Cyril Höschl www.hoschl.cz

Národní ústav duševního zdraví

Psychiatrické centrum Praha

& Karlova Univerzita, 3. lékařská fakulta, Praha

Podíl genů a zevních vlivů na rozvoji duševních poruch

Vrozené x naučené v chování

Košice, 8.11.2013

NU Z D NÁRODNÍ ÚSTAV DUŠEVNÍHO ZDRAVÍ

Národní ústav duševního zdraví

Psychiatrické centrum Praha

& Karlova Univerzita, 3. lékařská fakulta, Praha

Vrozené x naučené v chování

Košice, 8.11.2013

NU Z D NÁRODNÍ ÚSTAV DUŠEVNÍHO ZDRAVÍ

aneb „Po kom to dítě je?“ a „Kdo za to může?“

Mendelovy hráchy

ČČ bb

Čb Čb bČ bČ

ČČ Čb bČ bb

Č-dominantní alela

b-recesívní alela

3:1

Mendelovy hráchy

ČČ bb

Čb Čb bČ bČ

ČČ Čb bČ bb

Č-dominantní alela

b-recesívní alela

1:2:1

Mendelovy hráchy

ČČ bb

Čb Čb

ČČ Čb bČ

Č-dominantní alela

b-recesívní alela

bb

3:1

Hardy-Weinbergův zákon

bb Čb ČČ

p² + 2pq + q² = 1

Populační riziko

0 20 40 60

Populace

Strýc, teta

Synovec, neteř

Sourozenec

Dizygotické dvojče

Monozygotické dvojče

1

2

4

13

17

48

Riziko (%)

Celoživotní riziko schizofrenie

Populační riziko Porodnost v SRN

0 1 2 3 4 5 6 7 8 Počet hnízdících čápů

1

2

3

4

5

6

7 Závěr:

Genetické riziko

Chromozom 6 Chromozom 8 Chromozom 12 Chromozom 13

Dysbindin

Neuregulin 1

DAAO

G72

(XBP1)

(SERT) (PRODH)

RGS4

(PIP5K)

G72/G30

BDNF

COMT

Prominent psychotic

and affective features

DISC1 NRG1 Dysbindin

G72/G30

BDNF

COMT

(PIP5K)

Vztah mezi kandidátními geny a klinickým fenotypem. Elipsy

znázorňují překrývající se sety genů: geny ovlivňující rozvoj

SCH, geny pro poruchy s psychotickými a afektivními

symptomy a geny ovlivňující poruchy nálady. (Upraveno podle Craddock et al., 2006)

Metabolismus

katecholaminů Glutamátergní transmise

Odpověď

na stress

Reuptake

serotoninu

Paměť -LTP

Metabolismus

katecholaminů

Paměť -LTP

Glu-transmise Odpověď

na stress

Neuronální vývoj, synaptogeneze, myelinizace

Otázky Metody

Je onemocnění familiální? Rodokmeny

Jak se podílí geny a jak prostředí? Dvojčecí studie,

adoptivní studie

Jsou psychiatrické poruchy Rodokmeny, dvojčecí

geneticky heterogenní? a adoptivní studie

Jaký je způsob přenosu? Segregační analýza

Kde je gen lokalizován? Studie vazby,

asociační studie

Jaké jsou mechanismy prevence? Epidemiologické aj.

studie

Psychiatrická genetika

Psychiatrická genetika

0.2

0.4

0.6

0.8

Ko

nko

rda

nce

dvo

jča

t Počet párů: 169/162 444/653 115/184 85/67 45/36 259/424 199/201

Mental disorders and genetics. Nuffield Council on Bioethics 1998.

