purpura thrombopénique immunologique comment … · – une hémopathie maligne ... pti de...
TRANSCRIPT
Purpura Thrombopénique Immunologique
Comment gérer les signes hémorragiques ?
DIU Thrombose et Hémostase Clinique, Lyon, 22 Janvier 2015
Nathalie Aladjidi, Bordeaux
Centre de référence national des cytopénies auto-immunes de l’enfant
Société d’Hématologie et d’Immunologie Pédiatrique (SHIP)
PTI aigu de l’enfantUne présentation clinique typique
Un syndrome hémorragique isolé de survenue brutale
– Virose dans les 15 jours précédents 66%
– Purpura, pétéchies, ecchymoses 97%
– Epistaxis, bulles hémorragiques buccales 30%
– Hématurie 7%
– Sévère (gynécologique, digestif, cérébral) <5%
PTI aigu de l’enfantUne présentation biologique typique
• Une thrombopénie profonde isolée
– < 20 000 / mm3 dans 2/3 des cas
– VPM normal 7-9 µ3 ou peu augmenté
– Morphologie plaquettaire normale
• Sans anomalie hématologique associée
– Hb, VGM, réticulocytes normaux
– Leucocytes, PN et L normaux en % et valeur absolue
– Frottis normal +++
• Fausse thrombopénie par agglutination des plaquettes sur EDTA
• Cellules d’hémopathie maligne
• Schizocytes (SHU)
• Pseudo corps de Döhle dans les PN (MYH9)
PTI aigu de l’enfantUne maladie fréquente, transitoire et bénigne
• Maladie du jeune enfant Age moyen = 5,7 ans , Sexe ratio = 1 Prédominance printemps été
• Incidence 2-5 / 100 000 < 18 ans, guérison spontanée dans 80% des cas– En 1 mois dans 60% des cas
– En 6 mois dans 80% des cas
Registre international ICIS
PTI enfant - adulteConsensus international (Rodoghiero 2009)
< 100 000 plaquettes
Age adulte : 14 ? 15 ? 17 ? 18 ?
PTI aigu de l’enfantUn diagnostic d’exclusion
Absence d’arguments pour…
– Une hémopathie maligne
– Un S.H.U.
– Une pathologie
constitutionnelle des
plaquettes ou de l’hémostase
– Un déficit immunitaire
– Une pathologie auto-immune
Recommandations SHIP 2007
– NFS, réticulocytes, VGM, VPM, frottis
– Groupe sanguin phénotypé
– TP, TCA, fibrine, FVIII et VWFAg et coF ristocétine
– Créatinine, hématurie, protéinurie
– Ig G, A, M et FAN
– Sérothèque (selon clinique, HIV/HC chez adultes,
hélicobacter non systématique)
– Myélogramme seulement si atypie clinique,
biologique (ou corticothérapie)
– AC anti plaquettes MAIPA inutiles
• Sensibilité 49–66%, Spécificité 78-92%
• Concordance inter-laboratoires 67-78%
PTI persistant ou chronique de l’enfantCent fois se reposer la question…
Ne serait-ce pas…
– Une pathologie constitutionnelle des plaquettes ou de l’hémostase (Willebrand, MYH9, plaquettes grises…)
– Un déficit immunitaire (WAS, ALPS, DICV…)
– Une pathologie auto-immune (lupus, thyroïdite…)
Bilan annuel +++
PTI, AIHA, syndrome d’Evans
Déficit immunitaire
Autoimmunité
Maladie maligne
Allergie
Déficit immunitaire
Autoimmunité
Maladie maligne
Allergie
PTI, AIHA, syndrome d’EvansDéficit immunitaire
Autoimmunité
Maladie maligne
Allergie
Déficit immunitaire
Autoimmunité
Maladie maligne
Allergie
27/05/1971 1977 1985-2000 2007 2013
Diagnostic de PTI
Hémorragie après adénoïdectomie
PTI 19 000, Coag N, Myélo N
Juillet 2013 : déménage à Bordeaux
Sd hémorragique cutanéo-muqueux NFS 15 000 plaquettes, parfois agrégées
MAIPA négatifRatio TCA 1.07, vWW Rco 11%,vWWRAg 68%,
