protocoale psihiatrie finale
TRANSCRIPT
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
1/62
PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE
PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA
DEPRESIV
Prezentele protocole ! "o#t $ntoc%&te 'e(
Pro") !n&*) 'r) T!'or UDRI+TOIU , U)M)F) Cr&o*- Pre.e'&ntele Soc&et/0&& Ro%1ne 'e
P#&2&tr&e B&olo3&c/ .& P#&2o"r%colo3&e4Pro") !n&*) 'r) Dr3o. MARINESCU , U)M)F) Cr&o*- V&cepre.e'&ntele Soc&et/0&& Ro%1ne
'e P#&2&tr&e B&olo3&c/ .& P#&2o"r%colo3&e4
Pro") !n&*) 'r) Del& PODEA , Un&*er#&tte 'e Ve#t Ar'4
Pro") !n&*) 'r) Po%p&l DEHELEAN , U)M)F) V&ctor B5e. T&%&.or- Pre.e'&ntele
A#oc&0&e& Ro%1ne 'e P#&2&tr&e)
A! col5ort(Pro") !n&*) 'r) Dn PRELIPCEANU , U)M)F) Crol D*&l B!c!re.t&4
Pro") !n&*) 'r) A!rel NIRE+TEAN , U)M)F) T1r3! M!re.4
Pro") !n&*) 'r) Ion MICLU6IA , U)M)F) I!l&! H0&e3n! Cl!7 Npoc4
Pro") !n&*) 'r) Ro8n CHIRI6 , U)M)F) 9r) T) Pop I.&4
Con") !n&*) 'r) Crt&nel +TEFNESCU , U)M)F) 9r) T) Pop I.&)
: %rt&e ;
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
2/62
PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE
Se propune un protocol de farmacoterapie pentru schizofrenie, care s respecte principiile generale ale
medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). rotocolul se aplic pacien!ilor peste 1" ani #i are
scopul s $ndrume #i nu s limiteze %udecata #i e&perien!a clinicianului.
Schizofrenia este o afec!iune psihiatric ma%or, multisistemic, cu un suport neurobiologic conturat,
caracteriz'nduse prin afectarea $ntregii personalit!i. rincipalele simptome $nt'lnite $n schizofrenie pot fi
grupate $n simptome pozitive (delir, halucina!ii), simptome negative (aplatizarea afectiv, apatie, hipobulie),
alterare cognitiv, simptome depresive, manifestri comportamentale de tipul agita!iei psihomotorii sau
inhibi!iei psihomotorii. Se consider c maladia prezint o mare heterogenitate simptomatologic, corelat cu
modele neurobiologice diferen!iate, $n consecin!, abordarea terapeutic lipsit de adecvare farmacologic
bazat pe un model neurobiologic e&plic par!ial e#ecurile terapeutice $nregistrate, frecven!a $nalt a
remisiunilor incomplete, a recidivelor #i evolu!iei cronice defectuale.
Se asociaz comorbidit!i psihiatrice (depresie, adic!ie, comportament autolitic, deteriorare cognitiv
important) #i nonpsihiatrice importante (disinezie tardiv, fenomene e&trapiramidale, hiperprolactinemii,
disfunc!ii se&uale, boli cardiovasculare, dislipdemiile, diabetul zaharat, hipertensiunea arterial, sindromul
metabolic) ce determin un grad de invaliditate #i dependen! marcat, asociat unui risc de mortalitate ridicat, cu
costuri de $ngri%ire semnificativ crescute. *iscul evolu!iei de proast calitate este direct propor!ional cu slaba
calitate a remisiunilor, iar evolu!ia cronic se coreleaz cu episoadele multiple #i cu scderea aderen!ei #i
complian!ei la tratament. Evolu!ia schizofreniei este dependent de men!inerea integrit!ii #i func!ionalit!ii
structurilor cerebrale #i pstrarea neuroprotec!iei. +odificrile structurale cerebrale decelabile neuroimagistic
anticipeaz disconectivitatea #i rezisten!a terapeutic. ntipsihoticele din prima genera!ie (neurolepticele) scad
semnificativ neuroprotec!ia, comparativ cu antipsihoticele din a doua genera!ie (-iebermann, //0).
n ultimii ani au fost elaborate o serie de ghiduri pentru tratamentul schizofreniei #i au fost propu#i algoritmi
terapeutici. Scopurile principale ale unui ghid terapeutic sunt de a evalua rolul specific al fiecarui agent
farmacologic in tratamentul si managementul schizofreniei, integrarea datelor din literatura de specialitate
avand la baza in special rezultatele din studiile clinice randomizate, date farmacoeconomice, evaluari tip
costeficienta pe termen mediu si lung. n toate ghidurile elaborate incepand cu anii 23/ e&ist un patern
comun, de a include antipsihoticele noi, de a doua genera!ie, printre op!iunile pentru tratamentul de prima
linie. 4ocumentul de fa! se concentreaz asupra tratamentului formelor acute ale bolii psihotice, deoarece
tratamentul acestei faze prezint numeroase oportunit!i de evitare a stigmatizrii #i de men!inere a
pacien!ilor $n comunit!ile lor. 5ratamentului $n faza acut conform 6 ractice 7uidelines for the 5reatment
of atients 8ith Schizophrenia6 are drept scop prevenirea agravarii strii pacientului, controlul tulburarilor
de comportament , suprimarea simptomelor, realizarea unei reveniri rapide la cel mai bun nivel de
func!ionare, dezvoltarea unei alian!e cu pacientul #i a unei colaborri str'nse cu familia acestuia, formularea
planurilor de tratament pe termen scurt #i lung, asigurarea asisten!ei adecvate de men!inere #i urmrire a
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
3/62
pacientului $n comunitate #i adaptarea scopurilor tratamentului $n conte&tul comunit!ii $n care are loc
tratamentul.
