiás drilling - elektrokoaguláció

- laser- technika

cél a perforációs nyilások számának csökkentése

A laparoscopos módszer hatásmechanizmusa az ovariumra korlátozódik:

1. A megvastagodott capsula mechanikus roncsolása.

2. Az intraovarialis dysregulatio (theca−sejt!) átmeneti felfüggesztése.

3. Átmenetileg rendeződhetnek a szabályozó feed−back mechanizmusok

és helyreállhat az élettani LH/FSH arány.

Laparoscopias „drilling”

Ciklus rendezés és hyperandrogén

tünetek rendezése

Hormonális fogamzásgátlók: alacsony tartalmú ösztrogén – antiandrogén

hatású gestagén származékok:

Ethynil ösztradiol + progesztin

- negatív feedback révén csökken

a GnRH, LH, FSH szekréció

- csökken az ovarium tesztoszteron termelése

- növeli a máj SHBG termelését

- csökken a szabad tesztoszteron szint

- kismértékben csökkentik a mellékvese androgén termelését

valamint az androgén receptorhoz való kötődését

Progestin: desogestrel

vagy norgestimate vagy

ciproteron acetát

Inzulin érzékenyítők

PCOS-ben gyakori az inzulinrezisztencia és a következményes hyperinzulinaemia

Az inzulinérzékenyítőket a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére törzskönyvezték

Biguanid származék: metformin

Peroxiszoma proliferátor aktiválta receptor gamma: rosiglitazone és pioglitazone

PCOS-ben nincs törzskönyvezve, ennek ellenére széles körben használt kezelés

Metformin és clomifene PCOS-ben

Dunaif A (2008) Drug Insight: insulin-sensitizing drugs in the treatment of polycystic ovary syndrome—a reappraisal

Nat Clin Pract Endocrinol Metab doi:10.1038/ncpendmet0787

Harborne, L. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4116-4123

PCOS rövid- és hosszútávú

szövődményei

Rövidtávú szövődmény:

- anovuláció, infertilitás, korai vetélések

Ennek hátterében a hyperandrogenizmus áll döntően

Hosszútávú szövődmény:

- anyagcsere rendellenességek: metabolikus szindróma

centrális típusú obezitás

hypertonia

szénhidrát anyagcsere rendellenesség – diabetes mellitus

hyperlipidaemia – dyslipidaemia

fokozott szív- érrendszeri szövődmény

nem-alkoholos zsírmáj / steatohepatitis

Ennek hátterében az inzulin rezisztencia áll döntően

- daganatos megbetegedés:

endometrium és petefészek carcinoma gyakoribb előfordulása

Differenciál diagnosztika

Egyéb hiperandrogenizmust okozó betegségek:

- Hypothyreosis

- Hyperprolactinaemia

- Androgén termelő ovárium vagy mellékvesekéreg tumor

- Cushing-szindróma, glükokortikoid rezisztencia

- anabolikus szteroidok használata

- „late-onset” adrenalis hyperplasia (21-hidroxiláz defektus)

- HyperAndrogenicInsulinResistanceAcanthosisNigricans szindróma

„Late-onset” adrenalis hyperplasia (21-

hidroxiláz defektus - CAH)

A 21-hidroxiláz enzimet kódoló CIP21B gén

mutációi okozzák

Autosom recessiv öröklődésű

PCOS tüneteivel jelentkező nők 2-15%-ban

A két betegség megjelenése megtévesztő lehet

Elkülönítésre – Synacten teszt – alap és 60 perces

17-OH-progeszteron mérés (>1500 ng/dl)

pusztai_20111116pcos-klin1

Documents