ratio RCo/RAg 0.16 (N > 0.7)
Disparition multimères HPM, Génétique (Lille)
Maladie de Willebrand IIB
« PTI chronique », femme de 43 ans née le 05/11/1970
danazolvincristine
Rituximab
Traitement intermittent par IgIV + corticoïdes
SPX
danazol
Etude isotopique destruction rate
F. plaquettaires parents N
Buchanan 1-3 poussées
Meno-metrorragies amenorrhée
Plaquettes 50-100 000
2 ans … 21 ans
Diagnostic
de PTI
Anti D Rituximab
Traitement intermittent par IgIV + corticoïde
Relecture attentive du frottis sanguin
Mutation du gène MYH9
Skivert et al, Eur J Hematol 2013
2008 2009 2010 2011 2012
SirolimusImurelRituximab
Début des
symptômes
Diagnostic
de PTI
IgG 7.82/7.97, IgA 2/1.55, IgM 0.98/1
CD4-CD8-/TCRαβ : 4% (N<2)
Fas-L : 0,5 ng/ml (N<0,2), IL10 : 37pg/ml (N<20)
Test d’apoptose : 50%
Seq FAS : mutation hétérozygote exon 5 (domaine TM)
Défaut expression FAS
Diagnostic d’ALPS avec haplo-insuffisance
Parent sain muté (maman), recherche 2ème facteur
Traitement intermittent par
IgIV + corticoïde
SPX ?
PTI chronique chez un jeune garçon de 10 ans
PTI de l’enfantMaladie fréquente ou maladie rare ?
Fogarty et al, Current Opinion in Hematology, 2007, Terell et al, Am J Hematol, 2010
PTI aigu PTI chronique
Pays Norvège Scandinavie Angleterre Allemagne UK
Méthodologie Registre prospectif
de population
25 centres
Registre prospectif
de population
5 pays, 98 centres
Surveillance
active
nationale
Surveillance active
nationale
Registre
prospectif
Région Nord
Période 1996 – 1997 1998 - 1999 1995 -1996 1996 - 1997 1984 – 1994
Inclusion Hospitalisations PTI
Questionnaire suivi
< 30 000 (90%PTI)
Questionnaire
suivi
PTI
Questionnaire/3m
< 30 000 sd hémorr
Questionnaire/m
< 150 000
> 6m
Age 0 – 14a 0 – 14a 0 – 15a 4s – 16a 0 – 14a
Nb total 92 508 427 323 26
Incidence / 105/an 5.3 4.8 3 2.2 0.46
Auteur Zeller 2000 Zeller 2005 Bolton-Maggs 1997 Sutor 2001 Reid 1995
Extrapolation en France pour les < 18 ans : 330 à 795 PTI-A et 66 à 159 PTI-C par an
Cohorte prospective de suivi des cytopénies auto-immunes
Obs’CEREVANCE 2004 - 2014 N = 949
AHAI isolée n = 323
Syndrome d’Evans n = 160
PTI chronique (> 12 m) n = 466
Médiane de suivi 4,1 ans (0.1 à 27,6)
Patients > 18 ans n = 304 (32%)
Mortalité 2.5% (n = 26)
16 6 29
1 4 5
10 9 23
1 1 1
42 21 84
11 9 28
3 2 34
4 3
3
21
225 22 19
38 17 28
4 1 104 4 3
2 4
5
4 1
1 1 2
15 3 234
8
6 7 18
126 42
133
6
3
14
Prévalence (/100 000)
67 117168 206 233 261
349
538
692766
836910
972
0
200
400
600
800
1000
1200
Nom
bre
de c
as c
umul
és
• Sexe féminin
• Age ≥ 8 ans / ≥ 11 ans
• Absence d’infection ou de vaccin préalable
• Début insidieux
• Absence d’hémorragie muqueuse
• Taux de plaquettes ≥ 10 000 ou 20 000
• IgIV protègent de l’évolution vers la chronicité ? (via TRegs ? ou biais ?)
• Et peut être : – Leucopénie / lymphopénie
– FAN positifs
PTI de l’enfant : une maladie bénigneUn risque imprévisible mais rare : l’hémorragie intra-cranienne
• 0,1 à 0,9% des cas, < 1 / 1000 cas de PTI, plaquettes < 10 000
• Mortalité globale du PTI << 0,5%, mortalité HIC 11-57%
• !!! Choc / traumatisme, MAV, aspirine / AINS, lupus (29-64% des cas), Evans (série française)
• ??? Thrombopathie acquise ou constitutionnelle sous jacente ?