Jednovaječná

Dvouvaječná

Heritabilita (dědivost) duševních onemocnění

ASD: poruchy autistického spektra

AD: Alzheimerova demence

ADHD: Porucha pozornosti s hyperaktivitou

AN: Anorexia nervosa

ALC: závislost na alkoholu

BIP: Bipolární porucha

BRCA: Karcinom prsu

CD: Crohnova nemoc

MDD: Velká depresivní porucha

NIC: závislost na nikotinu

SCZ: Schizofrenie

T2DM: Diabetes mellitus II. typu

Log10 (celoživotní prevalence)

Herita

bili

ta

Podle: Sullivan et al., Nature 2012

VG genetické faktory

VP celkový rozptyl hodnot fenotypu

H2 [0,1]

H2 = 0 úder blesku

H2 = 1 krevní skupina

Heritabilita (dědivost) duševních onemocnění

ASD: poruchy autistického spektra

AD: Alzheimerova demence

ADHD: Porucha pozornosti s hyperaktivitou

AN: Anorexia nervosa

ALC: závislost na alkoholu

BIP: Bipolární porucha

BRCA: Karcinom prsu

CD: Crohnova nemoc

MDD: Velká depresivní porucha

NIC: závislost na nikotinu

SCZ: Schizofrenie

T2DM: Diabetes mellitus II. typu

Log10 (celoživotní prevalence)

Herita

bili

ta

Podle: Sullivan et al., Nature 2012

VG genetické faktory

VP celkový rozptyl hodnot fenotypu

ASD, SCZ, BIP, ADHD a MDD rizikové

alely genů regulujících influx kalcia. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium.

The Lancet, February 28, 2013

NEMOC

GENY

PROSTŘEDÍ

VÝŽIVA

TOXINY, INFEKCE

VÝCHOVA

VRSTEVNÍCI

ŠKOLA

MEDIA

KULTURA

ŽIVOTNÍ UDÁLOSTI

POLYMORFISMUS

MUTACE

„COPY NUMBER“

EPIGENETIKA

Rudolf Uher, King’s College London: Gene-Environment Interactions, FEAM autumn conference Prague, Sept 18, 2009

Prostředí X genetická vloha

Heredita

Časné období

Gen X

Dospělost

Protein

Prostředí A Prostředí B

aktivní XA aktivní XB

HODNĚ MÁLO

Genové exprese

Fenotyp B

Meaney 1999

A

Meaney 1999

Málo Hodně

CRF

GR mRNA

Suprese ACTH

Prostředí X genetická vloha

Meaney 1999

Málo Hodně

strach

zvídavost

Prostředí X genetická vloha

o o

Meaney 1999

Málo Hodně

Prostředí X genetická vloha

Stres, strach, nezájem,

horší výkon v bludišti

Odolnost, odvaha, zvídavost,

lepší výkon v bludišti

Vzorec je stejný u matek i potomků!

Meaney 1999

Prostředí X genetická vloha

Meaney 1999

Adoptivní studie

H H M M

Hodně lízací matka Málo lízací matka

HH HM MH MM

Mazlení (LG)

serotonin

Proteinkináza A

Nervový růstový faktor

Demetyláza

Hodně lízací Málo lízací

Jak maminky programují genom

Meaney and Szyf, TRENDS

in Neurosciences, 28,2005;9

Domény kauzality a interakce faktorů

Aktivace

stresové

osy

Depresogenní

kognitivní

schémata

Dysforie

ROZVOJ DEPRESE

AD KBT Synch

Chronobiologie

Deplece

monoaminů

Domény kauzality a interakce faktorů

Aktivace

stresové

osy

Dysforie

ROZVOJ DEPRESE

AD KBT Synch

Chronobiologie

Deplece

monoaminů

Depresogenní

kognitivní

schémata

Kognitivní cykly: zranitelné

Negativně zkreslené

hodnocení

Negativní události

Pokleslá nálada

Negativní vzpomínky

Negativní schemata

Klinická deprese

Neuroticismus

Pozitivní rodinná anamnéza

Nemám nikoho blízkého

Cokoliv dělám, špatně skončí

V minulosti jsem udělal tolik chyb

Cokoliv dělat dá strašné úsilí

Žádná naděje není

Domény kauzality a interakce faktorů

Aktivace

stresové

osy

Depresogenní

kognitivní

schémata

Dysforie

ROZVOJ DEPRESE

AD KBT Synch

Chronobiologie

Deplece

monoaminů

Suicidal Behavior

Clarence

1928: gunshot

MarcelineErnest

1961: gunshot

Ursula

1966: overdoseMadalaine

Leicester

1982: gunshotCarol

John H.N. Gregory H. Patrick

Margaux

1996: overdose

Mariel

Joan

Ernest Hemingway: Family Tree

Ernest 1961

zastřelením

Leicester 1982

zastřelením

Clarence 1928

zastřelením

Ursula 1966

předávkování

Margaux1996

předávkování

Madelaine Marcelline

Marcelline Sunny

C.E. Hemingway Grace

Ursula

Ernest

Sebevražedné chování

Ernest Hemingway: Rodinný strom

Neuroticismus a riziko deprese

Pravděpodobnost rizika nástupu Velké deprese u populačního vzorku (N=7.517)