DATE EPIDEMIOLO9ICE
9nciden!a schizofreniei este foarte diferit $n diverse studii, av'nd ca limite e&treme :/ #i :/ o;oooo.
revalen!a afec!iunii se situeaz $n %urul cifrei de 1
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
4/62
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
5/62
drept !int nivelul hipocampal #i parahipocampal precum #i nucleii talamici, gener'nd amplificarea
deficitelor cognitive primare #i a rezisten!ei terapeutice.
3. Factorii neurobiochimici
nomaliile de neurochimie cerebral constituie o verig important a vulnerabilit!ii biologicogenetice $n
schizofrenie, iar descifrarea acestora a determinat apari!ia principalelor clase de medicamente cu ac!iune
antipsihotic. Dlterior, studii de psihofarmacologie clinic au validat strategiile terapeutice $n rela!ie direct
cu criteriul adecvan!ei. >ele mai cunoscute ipoteze biochimice $n schizofrenie suntA
a.poteza dopaminergic. lec'nd de la observa!iile lui van *ossum asupra efectului halucinogen produs de
agen!ii dopaminomimetici, *andrup #i +unvad ? 13@", sus!in ipoteza implicrii dopaminei $n schizofrenie,
validat ulterior prin urmtoarele argumenteA
substan!ele 4 agoniste pot induce psihoze paranoide schizoformeC
neurolepticele inhib activitatea dopaminergic, produc'nd ameliorarea simptomatologieiC
hiperactivitatea dopaminergic se manifest diferen!iat ? presinaptic (cre#te sinteza #i eliberareadopaminei) #i postsinaptic (hipersensibilizarea cantitativ #i calitativ a receptorilor dopaminici sau a
altor componente din comple&ul receptor).
b. poteza serotoninergic. *odnight ? 133=, bazat pe propriet!ile psihotomimetice ale unor substan!e
psihoactive de tip -S4 :, ce manifest o activitate crescut pentru receptorii serotoninergici de tip :H5 ,
lanseaz ipoteza implicrii serotoninei $n etiopatogenia schizofreniei. *eceptorii :H5 au o distribu!ie
crescut $n regiunile cerebrale implicate $n medierea func!iilor comportamentale, inclusiv la nivelul
corte&ului frontal, e&ercit'nd un puternic rol de control asupra sistemului 4. *olul sistemului serotoninic $n
etiopatogenia schizofreniei a fost confirmat prin eficacitatea antipsihoticelor atipice, cu ac!iune puternic
antagonist a receptorilor :H5? clozapin, olanzapin #i risperidon.
c. poteza noradrenergic. -a baza acestei ipoteze se situeaz rela!iile de heteroreglare e&istente $ntre
sistemele dopaminic #i noradrenergic. n schizofrenie se sus!ine o cre#tere a activit!ii receptorilor alpha
I, hiperactivitatea acestora corel'nduse cu sindromul de e&cita!ie psihomotorieC de asemenea, se
raporteaz, $n studii postmortem, o cre#tere important a numrului acestor receptori.
d. poteza !"#"$ergic. 9mplicarea sistemului 7 a fost sus!inut de *oberts ? 13", bazat pe rolul
inhibitor al acestui aminoacid. Studii postmortem au relevat $n !esutul cerebral #i ->* la pacien!ii cu
schizofrenie o reducere evident a activit!ii neuronilor 7. Esen!a ipotezei 7ergice a schizofreniei
const $n reducerea efectului inhibitor al neuronilor 7ergici, determin'nd o cre#tere a activit!ii
dopaminergice la nivelul structurilor mezolimbice #i $n corte&ul temporal.
Per#pect&*e p#&2o"r%colo3&ce ct!le
Jactorii neurobiologici #i neurobiochimici aduc $n discu!ie prezen!a $n clinica schizofreniei a unor sindroame
specifice ce devin !inte terapeutice #i a cror responsivitate la substan!e antipsihotice conven!ionale sau
atipice este diferit.
:
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
6/62
T5el I
S&%pto%e AP con*en0&onl AP t&p&cozitive K K K K K K
Iegative K K K K4isfunc!ionalit!i cognitive K K4epresive K K K
gita!ie psihomotorie K K K K K K9nhibi!ie psihomotorie K K K
E&ist diferen!e ma%ore #i $ntre profilul de siguran! ; efecte adverse #i tolerabilitate $ntre antipsihotivele
conven!ionale #i cele atipice.
T5el II
E"ecte '*er#e AP con*en0&onl AP t&p&cSimptome e&trapiramidale K K K Krolactinemie K K K4isinezie tardiv K K K K Hipotensiune ortostatic K K K relungirea intervalului L5 K K K K Sindrom metabolic K K K>rize comi!iale K K4iabet zaharat K K+oarte subit K K KSindrom neuroleptic malign K K K K Sindrom serotoninergicM K K4eteriorare cognitiv K K K
% risc amplificat de tratamente anterioare sau concomitente cu antidepresive serotoninergice.
&bservaie:riscul efectelor adverse serioase este amplificat de e&isten!a $n antecedente a unui episod similar.
T5el III Ant&p#&2ot&cele '&n 'o! 3ener0&e .& '"!nc0&&le %et5ol&ce
ntipsihotic >re#tere $n greutate *isc pentru diabet +odificarea profilului lipidic>lozapin K K K K KNlanzapin K K K K K*isperidon K K 4 4Luetiapin K K 4 4ripiprazolM K ; ? ? ? OiprasidonM K ; ? ? ?