• 1993-2013 : 14 / 18 dossiers analysables
• PTI aigus classique, âge médian 7.9 ans (1-17 ans)– Délai médian = 7 jours (0 à 150 jours, inaugurale dans 5 cas)– 11/14 hémorragies muqueuses (Buch 3), 2/14 hématurie microscopique, FO normal…
– Hémorragie intra parenchymateuse dans 71% des cas
• Facteurs favorisants– 1 traumatisme crânien, 2 cavernomes intracérébraux– 1 HTA et corticothérapie forte dose
• Evolution– Décès 5/14 – 5 opérés en urgence en neurochirurgie (dont 3 décédés)– Survivants 9/14 : 2 PTI chroniques, aucune séquelle neurologique
• UGENCE VITALE ABSOLUE : chaque minute compte
Baptiste, 4 ans, PTI aigu
• 31 Mai 2005 : CHG
Apparition brutale épistaxis + syndrome hémorragique cutanéo-muqueux après GEA (Buch 3)
1 G/l pq, 13.7 g Hb. Hématurie µ, FO normal. Ig IV 1g/kg X2
• 3 Juin : transfert CHU
IgIV 1g/kg, 4 G/l pq, 8.6 g Hb, moelle N
• 5 Juin :
Agité, sueurs, coma brutal, 6.4 g Hb, 16 000 pq, TDM hématome intraprenchymateux, réanimation, bolus de solumedrol, pas de chirurgie
• Décédé le 5 Juin à H6
Bordeaux 2005
0
100
200
300
400
500
600
700
800
50
100
150
#
+ +++
X X X XXX XX XX X XX X
* ** * * * ***********
Méthylprednisolone 4mg/kg/j (80mg/j)
Prednisone5mg /j
Dexaméthasone 20mg/m²/j
Méthylprednisolone bolus 1g
Prednisone5mg /j
Romain, 12 ans, 43kg, Sd Evans depuis 2005, PTI chronique < 30 000, Buchanan 2
Hématome sous dural fronto-pariétal D étendu, avec déviation de la ligne médiane
X CPA # rFVIIa 4 mg (90 µg/kg) + Ig IV ( 1g/kg) * romiplostim (250 µgX2, 400µgX2, puis 250 µg/s)
Aza
thio
prin
e (m
g/j)
Pla
quet
tes
(G/l)
Sylvia, 24 ans, PTI chronique depuis 21 ans
• PTI depuis l’âge de 3 ans• PTI intermittent entre 3 et 7 ans : IgIV /
CT• 2008 : 1ère grossesse, récidive ponctuelle
de PTI au 5ème mois, IgIV et CT• 2010 : plusieurs poussées transitoires,
déclenchées par viroses, traitées par CT• 2011 : 2ème grossesse RAS
• Avril 2012 : Rupture de rate– Paris : Sd hémorragique cutané brutal, CT
4 jours– CHU Bordeaux J6, 6000 plaquettes, IgIV– Le lendemain : se présente aux urgences
en choc, abdomen chirurgical
• En 2 heures : urgentistes + réanimateurs + radiologues + chirurgiens + EFS + pharmaciens + hémato adultes, pédiatres, référents nationaux + TOUT le « petit personnel »
– Pose de VVP, remplissage, CPA et CG– IgIV, Bolus de Solumedrol (80 kg)– TDM : hémorragie intra-péritonéale massive :
torsion kyste ovaire ? Rupture de rate ?– Pharmacie : NPlate* + Novoseven*
– Part au bloc pour laparotomie… conversion en intervention vasculaire : artériographie (= rupture de rate en 2 temps, avait fait une chute) et Embolisation de l’artère slénique
• En réanimation– Poursuite IgIV, CT, NPlate : Pq se
maintiennent normales à 3 semaines– Douleurs ischémiques +++
• A 2 ans 1/2 de l’épisode : en rémission…
Splénectomie et urgence hémorragique dans le PTI
• Etude rétrospective française de 78 enfants splénectomisés pour PTI entre
2000 et 2009
• 3 splénectomies en urgence pour syndrome hémorragique sévère, 2 succès
– Garçon 14.6 ans, Lille, SPX à J30 d’un PTIA pour HIC, réa, dérivation
ventriculaire, RC en 48h, RCD à 4 ans
– Fille 12.4 ans, Besançon, SPX à J40 d’un PTIA pour ménorragies, RC en 9j, RCD à
7 ans
– Fille 8 ans, KB, SPX à 105 mois d’un PTIC pour hémopéritoine sur torsion de
kyste ovarien, échec, hémothorax post-opératoire, en RP à 1 » ans du diagnostic,
4 ans de la SPX
Raoul Santiago, JBDT 2012
Novoseven* et urgence hémorragique dans le PTIHors AMM : donc enregistrer les données +++