tříděného podle pohlaví, neuroticismu a stresujících životních událostí

Muži Ženy

Dlouhodobá kontextuální hrozba stresové životní události

žádná malá Středně

nízká

Středně

vysoká

těžká žádná malá Středně

nízká

Středně

vysoká

těžká

Riz

iko

ná

stu

pu

Ve

lké

de

pre

se

ve

2-m

ěsíč

ním

ob

do

bí

Kendler et al, 2004

Velmi nízký

neuroticismus (-2SD)

Nízký neuroticismus (-1SD)

Průměrný neuroticismus

Vysoký neuroticismus

(+1SD)

Velmi vysoký

neuroticismus (+2SD)

Co může být neurobiologický

základ neuroticismu?

Jak rozpoznáváme emoce v tvářích…..

Viz též Catherine Harder, ECNP 2013

Rozpoznávání výrazů tváře

Morfované výrazy tváře (sestavené Youngem a spol. 1997)

zlostný zhnusený

málo středně vysoce

vyděšený

Experiment

• Studenti bez osobní či rodinné anamnézy

deprese

• Vysoké skóre neuroticismu

• Nízké skóre neuroticismu

• Bez rozdílu věku a sociálního prostředí

Měření mozkové aktivity pomocí fMRI

Laskavostí Guy Goodwina, 2009

Větší odpověď pravé amygdaly na

vyděšené tváře FIXACE STRACHU

R

L

L

Procento změny BOLD signálu Vysoký N

Nízký N

Středně: vyděšený šťastný

Laskavostí Guy Goodwina, 2009

P-g.fusiformis reaguje na vyděšené obličeje

Vyděšený málo středně vysoce

Procento změny BOLD signálu Vysoký N

Nízký N

Zpětné maskování

0 30 ms

Zpětné maskování

0 30 ms

?

Arachnofobie

Maskované obrázky pavouků (30 ms)

zvýšily kožní vodivost u arachnofobiků.

Bez efektu u kontrol (fobie z hadů)

Oh

ma

n 1

99

4 Autonomní reakce na hrozbu probíhá

i bez sémantického uvědomění!

Zpětné maskování: uspořádání

N N N

26 ms 104 ms

ISI 10-13s ISI 10-13s

Neutrální cílové tváře:

• Pokyn: Zmačkněte 1, uvidíte-li cílový obličej, 2 pro jiný obličej

Smutný Neutrální

N N N

26 ms 104 ms

Šťastný Neutrální Neutrální Neutrální MUŽ

Neutrální Neutrální ŽENA

Interval mezi stimuly

10-13 s

Interval mezi stimuly

10-13 s

Interval mezi stimuly

10-13 s

Podle Drevetse, 2009 a 2010

„Bias“ emočního zpracování se v lat. amygdale

objevuje automaticky!