' efect crescut * fr efect D rezultate discrepante % substane noi fr date pe termen lung
T5el IV Protocol!l 'e %on&tor&zre pentr! pc&en0&& trt0& c! nt&p#&2ot&ce '&n 'o! 3ener0&e>
B#el&ne ? #/pt) @ #/pt) :; #/pt) Tr&%e#tr&l An!l C&nc&nlI#tor&c!l per#onl "%&l&l 9re!tte BMI C&rc!%"er&n0 5'o%&nl/ Ten#&!ne rter&l/ Pro"&l!l 3l!c&'&c rp&' Pro"&l!l l&p&'&c rp&' +onitorizarea mai frecvent poate fi susinut i de starea clinic
@
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
7/62
(4up Con#en#!# De*elop%ent Con"erence on Ant&p#c2ot&c Dr!3# n' O5e#&t n' D&5ete# ? merican
4iabetes ssociation, merican sPchiatric ssociation, merican ssociation of >linical Endocrinologist, Iorth
merican ssociation for the StudP of NbesitP,Diabetes are, volume -, number -, februar/ -001.)
Eviden!ele psihofarmacologice privind eficacitatea #i tolerabilitatea sunt net $n favoarea antipsihoticelor din
a doua genera!ie, scz'nd semnificativ costurile $ngri%irilor pe termen mediu #i lung, reduc'nd perioada #i
numrul recderilor, cresc'nd semnificativ calitatea vie!ii pacien!ilor. n plus, antipsihoticele din a doua
genera!ie au modificat pozitiv capacitatea de rspuns terapeutic, influen!'nd simptome pozitive, negative,
depresive, amelior'nd cogni!ia #i men!in'nd neuroprotec!ia. >resc semnificativ complian!a #i aderen!a la
tratament, favoriz'nd alian!a terapeutic #i $mbunt!ind semnificativ evolu!ia #i prognosticul bolii $n
condi!iile tratamentului precoce cu aceste substan!e $nc de la primul episod psihotic.
N aten!ie deosebit trebuie acordat factorilor de vulnerabilitate biologicogenetici pentru depresie #i suicid
$n schizofrenie (1F< suicid finalizat ? ald8in, //1)A
Jactori primari ? genereaz dezechilibre ale balan!ei 4;:H5 #i sunt obiectiva!i prin indicatori
predictivi din antecedentele familiale pozitive pentru comportament violent, autoagresiv #i adictivC
Jactori secundari ? consecutivi blocadei prelungite a receptorilor 4clasici nigrostriatali.
Jactorii clinici de risc ma%or pentru suicid $n schizofrenie sunt reprezenta!i de persisten!a simptomelor
negative #i a depresiei, prezen!a fenomenelor e&trapiramidale, deteriorarea cognitiv #i alterarea
func!ionalit!ii sociale. 5ratamentul $ndelungat cu neuroleptice cu episoade multiple #i remisiuni incomplete
anticipeaz comportamentul autolitic.
>orela!iile neurobiologice $ntre principalele sindroame din schizofrenie, simptomele !int,substratulneurobiologic #i neurobiochimic sugereaz comple&itatea modelului etiopatogenic al schizofreniei #i limitele
efeicien!ei prin tratamente unispectrale cu neuroleptice de tip incisiv (haloperidol).
T5el V
S&n'ro%e S&%pto%eS!5#trt ne!ro5&olo3&c
'"!nc0&onl lez&onlS!port 5&oc2&%&c
4istorsiunea realit!ii ozitive4N-> st'ng (suprastimulare)
-ob temporomedian st'ngHiperactivare 4
4ezorganizare Iegative
5alamus
-ob temporal st'ng
>orte& cigular anterior drept
Hipoactivare 4
4ezechilibru 4;:H5
Srcire psihomotorie Iegative-eziuni bilaterale ale nucleului
caudat4ezechilibru 4;:H5
"
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
8/62
E&cita!ie psihomotorie +i&te >orte& frontal QHiperactivarea I, 4 #i :H5
Hipoactivitate 7
4epresie Iegative Oona mezolimbicHipoactivitate :H5 #i 4
4ezechilibru multiplu
ETAPELE EVOLU6IEI SCHIZOFRENIEIn momentul actual se recunosc pentru schizofrenie urmtoarele etape de evolu!ieA
Etp pre%or5&'/, caracterizat prin modificri de personalitate (trsturi de tip schizotipal),
disfunc!ionalit!i cognitive (deficit de aten!ie, alterri ale memoriei de lucru), inabilitate rela!ional
social. n aceast etap se eviden!iaz la peste :/< din pacien!i semne minore neurologice (semne
piramidoe&trapiramidale, dismetrii, dificult!i de orientare st'ngadreapta).
Etp pro'ro%l/, caracterizat prin scderea semnificativ a capacit!ilor cognitive #i pierderea
tangen!ial a contactului cu realitatea (retragerea social #i inabilitatea de prospectare a viitorului).
Pr&%!l epo' p#&2ot&c, caracterizat mai frecvent prin simptomatologie predominent pozitiv la care
se asociaz setul de simptome ce permite $ncadrarea diagnostic $n conformitate cu clasificarea
interna!ional.
Re%&!ne, definit prin urmtoarele criteriiA
o scor ISS R= la urmtorii itemi pe o perioad de cel pu!in @ luniA
1 idea!ie delirantC
dezorganizare conceptualC
= comportament halucinatorC 73 con!inut neobi#nuit #i aberant al g'ndurilorC
7: manierism $n procesele ideative #i posturalC
I1 afect aplatizatC
I0 retragere socialC
I@ lips de spontaneitate #i cursivitate a conversa!iei.
Rec!t&zre reprezentat de reapari!ia simptomelor pozitive cu dep#irea scorurilor ISS la
itemii sugera!i de remisiune $n mai pu!in de @ luniC
Rec/'ere-reprezentat de un nou episod psihotic instalat dup cel pu!in @ luni de la remisiune.