Flacons 1, 1.2, 2, 2.4, 4.8, 5 mg
Posologie initiale 90 µg /kg / 2-3h
1 flacon 1 mg = 640 euros
½ vie 1-3 heures
AMM : en préventif ou curatif
-Déficit en facteur VII
-Hémophilie et inhibiteur
-Glanzmann et allo immunisation
• Facteur VIIa recombinant
Puissant hémostatique
Activation directe facteur X (à la surface des plaquettes activées) sans activation des facteurs VIII et IX
Recombinant FVIIa in the management of intracerebral haemorrhage in severe thrombocytopenia unresponsive to platelet-enhacing treatment
C Barnes et al., Transfusion Medicin, 2005
16 ans, PTI secondaire autogreffée, guérie d’une HIC, CPA, PFC, corticoïdes, Novoseven 124 800 µg !
Experiences with recombinant FVIIa in the emergency treatment of patients with autoimmune thrombocytopenia: a review of the literature
A. Salama et al., Ann Hematol 2009
• 18 cas rapportés depuis 1996
• 7 enfants et 11 adultes
• Posologies 50 µg/kg 1 dose, à 122 µg/kg 80 doses…
• Toujours en association avec de multiples autres traitements
• Arrêt du saignement chez 17/18
Urgence vitale absolue : chaque minute compte
PRISE EN CHARGE INITIALE
Réanimation Transfusions de plaquettes ( /8h, IVC)
Bolus de Solumedrol 15 mg/kg/j
Immunoglobulines 2 X 1g/kg
TRAITEMENTS SPECIFIQUES
Vinblastine
Splénectomie en urgence
Facteur VII recombinant
Analogues du récepteur de la thrombopoiétine
Neunert, 2011, Provan 2011
ARRET DU SAIGNEMENT
Hémostase locale (compression, mèchage, glace, EXACIL..)
Chirurgie / Embolisation
Evaluer la gravité du syndrome hémorragique
Score de Buchanan : J Pediatr 2002, 141 : 683-688
Grade Sévérité du saignement Description
0 Aucun Aucun signe
1 Mineur Peau : < 100 pétéchies, ou < 5 ecchymoses (<3 cm D)
Muqueuses normales
2 Moyen / Peu sévère Peau : > 100 pétéchies, ou > 5 ecchymoses (>3 cm D)
Muqueuses normales
3 Modéré Saignement des muqueuses : épistaxis, bulles intra-
buccales, digestif, hématurie, métrorragies
4 Sévère Saignement des muqueuses nécessitant un geste,
ou suspicion d’hémorragie interne
5 Mettant en jeu le pronostic
vital
Hémorragie intracrânienne ou interne mettant en jeu le
pronostic vital.
Et son retentissement sur la qualité de vie +++
En général, la semaine dernière … Jamais Rarement Parfois Souvent Toujours
1. Avez vous souhaité en savoir plus sur le PTI?
� � � � �
1. Est ce que laisser votre enfant avec quelqu'un d'autre vous a contrarié?
� � � � �
1. Est ce que le PTI de votre enfant a modifié vos activités habituelles ou vos projets familiaux?
� � � � �
1. Etiez vous inquiet que votre enfant puisse avoir une maladie plus grave?
� � � � �
1. Avez vous eu l'impression d’avoir du constamment surveiller votre enfant?
� � � � �
1. Avez vous trouvé difficile d'empêcher votre enfant de se blesser?
� � � � �
En général, la semaine dernière … Jamais Rarement Parfois Souvent Toujours
1. Avez vous souhaité en savoir plus sur le PTI?
� � � � �
1. Est ce que laisser votre enfant avec quelqu'un d'autre vous a contrarié?
� � � � �
1. Est ce que le PTI de votre enfant a modifié vos activités habituelles ou vos projets familiaux?
� � � � �
1. Etiez vous inquiet que votre enfant puisse avoir une maladie plus grave?
� � � � �
1. Avez vous eu l'impression d’avoir du constamment surveiller votre enfant?
� � � � �
1. Avez vous trouvé difficile d'empêcher votre enfant de se blesser?
� � � � �
Klaassen et al, Ped Blood and Cancer 2012
Parents +++
Le bien être se mesure-t-il ?