t – h

odnota

Podle Drevetse 2010

Kontroly N=25

rMDD-remise N=16

dMDD-deprese N=22

- 0.3

- 0.2

- 0.1

0

0.1

0.2

0.3

0.4

- 0.15

- 0.1

- 0.05

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

- 0.3

- 0.2

- 0.1

0

0.1

0.2

0.3

Smut Neut - Šťast Neut - Neut Neut -

Kontroly rMDD dMDD

x= - 26, y= - 3, z= - 15 x= - 26, y= - 3, z= - 15 x= - 28, y= 1, z= - 15

Neut Neut

Kontroly rMDD dMDD Kontroly rMDD dMDD

Šťast Neut

X= -26, Y= -3, Z= -15

Smut Neut

Zkreslení automatického emočního zpracování

se u deprese upravuje s účinnou léčbou

-0.15

-0.1

-0.05

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

-0.2

-0.1

0

0.1

0.2

0.3

0.4

x= -26, y= - 1, z= - 18 x= - 22, y= - 4, z= - 12

Smut N - NN Šťast N - NN

Před Po Před Po

Podle Drevetse 2010

Kaskáda mechanismu odměny Blum et al.,1996

hipokampus nc.accumbens

VTA

hypotalamus

amygdala

sb. nigra GABA

5-HT

ENK

DA

DA DA

ODMĚNA ODMĚNA

Ventrální tegmentální oblast

D2 D2

stimulace

inhibice

DA

Höschl

Syndrom narušené závislosti na odměně

Non- alkoholici 20

Kokainisté 52 Noble et al.1993

Bez návyku 21 Kokainisté+ rizika 1 87 Ku řáci 2 48 Noble et al.1994

Hráči 51 Comings et al.1996

Hráči + drogy 76

Mladiství násilníci 60 Blum, nepubl.

Alkoholici 69 Blum et al.1990

Alkoholismus rodičů+drogy; potence drogy (intranasální); poruchy chování v dětství 1 2 fA1 věk kuřáctví; kuřáci>bývalí kuřáci>nekuřáci 3 Vyšší cholesterol, hypertenze 4 Obezita rodičů, pozdní nástup obezity, preference sladkého.

Populace Výskyt alely A1 (%) Autor

45 Noble et al.1994 Obézní Neobézní 19 Obézní+ rizika 3 viz obézní

faktory 4 Obézní+ 85 Comings et al.1993

Obézní+ alkoh.+ drogy 82 Blum et al.1996

Sy poruch pozornosti 49 Comings et al.1991

Děti bez syndromu 27 Sy Gilles de la Tourette 45 Comings et al.1991

Höschl

Poruchy osobnosti

Kompulzivní chování

Adiktivní chování

Impulzivní chování

Alkohol

Drogová

závislost

Kouření

Obezita

Sy poruch

pozornosti

Touretteův

sy

Autismus

Deviantní

sexuální

chování

Patologické

hráčství

Poruchy

chování

Antisociální

osobnost

Agresivní

chování

Blum et al., 1996

Syndrom narušené závislosti na odměně

SCH soubor:

GM TG+ < TG– : bilat. nc caudatus,

stř. cingulum, talamus, okcipitální

kůra a levé cerebellum.

GM TG+ > TG– : 0

Kontroly:

GM TG+ < TG– : 0

GM TG+ > TG– : 0

Regionální redukce objemu šedé hmoty u schizofrenie u celého souboru, T. gondii (TG) pozitivní a T. gondii negativní subjekty.

Signifikantní nálezy (p≤0.05, FWE, cluster 50 voxelů) jsou zobrazeny na ad hoc specifickém 3D templátu a zprůměrovaných řezech.

Legenda: L či R, levá či pravá hemisféra; sch či con, schizofrenie či kontrolní subjekty, sloupec v pravém dolním rohu jsou T hodnoty

pro řezy. Horacek et al., WJBP, 2012;13, 7: 501-509

Souhrn: latentní toxoplazmóza

redukce šedé hmoty u SCH, ale

nikoli u kontrol

Lokální maxima redukce šedé hmoty

odpovídají předchozím studiím

uuschizofrenie (Fornito et al. 2009; Glahn et al. 2008)

T. gondii může být na pozadí některých

(ne-li všech) rozdílů vvmorfometrii šedé

hmoty u SCH

Závěr • Ani geny ani životní události (traumata) nevysvětlí

příčiny hlavních duševních poruch

• Teprve jejich společné vyhodnocení dává významný

signál:

Geny+infekce(?)+kanabis+?=schizofrenie

Geny+stres+traumata=deprese

Geny+sociální učení=úzkost

Geny+prostředí=alkoholismus

atd.

• V interakci genů a prostředí zřejmě platí dvojí

kvantifikace =

• Vztah mezi geny a chováním je asi jako mezi

tělesnou výškou a schopností hrát košíkovou

geny prostředí geny prostředí