Fctor&& 'e rc pentr! epo' p#&2ot&c- rec!t&zre- rec/'ere se grupeaz $nA
Jactori sociodemografici mediu social defavorabil, handicapul social #i discriminarea social #i
nivel sociocultural redus, statutul marital (persoanele necstorite prezint o frecven! de 0 ori mai
mare dec't cele cstorite)C
Jactori predispozan!i genetici (prezen!a tulburrilor psihotice sau a schizofreniei la rudele de gradul
9), traumatisme obstetricale cu asfi&ie prelungit la na#tere #i episoade convulsive febrile sau
to&icoze $n primele 1 luni de via!, consum de substan!e psihodisleptice $n timpul sarcinii sau cu
anemie sever, discrazie sanguinC
F
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
9/62
Jactori precipitan!iA psihostresul social, familie cu incapacitate de comunicare emo!ional ? mama
schizofrenigen, sau familie cu e&presie emo!ional foarte ridicat, consumul de substan!e
psihodisleptice.
sihiatria biologic, pe baza studiilor neuroimagistice, a putut obiectiva la pacien!ii cu trsturi premorbide
sau semne prodromale ce au dezvoltat ulterior schizofreniaA scderea volumului hipocampic, cre#terea
volumului #i a activit!ii la nivelul striatumului #i putamenului, scderea metabolismului glucozei la nivelul
corte&ului prefrontal #i asimetrie structural #i metabolic la nivel talamic.
socierea mai multor elemente de risc cu mareri neurobiologici au determinat introducerea no!iunii de
factor de risc cu semnifican 2nalt, %ustific'nd $n condi!ii standardizate interven!ia terapeutic precoce cu
substan!e antipsihotice.
DIA9NOSTIC +I FORME CLINICE
n clasificarea interna!ional a tulburrilor mentale #i de comportament ? 9>4 1/, schizofrenia ocup uncapitol separat, alturi de tulburrile schizotipale #i cele delirante (J/J3). Se subliniaz $n primul r'nd
faptul c tulburrile g'ndirii, percep!iei #i ale afectelor sunt fundamentale #i caracteristiceB, astfel $nc't ele
duc la pierderea sentimentului de identitate #i autonomie, iar deficitul cognitiv se instaleaz progresiv.
ersoanele care sufer de boal $ncep s aib o capacitate limitat de a interac!iona cu al!i oameni #i adesea
se retrag din lumea e&terioar. spectul clinic al schizofreniei variaz mult de la un pacient la altul si de la
un episod al bolii la altulC cu toate acestea, o serie din simptome sunt aproape ubicuitareA
5ulburarea de g'ndireA dedus de obicei din anormalit!ile limba%ului scris #i vorbit, cum ar fi
slbirea asocia!iilor, digresiunile continue $n vorbire, srcia con!inutului vorbirii #i utilizarea unore&presii idiosincratice.
4elirurileA credin!e false bazate pe inferen!e incorecte despre realitate, $n contradic!ie cu fondul
social #i cultural al pacientului. Se pot observa adeseori idei de referin!, control sau persecu!ie.
HalucinatiileA percep!ii senzoriale $n absen!a unor stimuli e&teriori. Halucina!iile auditive ($n special
vocile) #i senza!iile fizice bizare sunt cele mai frecvente.
fectul anormalA reducere a intensit!ii sau variabilit!ii emo!ionale rspunsuri afective inadecvate
sau incongruente din punctul de vedere al conte&tului comunicrii.
erturbrile comportamentului motorA adoptarea pentru un timp $ndelungat a unor pozi!ii bizareC
scheme de mi#cri repetate, lipsite de scopC activitate intens #i dezorganizat sau reducerea
mi#crilor spontane, cu o aparent ignorare a mediului.
4istinc!ia dintre cele dou categorii largi ale simptomelor pozitive #i negative a c'#tigat o larg acceptare.
Simptomele pozitive sunt acelea care par s reflecte un e&ces sau o distorsionare a func!iilor normale,
simptomele negative sunt acelea care par s reflecte diminuarea sau pierderea func!iilor normale. >onceptul
de schizofrenie se bazeaz pe patru clustereA simptome pozitive, negative, afective (depresive) #i cognitive.
4e#i nu e&ist simptome patognomonice, se men!ioneaz anumite grupuri de importan! special pentrudiagnostic, cum ar fiA
ecoul, rsp'ndirea, inser!ia sau furtul g'ndiriiC
3
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
10/62
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
11/62
EVOLU6IE +I PRO9NOSTIC
Evolu!ia $n timp a schizofreniei variaz considerabil de la o persoan la alta. >ei mai mul!i pacien!i au
perioade de e&acerbare #i de remisiune a simptomelor, $n timp ce al!ii pstreaz un nivel stabil al
simptomelor #i al dizabilit!ii, nivel care poate s se $ntind de la moderat la sever. +a%oritatea pacien!ilor au
cel pu!in unul, adesea mai multe episoade, dup primul lor episod psihotic.
Evolu!ia schizofreniei mai este influen!at #i de orientarea #i motivarea personal precum #i de spri%inul
primit, sub forma asisten!ei pentru refacerea capacit!ilor #i pentru recuperare. N mic parte ($n %ur de 1/
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
12/62
Dtilizarea neurolepticelor de tipul haloperidol #i zuclopenti&ol este limitat, datorit apari!iei efectelor
e&trapiramidale severe #i a efectelor anticolinergice evidente, cu agresivitate asupra creierului, ceea ce impune
trecerea la un antipsihotic atipic.
B) Fr%coterp& $n epo'!l c!t 'e #c2&zo"ren&e
4ecizia de a institui orice tratament trebuie s fie precedat de o evaluare amnun!it a pacientului.E&aminarea trebuie s includ evaluarea riscului de comportament hetero sau autoagresiv #i consecin!ele
previzibile ale $nt'rzierii tratamentului. 4at fiind c nu e&ist teste definitive pentru tulburrile psihotice
acute, diagnosticul trebuie s se bazeze pe evaluarea comprehensiv a istoricului, simptomelor #i semnelor
clinice.