PTI aigu de l’enfantObjectifs et enjeux de la prise en charge
• Augmenter rapidement le taux de plaquettes, car les hémorragies graves
surviennent lorsque les taux sont inférieurs à 10 000 / mm3 (Butros 2003).
• Il n’est pas démontré que les traitements disponibles diminuent le risque
hémorragique, mais sous traitement le taux de plaquettes augmente plus vite
qu’en cas d’abstention (Buchanan 1984, Sartorius 1988, Blanchette 1993, Medeiros 1998).
• Les traitements disponibles ne sont pas curatifs et ne modifient pas l’histoire
naturelle du PTI. Ils permettent de passer un cap, en attendant la guérison
ultérieure (Buchanan 1984, Sartorius 1984, Blanchette 1993, Tarantino 2004).
• Abstention = IgIV = corticoïdes
Abstention
Provan et al, Blood 2010
Dès que le profil hémorragique est établi, et si le choc de l’annonce diagnostic est surmonté
Selon parents, école, médecin traitant, géographie, famille, anxiété +++
Nécessite beaucoup de temps d’accompagnement ++++et un discours unique : ville /école / hôpital de proximité et spécialisé +++
Peu évaluée sur le long terme Le bien être se mesure-t-il ?
Provan et al, Blood 2010
Pulses IgIV - corticoïdes - (anti-D)
Recommendations for second-line treatment of ITP in children:
Rituximab has been used successfully and may provide an alternative to splenectomy in some children
(Grade B recommendation, Evidence level IIa and IIb). However, additional studies are required to evaluate the
long-term safety of rituximab in children. TPO-receptor agonists require more studies in the pediatric
population before they can be recommended for use (Grade C recommendation, Evidence Level IV)
Therapy with pulsed high-dose steroids or regular IVIg/anti-D may control bleeding while awaiting
spontaneous remission or while considering disease-altering treatment.
Combination therapies (see adult section) may provide responses in some children with refractory ITP;
however, the possibility of severe toxicity must be considered when administering multiple therapies (Grade
C recommendation, Evidence Level IIb, III).
Ig IV : 0.8 – 1 g/kgPrednisone 4 mg/kg/j 4 jours, ou Dexamethasone 10 mg/m2/j 4 jours, pas plus prolongéou 5 mg/j vasculoprotecteur
A la demande avant un challenge hémorragique (compétition sport, vacances…) ou si Buchanan ≥3
Ou programmé séquentiel, pour patienter…
Traitement de première ligne : abstention, pulses (IgIV, corticoïdes)
Equilibre bénéfice / risque prolongé dans 80% des cas
« The art of medicine consists of amusing the patient until nature cures the disease »
Bolton-Maggs, Semin Thromb Haemost 2001
Règles de vie, accompagnement vie quotidienne : site www.cerevance.org
PTI persistant / chronique de l’enfant
Prise en charge avant chirurgie : CPA, IgIV, corticoïdes, ARTPO ?
Provan et al, Blood 2010
12/2008 2009 2010 2011
Début du PTI à 5 mois
Buchanan 3
< 10 000 pq
Enquête étiologique +++
Vinblastine 2 mois échec
MMMF 16 mois
RCD à 18 mois
de l’arrêt
J., né le 28/07/2008, PTI chronique
16 mois : très très
volumineux hématome
frontal post traumatique
Rituximab 4 cures échec
IgIV programmées 0.8 g/kg/3 semaines 2 ans
Corticoides
Buchanan 3, < 10 000 pq en permanence
Amygdalectomie
2009 2010 2011 2013
Début du PTI à 5 ans Buchanan 3
< 10 000 pq constant
IgIV
CorticoidesPlaquenil Eltrombopag
Antécédents familiaux:
Grand-mère maternelle: leucémie lymphoïde chroniqueGrand-père et tante maternels: polyarthrite rhumatoïde
Tante paternelle : purpura thrombopénique
B., né le 23/08/2004, PTI chronique sévère…
« Rhume de hanche » 6 semaines
SPX ?