5impul dintre debutul simptomelor psihotice #i primul tratament (durata psihozei netratate) este invers
propor!ional cu rapiditatea instalarii rspunsului terapeutic, dar si cu calitatea acestuia #i cu severitatea
simptomelor negative. Este %ustificat ca $n unele cazuri s se $nceap tratamentul farmacologic chiar dac nu
a fost fcut o categorializare diagnostic specific. ceast decizie a%ut de obicei, de asemenea, s se fac
fa! #i simptomelor asociate care se $nt'lnesc $n psihoza acut, cum ar fi an&ietatea.
5ratamentul precoce este %ustificat, de asemenea, de necesitatea de a reduce riscul de sinucidere sau de
violen!, de a evita consecin!ele sociale devastatoare ale schizofreniei $n termenii re%ec!iei de ctre
comunitate #i reintegrarea dificil ulterioar $n comunitate.
*ecent, a aprut o controvers ma%or $nso!it de dileme etice $n legtur cu propunerile de a introduce
tratamentul atunci c'nd sunt prezente semne ale strilor prodromale ale tulburrilor psihotice (1/), cu alte
cuvinte $nainte de debutul diagnosticabil al bolii. Suportul #tiin!ific $n favoarea acestei proceduri rmne
echivocC $n consecin!, $n opinia noastr, tratamentul antipsihotic nu trebuie ini!iat dec't $n prezen!asimptomelor psihotice.
legerea cadrului de tratament (plasarea $n sec!ii de spital, $ntrun spital de zi, un centru de criz, o locuin!
comunitar sau managementul $n facilit!i ambulatorii) depinde de severitatea simptomelor, de impactul
acestora asupra situa!iei #i suportului social al pacientului, de nevoia de terapie specific, de disponibilitatea
diferitelor op!iuni terapeutice $n diferite medii, de cooperarea #i preferin!ele pacientului #i de caracteristicile
sistemului de asisten! a snt!ii. n timp ce suportul comunitar poate s a%ute pacientul s stea $n afara
spitalului, unele proceduri terapeutice necesit spitalizarea. 4e regul, cadrul de tratament trebuie s fie sigur
pentru pacient #i pentru cei din %ur #i cel mai pu!in restrictiv cu putin!.n managementul pacien!ilor agita!i sau violen!i, securitatea pacientului #i a personalului trebuie s fie
asigurat $n primul r'nd. acientul violent trebuie abordat cu suficiente a%utoare pentru a evita orice
confruntare. n astfel de situa!ii pacientul trebuie plasat $ntrun cadru sigur, folosind restr'ngeri fizice sau
secluzia (izolarea) atunci c'nd este necesar. Se folosesc preferabil antipsihotice cu administrare
intramusculara. +edica!ia antipsihotica trebuie folosit cu pruden! la pacien!ii care au suferit un traumatism
cranian. Nri de c'te ori este posibil, administrarea per os trebuie preferat.
n faza acut, interven!ia psihoterapeutic trebuie s !inteasc reducerea situa!iilor, mediului, sau
evenimentelor de via! suprastimulante #i stresante. sihiatrul #i ceilal!i membri ai echipei trebuie sfurnizeze suport. >omunicarea cu pacientul #i precizarea e&pecta!iilor trebuie s fie simple, clare #i coerente.
1
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
13/62
articiparea familiei trebuie s includ psihoeduca!ie, ameliorarea strategiilor de a tace fa! #i de a rezolva
probleme, $mbunt!irea comunicarii, reducerea stresului #i suportul familial. rogramele de interven!ie
precoce sunt concepute pentru a educa pacien!ii #i familiile $n legtur cu simptomele prodromale #i ai
$ncura%a s solicite interven!ia precoce, $n special $n cazul recderii iminente. acien!ilor #i membrilor de
familie trebuie s li furnizeze informa!ii cu privire la natura #i managementul bolii #i trebuie s fie $ncura%a!i
s colaboreze la planificarea #i implementarea tratamentului.
rincipalele scopuri ale interven!iilor psihosociale $n managementul tulburrilor psihotice sunt cre#terea,
men!inerea sau introducerea func!ionrii mai bune $n sfera interpersonal #i $n cea social #i promovarea
vie!ii independente. bordrile psihosociale de baz, care au fcut obiectul a numeroase studii, includ
managementul de caz, reabilitarea social, reabilitarea voca!ional, interven!ia familial, antrenarea
abilit!ilor #i managementul propriei boli, reabilitarea cognitiv, precum #i tratamentul integrat al dublelor
diagnostice.
Ale3ere nt&p#&2ot&c!l!&
Ndat ce a fost stabilit nevoia de tratament medicamentos al unei tulburri psihotice acute, selec!ionarea
medica!iei potrivite este o sarcin de importan! esen!ial. n prezent este disponibil o gam larga de
antipsihotice. e l'ng agen!ii conven!ionali, antidopaminergici, au aprut $n ultimii c'!iva ani numeroase
antipsihotice noi, de genera!ia a doua. 7hidurile pentru tratamentul schizofreniei pozitioneaza antipsihoticele
noi drept optiuni pentru urmatoarele circumstanteA
pacient nou diagnosticat cu schizofrenieC
rspuns inadecvat ; absent fa! de antipsihoticele tipiceC
raspuns terapeutic la antipsihotice conventionale, dar cu efecte secundare importante.
+edicul trebuie s aleaga medicamentul optim care s determine remisiunea rapid fr stigmatizarea
pacientului, s fie u#or de administrat #i bine tolerat. -a alegerea cii de administrare trebuie luate $n
considerare dorin!a #i abilitatea de a coopera ale pacientului, precum #i nevoia de tranchilizare rapid.
Siguran!a in administrare #i posibilele efecte secundare trebuie luate $n considera!ie, pentru c afecteaz
calitatea vie!ii pacien!ilor, cooperarea #i atitudinea acestora fa! de terapie. n prezen!a complian!ei par!iale
pot fi luate $n considerare tabletele cu dizolvare rapid sau formulrile lichide.