Buchanan 3 < 10 000 pq constant
Traitement des formes sévères (environ 20% des cas)Pour retarder / éviter la splénectomie, ou attendre la guérison
Buchanan > 3
Qualité de vie altérée
Plaquettes < 10 – 20 000
Plaquenil* Imurel Velbé Cellcept*Analogues R-TPO
NPlate*
Analogues R-TPO
Revolade*Rituximab
Pas d’AMM
Lupus, PR
CI < 6 ans
AMM mal dysI (PTI)
Enfant OK
Pas d’AMM
Cancer, histiocytose
Enfant : OK
Pas d’AMM
Rejet d’organe
Enfant OK
AMM PTI réfr ad SPX
<18 ans :
non recommandé
AMM PTI réfr ad SPX
<18 ans :
non recommandé
Pas d’AMM, PTT 2009
Enfant/ado :
non recommandé
10 euros 29 euros 75 euros 307 euros 1627 euros 2220 euros 4257 euros
Quelles posologies ? Etudes pédiatriques pharmaco-cinétiques +++
GroupeGroupeSuivi ThSuivi Théérapeutique Pharmacologiquerapeutique PharmacologiqueGroupeGroupeSuivi ThSuivi Théérapeutique Pharmacologiquerapeutique Pharmacologique
La splénectomie est un traitement curatif dans 70-80% des cas
Age médian à la
splénectomie (années)
Durée médiane d’évolution
du PTI (années)
Réponse favorable aux
dernières nouvelles
Follow up médian
(années)
El-Alfy et al,
2003 (N = 112)
9,5 (6 – 16) 0,8 (0,3 – 2,6) 45%
>100
9 (5-16)
Aronis et al,
2004 (n = 33)
12 3,3 (0,6 – 14,5) 85
> 150
18.8 (10-25)
Donato et al,
2006 (n = 30)
NS 2,5 (1 – 6) 73%
> 150
4.9 (1-13)
Ramenghi et al,
2006 (n = 90)
11,3 (2,4 – 22,4) 2,4 (0,5 – 19,4) 75%
> 50
3.9 (0.4-15)
Kühne et al,
2007 (n = 134)
11,8 (2,7 – 20,7) 1,8 (0,1 – 10,8) 69%
>150
2 (0.1-4.5)
Notre étude,
2011 (n = 78)
12,4 (3,5 – 17,4) 2 (0,1 – 13,5) 84%
> 100
3.4 (0.1-13.5)
L’étude isotopique du siège de destruction des plaquettes (111In)
permet de prévoir le succès de la splénectomie
21 centres agréés pour le marquage isotopique,
dont 8 chez l’enfant
3 à 150 marquages / an
Réalisée pour 30 / 78 enfants
Najean, Br J Haematol 1997 C. Rouet, Radio-pharmacie, BordeauxThèse de Pharmacie, SFH et SFP 2013
Durée de vie des plaquettes < 2j
confirme le diagnostic
Facteur prédictif succès SPX
> 70% vs < 20%
St Louis, K. Bicêtre
Lille
Besançon
Rouen
Toulouse
Bordeaux
Rennes
La splénectomie est un traitement curatif dans 70-80% des cas
Provan et al, 2010; Neunert et al, 2010
Santiago et al, ASH 2011, Journal of Blood and Transfusion Disorders 2013
A réserver aux formes sévères de l’enfant de plus de 10 ans,
évoluant depuis plus de 1 an,
Sévère : après échec d’une ou deux lignes de traitements
Essayer de faire une étude isotopique du siège de destruction plaquettaire
Prévention du risque infectieux toute la vie +++
Surveillance du risque d’HTAP / thrombose au long terme
Provan et al, Blood 2010
Quelle stratégie en seconde ligne ?Une grande majorité des enfants n’ont pas de signes de sévérité
Recommendations for second-line treatment of ITP in children:
Rituximab has been used successfully and may provide an alternative to splenectomy in some children
(Grade B recommendation, Evidence level IIa and IIb). However, additional studies are required to evaluate the
long-term safety of rituximab in children. TPO-receptor agonists require more studies in the pediatric
population before they can be recommended for use (Grade C recommendation, Evidence Level IV)
Therapy with pulsed high-dose steroids or regular IVIg/anti-D may control bleeding while awaiting
spontaneous remission or while considering disease-altering treatment.
Combination therapies (see adult section) may provide responses in some children with refractory ITP;
however, the possibility of severe toxicity must be considered when administering multiple therapies (Grade
C recommendation, Evidence Level IIb, III).
Provan et al, Blood 2010
Quelle stratégie en seconde ligne chez l’enfant ?
Les seules études publiées sont celles soutenues par les industriels
Recommendations for second-line treatment of ITP in children:
Rituximab has been used successfully and may provide an alternative to splenectomy in some children
(Grade B recommendation, Evidence level IIa and IIb). However, additional studies are required to evaluate the
long-term safety of rituximab in children. TPO-receptor agonists require more studies in the pediatric
population before they can be recommended for use (Grade C recommendation, Evidence Level IV)
Therapy with pulsed high-dose steroids or regular IVIg/anti-D may control bleeding while awaiting
spontaneous remission or while considering disease-altering treatment.
Combination therapies (see adult section) may provide responses in some children with refractory ITP;
however, the possibility of severe toxicity must be considered when administering multiple therapies (Grade
C recommendation, Evidence Level IIb, III).
Rituximab et PTI chronique de l’enfant
-Prescrit dans les maladies auto-immunes depuis la fin des années 1990
-Pas d’AMM chez l’enfant, mais un PTT pour le PTI de l’adulte et de l’enfant (2008)
- Traitement couteux : 4 X 375 mg/m2 S1 à S4 : 4000 euros pour 1m2
-Quelle posologie dans cette maladie ????
Faire des études pharmaco-cinétiques ++++ (Tours)
- Enregistrer les patients dans OBS’CEREVANCE +++
Liang, PloS One 2012; Patel, Blood 2012
• Méta analyse, 18 séries de plus de 5 cas, 323 enfants,
– 68% de réponse définie par plaquettes >30 000 / mm3 dont 39% de RC. – Délai d’efficacité médian de 3 semaines (0.3 à 17)– Durée de réponse médiane de 12.8 mois (0.9-75)– Suspensif : réponse persistante à 5 ans : 26%
– Effets indésirables 28% (84% grade 1-2)
• Le plus souvent 375 mg/m²/semaine x 4
(100 mg/sem x 4 ou 375 mg/m² une fois)
• Vaccination préalable
Substitution en IgIV si hypogammaglobulinémie et infections
Si fièvre (!neutropénie) : conduite à tenir splénectomie ou aplasie fébrile
• Bon équilibre bénéfice / risque chez ces patients. Nécessité d’études comparatives
.
Equivalent chez l’adulte
1000 mg / 1.73m2 J1 et J15
Récepteur TPO
c-Mpl
Absence d’homologie de structure avec la TPO
Absence d’anticorps neutralisants
4 peptides de synthèse
couplés Fc IgG
Compétition TPO
Molécule non peptidique
Agonistes du récepteur de thrombopoiétine (ARTPO)2 mécanismes d’action différents
Flacons 250 et 500 µgPosologie SC 1-10 µg/kg / semaine
1 flacon 250 µg = 677 euros1 an – 30kg – 5 µg/kg = 21 000 euros
Absence d’AMM en pédiatrie
Romiplostim NPLATE*AMM 2009 : PTI chronique réfractaire de l’adulte splénectomisé ou avec CI
Pubmed : < 100 enfants
Plus de 1000 adultes traités publiés
Efficacité ~ 80%Maintenue au log terme, 2-5 ansSuspensif, grandes oscillationsRisque myélofibrose, thromboseCoûteux
Efficacité / tolérance identique enfant / adulte
N = 3
Vilaplana et al, Ped Hematol Oncol 2012
N = 1
Beck et al, Ped Blood Cancer, 2010
N = 10
Pasquet et al, British J Haematol, 2013
N = 14, > 2 ans
Bussel et al, Ped Blood Cancer, 2014
N=7
Mokhtar et al, Platelets, 2013
N = 17