E&perien!a subiectiv #i rspunsul la tratamentele anterioare, eviden!iate printro analiz atent a istoricului
medical al pacientului, pot s contribuie semnificativ la procesul de selec!ie #i pot s rezulte $ntro acceptare
mai bun a medica!iei.
Dn alt element important al procesului de elaborare a deciziei sunt regulile sistemelelor specifice de asisten!
a snt!ii #i de asigurri, pentru c ele determin disponibilitatea medicamentelor la diferitele niveluri ale
asisten!ei de sntate. n op!iunea terapeutic, pe baza principiilor psihiatriei biologice se recomand
urmtorii pa#iA
P#!l I( D&3no#t&c!l #!5t&p!l!& 'e #c2&zo"ren&e (>ro8, 133/C ndreasen, 133@)A
5ip 9 ? cu simptome predominent pozitiveC
5ip 99 ? cu simptome predominent negativeC
5ip 999 ? cu simptome mi&te.
1=
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
14/62
P#!l II( Corelre #!5t&p!l!& 'e #c2&zo"ren&ec! #!r# 'e *!lner5&l&ttepreciz'nduse dac provine din
spectrul #c2&zo"ren&e& "/r/ %o'&"&c/r& #tr!ct!rle cere5rle c! conect&*&tte con#er*t/ sau al
#c2&zo"ren&e& c! %o'&"&c/r& #tr!ct!rle cere5rle c! 'conect&*&tte pr&%r/.
P#!l III( Op0&!ne terpe!t&c/ corel1n' p.&& I .& II)
n schizofrenia cu simptome pozitive, antipsihoticele atipice au eficacitate $naltA amisulprid, risperidon,
ziprasidon, olanzapin, Tuetiapin, aripiprazol, paliperidon. >'nd situa!ia clinic impune se pot folosi
formele in%ectabile ale olanzapinei, ziprasidonei #i aripiprazolului.
Not: 3a pacienii cu simptome pozitive, utilizarea antipsi4oticelor convenionale
(4aloperidol, clopi5ol, fluan5ol) este oportun numai la cei cu toleran bun i absena
cvasicomplet a elementelor deficitare cognitive, fr antecedente sau elemente care ar
sugera un substrat lezional cerebral, provenind din r6ndul sc4izofreniei fr modificri
structurale cerebrale i conectivitate conservat. 4iar 2n aceste condiii, apariia 789
impune trecerea la un antipsi4otic atipic, de preferin olanzapina, uetiapina aripiprazol sau
paliperidon.
n schizofrenia cu simptome predominent negative, utilizarea antipsihoticele atipice este indica!ie ma%or,
fiind recunoscut lipsa de eficacitate a antipsihoticelor conven!ionale (neuroleptice). ineficacitatea
neurolepticelor pentru acest tip de simptome.
n schizofrenia cu simptome mi&te, antipsihoticele atipice constituie de asemenea prima linie.
Not: "pariia efectelor adverse, c4iar 2n condiiile medicaiei atipice impune sc4imbarea
terapeutic, suger6ndu$se urmtoarele variante:
789 * trecere la uetiapin, olanzapin, aripiprazol
8rolactinemie * trecere la uetiapin (aripiprazol ')
9indrom metabolic * trecere la ziprasidon, aripiprazol, amisulprid, risperidon,
paliperidon
8relungirea intervalului ;T * trecere la aripiprazol, amisulprid
9edarea e5cesiv * trecerea la ziprasidon, aripiprazol, risperidon, paliperidon
omportament disruptiv, agresiv * trecere la uetiapin sau la pacienii non$
compliani pe risperidon cu aciune prelungit ,
-00? 8eus>ens, -00?)
omportament autolitic recurent * trecere la clozapin.
7fecte adverse la tratamentul cu risperidon, trecerea la paliperidon (metabolitul
activ) reduce semnificativ riscul acestora.
C) TRATAMENTUL DE STABILIZARE NTRE6INERE
5ratamentul antipsihotic continu natural dincolo de faza acut, $n fazele de stabilizare #i de men!inere
($ntre!inere). Se recomand utilizarea antipsihoticului la care pacientul a avut responsivitatea cea mai bun $n
episodul acut, $n condi!ii de toleran! #i lips de efecte adverse, cu men!inerea eficacit!ii pe toat gama desimptome, inclusiv cele negative, depresive #i cognitive. Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura
10
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
15/62
c nivelul de func!ionare #i calitatea vie!ii pacientului se men!in #i se amelioreaz, $n timp ce simptomele
sunt controlate, iar efectele secundare sunt evitate.
n cazul apari!iei unor simptome noi, de e&emplu, simptome negative sau depresive, poate fi luat $n
considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. 4up primul episod de boal, de
obicei se recomand o perioad de 10 de luni de tratament de men!inere. -a pacien!ii cu episoade
multiple, perioada de $ntre!inere este mai lungC $n astfel de cazuri se recomand s se continue utilizarea
tratamentului antipsihotic pentru cinci ani dup dispari!ia simptomelor psihotice.
deren!a #i complian!a la tratament poate fi semnificativ $mbunt!it prin utilizarea antipsihoticelor atipice
cu ac!iune prelungit in%ectabile (risperidon, olanzapin) sau cu administrare oral (Tuetiapin).
ntipsihoticele atipice in%ectabile cu ac!iune prelungit conserv eficacitatea produsului oral cu scderea
semnificativ a riscului apari!iei efectelor adverse.
Not: @tilizarea neurolepticelor depozit (4aloperidol, flupenti5ol, clopenti5ol, flufenazin)
este limitat cazurilor cu evoluie prelungit, episoade multiple, comportament disruptiv 2n
care intele terapeutice sunt predominent simptomatice, fiind considerat depit etapa
etiopatogenic.
D) RSPUNSUL TERAPEUTIC INSUFICIENT G REZISTEN6A LA TRATAMENT
Dna din problemele managementului tulburrilor psihotice este numrul mare de pacien!i a cror boal nu
rspunde complet la tratamentul antipsihotic (rezisten!a la tratament). *ecomandrile cu privire la durata
administrrii unui anumit tratament se $ntind de la 0 sptm'ni la c'teva luni. Dnii autori sugereaz c
absen!a oricrei descre#teri a severit!ii simptomelor $n primele dou sptm'ni de tratament indic faptul c
pacientul nu se va ameliora. Dn rspuns $nt'rziat se poate astepta $n recderile bolii la pacien!ii cu evolu!iecronic a schizofreniei sau atunci c'nd e&ist un istoric de rspuns nesatisfctor la tratament $n trecut.
ntipsihoticele de genera!ia a doua trebuie luate $n considerare $n cazurile de rezisten! terapeutic la alte
medicamente, dar si pentru pacien!ii care nu tolereaz efectele secundare ale unui anumit medicament.
rincipalele antipsihotice atipice recomandate $n schizofrenia rezistent sunt clozapina #i sertindolul.
Ieurolepticele $n formele rezistente cresc riscul de apari!ie a efectelor adverse severe, de tipul sindromului
neuroleptic malign, disineziei tardive #i mor!ii subite.
Terp&&le ero&cesus!inute de unii autori (Stahl, //:) pot fi folosite $n situa!ii e&cep!ionale, fiind insituite $n
condi!ii de spital (5aPlor, 1333) $nso!ite de msuri de monitorizare specialA asociere antipsihotice de genera!ia a doua cu SS*9 sau nefazodon (riscuri crescute de sindrom
serotoninergic)C
asociere clozapin K sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate)C
asocieri $ntre dou sau mai multe antipsihotice atipice (risc ma%or de poten!are #i sumare a efectelor
adverse)C
asocieri $ntre antipsihotice conven!ionale #i atipice ce nu #iau dovedit eficacitatea, cresc'nd
e&ponen!ial riscul de disinezie tardiv #i moarte subit.
E) TERAPIA PRINCIPALELOR EFECTE ADVERSE INDUSE DE MEDICA6IA ANTIPSIHOTIC
5ratamentul parinsonismului indus de neuroleptice, mult mai rar de antipsihoticele atipice nu se va face cu
antiparinsoniene, fenomenele e&trapiramidale constituind un important indicator de scdere a
1:
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
16/62
neuroprotec!iei. v'nd $n vedere #i riscul aamplificrii deteriorrii cognitive prin medicamente
antiparinsoniene anticolinergice, apari!ia ES la un pacient cu schizofrenie trebuie s determine trecerea la
un antipsihotic atipic cu risc minim de ES (olanzapin, aripiprazol, Tuetiapin) (Stanniland #i 5aPlor, ///C
>aroff, //). pari!ia aatisiei poate fi tratat pe termen scurt prin asocierea de propranolol,
benzodiazepine #i;sau ciproheptadin, dar indica!ia ma%or este cea de schimbare.
n caz de hiperprolactinemie, se trece la un antipsihotic atipic, cu risc minim de cre#tere a prolactinemiei ?
Tuetiapin, olanzapin (5urone, //), sau tratament cu agoni#ti dopaminergici.
-a apari!ia disineziei tardive, se va sista corectorul antiparinsonian #i gradat antipsihoticul, asociinduse
vitamina E #i >lonazepam, apoi tratament de elec!ie cu clozapin (4aniel, //).
Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oricrui tratament antipsihotic, monitorizare $ntro sec!ie de
terapie intensiv #i reluarea ulterioar a tratamentului cu un agent cu capacitate mic de blocare a
receptorilor 4 (clozapin, olanzapin, Tuetiapin) (-emmens, 1333).
n cazul $n care pacientul nu#i poate controla cre#terea $n greutate sau prezint intoleran! la glucoz, se
poate trece la amisulprid, aripiprazol sau ziprasidon (medicamente cu risc nesemnificativ de inducere a
simptomelor metabolice #i a diabetului zaharat).
Not: apariia manifestrilor convulsive poate aprea la o treime din cazurile tratate cu
clozapin, iar discrazia sanguin la 0,- * 0,AB din pacienii sub tratament cu clozapin.
reven!ia efectelor adverse va fi realizat prin selec!ia corect a cazurilor, individualizarea tratamentului,
monitorizare specific #i schimbarea terapiei $n condi!iile apari!iei, men!inerii #i riscului determinat de
efectul advers.
MEDICA6IA ANTIPSIHOTIC
I) ANTIPSIHOTICELE CONVEN6IONALE NEUROLEPTICELE(
AC6IUNE TERAPEUTIC
ntipsihoticele antidopaminergice au reprezentat alegerea tradi!ional $n tratamentul schizofreniei #i
tulburrilor psihotice. -a mul!i pacien!i boala manifest un rspuns $n general bun la administrarea acestor
medicamente. Se produce o reducere a simptomelor pozitive $n faza acut a bolii, durata episoadelor se
reduce. ntipsihoticele cu poten! ridicat #i cu poten! sczut nu sunt numai blocante stereoneselective ale
dopaminei 4, ci pot avea afinitate #i pentru receptorii muscarinici, histarninici, alfa adrenergici #i altesisteme de receptori.