Bussel et al, Blood, 2011
N = 12
Elalfy MS et al, Ann Hematol, 2011
Pasquet et al, BJH 2013
Exemples de réponses plaquettaires chez 4 enfants
« The data on the child’s QoL are not as clear » !Amélioration des activités, au-delà de 6 semaines de traitement
Klaassen et al,
Ped Blood Cancer, 2012
Comprimés 25 mg, 50 mg, sirop à venirPosologie PO 25-75 mg/j
1 CP 50 mg = 75 euros1 an – 30 kg – 50 mg/j = 27 000 euros
Pas d’AMM en pédiatrie
Eltrombopag REVOLADE*AMM 2010 : PTI chronique réfractaire de l’adulte splénectomisé ou avec CI
Pubmed : < 10 enfants
Plus de 1000 adultes traités publiés
Efficacité ~ 80%Maintenue au log terme, 2-5 ansSuspensif, grandes oscillationsRisque myélofibrose, thromboseCoûteux
• Fille 13 ans, syndrome MYH9
• Thrombopénie 10 000, néphropathie, surdité
• Préparation tympanoplastie : début 4 semaines avant
l’intervention
– 25 mg/j 1S, puis 50 mg.j 3S, puis STOP
– Efficacité clinique et > 70 000 plaquettes à J15
Favier et al, Pediatrics 2013
• AMM pédiatrique : Eltrombopag 2015-16 ?, Romiplostim ? RTU en 2015
• Indications / Durée du traitement : quelques semaines à 6 mois - 1 an – PTIA, P ou C avec syndrome hémorragique sévère à risque vital ou fonctionnel ne
répondant pas aux thérapeutiques d’urgence usuelles (IgIV, bolus de corticoïdes, transfusions de plaquettes)
– PTIC après échec d’au moins une seconde ligne après IgIV / CT• Score de Buchanan ≥ 3• et plaquettes < 10 000 • et/ou altération de la qualité de vie (asthénie, retentissement scolaire, social)• Éventuellement dans l’attente de l’efficacité de l’azathioprine, de
l’hydroxychloroquine
– PTIP ou C pour encadrer un geste chirurgical programmé • Dents de sagesse, amygdalectomie, splénectomie (attention thrombocytose +++)…
– PTIC avec altération majeure de la qualité de vie chez un adolescent
Recommandations d’utilisation des ARTPO chez l’enfant
et l’adolescent de moins de 18 ans
Pasquet M, Leverger G, Leblanc T, Aladjidi N, Pérel Y, Revue d’Hémato-Oncologie Pédiatrique 2015
Patients à enregistrer dans OBS’CEREVANCE +++
N = 17, « réponse » 64%Fresneau et al, Br J Hematol 2011
N = 28, « réponse » 50%Khellaf et al, Am J Haematol 2014
OBS’CEREVANCE
N = 22, « réponse » 72%
N = 53, « réponse » 64%Quinquandon et al, Am J Haematol 1989
OBS’CEREVANCE
N = 12, « réponse » 75%
Une étude nationale prospective
• Etude VIGICAIRE, ouverture Janvier 2014
– Retrospective and prospective evaluation of 7 immuno-modulating treatments for childhood auto-immune cytopenia
– Evaluation of the benefit/risk balance, and pharmacological studies• Azathioprine
• Ciclosporine
• Eltrombopag
• Hydroxychloroquine
• Mycophenolate mofetil
• Rituximab
• Romiplostim
GroupeGroupeSuivi ThSuivi Théérapeutique Pharmacologiquerapeutique PharmacologiqueGroupeGroupeSuivi ThSuivi Théérapeutique Pharmacologiquerapeutique Pharmacologique
Association de patients
Un site : www.o-cyto.org
Un président : Serge Laborde, Bordeaux
Des échanges : [email protected]
Des projets : Sport ! [email protected]
Notre ignorance est humiliante
« Un purpura thrombopénique apparaît : il semble idiopathique.
Va-t-il durer 15 jours ou 15 ans ? Sera-t-il bénin ou fatal ?
Ces hémorragies cérébrales que l’on redoute, quelle est leur fréquence ?
A quel moment de l’évolution surviennent-elles le plus volontiers ?
Comment comprendre la guérison après 10 ans d’une thrombopénie
chronique »
Werlhof 1735………Jean Bernard, 1960………2015