1@
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
17/62
Se consider c efectele antipsihotice ale antipsihoticelor conven!ionale se datoreaz blocadei sistemului
dopaminic, $n special a receptorilor 4. 4ovezile cu privire la eficacitatea lor asupra simptomelor pozitive
(deliruri, halucina!ii, tulburri de g'ndire, perturbri comportamentale) deriv din studiile controlate $ncepute
$n anii 2:/ #i din e&perien!a clinic e&tensiv de p'n acum.
ntipsihoticele conven!ionale scurteaz episoadele psihoticeC totu#i, eficacitatea lor poate fi mai mic $n
prevenirea recderilor, din cauza problemelor de complian!. >hiar dac administrarea lor reduce cert
simptomele pozitive, antipsihoticele conven!ionale sunt unanim considerate mai pu!in eficiente $n
tratamentul simptomelor negative #i afective #i al afectrilor cognitive. n fapt, ele pot chiar s induc sau s
$nrut!easc simptomele negative. pro&imativ =/:/< din pacien!i sufer de simptome rezidualeC conform
altor studii, aceasta cifra ar putea fi mult mai mare. revalen!a ridicat a efectelor secundare poate, de
asemenea, s limiteze utilizarea lor #i, s rezulte, $n cele din urm, $n noncomplian!. Iumrul pacien!ilor
care nu rspund la tratamentul farmacologic este mareC date mai vechi au sugerat c apro&imativ =/< din
pacien!i nu manifest un rspuns terapeutic suficient la antipsihoticele conven!ionale.
T5el VII ntipsihotice conven!ionale
DCI Mo' prezentre Doze !z!le>hlorpromazinum Sol. 9n%. : mg;ml, fiola : ml ":1:/ mg;zi, cre#tere gradat-evomepromazinum >pr. : mg
Jiole : mg;ml
:1// mg;zi
Haloperidolum >pr. : mg
Sol. 9n%. : mg;ml (1 ml)
Sol. Nral /, lorpromazina %oasa crescut crescut moderat scazut
Jlufenazina inalta moderat scazut scazut crescutHaloperidol inalta scazut scazut scazut crescut5ioridazina %oasa crescut crescut crescut scazut
5rifluoperazina inalta moderat scazut scazut crescut"daptare dupa C/man 97, "rana !, Eosenbaum FG. Candboo> of 8s/c4iatric Drug T4erap/, editia a H$a.
*ata $nalt a recidivelor, consecutiv tratamentelor cu neuroleptice subliniaz poten!ialul disconectiv,
neurostructural cu cre#terea important a costurilor prin internri repetate #i rezisten! terapeutic.
T5el I Rt rec/'er&lor '!p/ pr&%!l epo' p#&2ot&c trtt c! nt&p#&2ot&ce con*en0&onle
1"
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
18/62
utori 4urata follo8up (ani) rocenta% recderiUane et all. (13F) =.: @3*abiner et al. (13F@) 1 3>ro8 et al. (13F@) ::rudo and lum (13F") : F/+c>readie et al. (13FF, 133) : "/
*a%umar and 5hara (13F3) = :3*obinson et al. (1333) : F
E"ecte '*er#e
-imiteaz drastic op!iunea terapeutic, scad semnificativ complian!a #i aderen!a la tratament, amplific riscul
pentru complica!ii neurologice, somatice #i psihoendocrine ceea ce sugereaz poten!ialul disconectiv al
acestor substan!e.
manifestri e&trapiramidale direct propor!ionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a
receptorilor de tip 4A
o precoce (reac!iile distonice)
o timpurii (parinsonismul medicamentos, aathisie, sindromul aathisie ; disforie)
o tardive (disinezia tardiv)
Not: apariia manifestrilor e5trapiramidale 2n orice moment al tratamentului cu o
substan antipsi4otic poate constitui unb important mar>er spre evoluia de tip
neurodegenerativ i rezisten terapeutic.
manifestri anticolinergice direct propor!ionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a
receptorilor de tip +1 (efect antimuscarinic)Ao centrale (accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu manifestri
confuzionale $n condi!ii de discontinuitate)
o periferice (grea!, constipa!ie, disurie, glob vezical, cre#terea tensiunii intraoculare
pseudoglaucom)
hipotensiunea ortostatic direct propor!ional cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor
de tip noradrenergic alphaA
o hipotensiune ortostatic, sincop, modificri de ritm cardiacC
o hipotensiune intracerebral cu hipoperfuzie la nivelul corte&ului frontal (sindromul de
hipofrontalietate indus prin scderea perfuziei arteriale) cu accentuarea simptomatologiei
negative #i a riscului lezional la nivelul corte&ului frontal.
Not: 4ipotensiunea ortostatic acompaniat de sincop poate determina accidente
traumatice prin cdere, predominent cranio$cerebrale, cu consecine maIore.
cardioto&icitateA
o cre#terea intervalului L5 #i tendin!a la aritmie cardiac, moartea subitC (bdelma8la V
+itchell, //@)
1F
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
19/62
Not: riscul cardioto5ic, evaluarea factorilor de risc i atitudinea de bun practic
medical 2n prevenia i tratamentul acestora va fi discutat i comparativ dup trecerea 2n
revist a antipsi4oticelor atipice.
T5el Rc!l 'e r&t%&& cr'&ce l ne!rolept&ce (bdelma8la V +itchell, //@)
S!5#tn0/ Str!ct!r/ c2&%&c/ Rc 'e r&t%&& cr'&ce>lorpromazin Jenotiazin alifatic nalt
imozid 4ifenibutilpiperidin nalt5ioridazin iperidin nalt
5rifluoperazin iperazin SczutHaloperidol utiloferon Sczut
Sulpirid enzamid substituit Sczut
hiperprolactinemie determinat de blocarea e&cesiv a receptorilor 4 de la nivelul zonei tubero
infundibulare poate avea urmtoarele consecin!e somaticeA galactoree, risc pentru cancerul de s'n,
amenoree, disfunc!ie se&ual, diminuarea fertilit!ii, osteoporoz, prolactinom, risc cardiovascular.
Not: nivelul 2nalt al prolactinei dup neuroleptice, meninut pe o durat 2ndelungat de
timp a putut fi corelat cu lrgirea ventricular (indicator T) i creterea agresivitii.
*isc crescut pentru crize comi!iale #i trasee EE7 de tip iritativ (>entorrino, //)A
o trifluoperazina ? risc $nalt, clorpromazina ? risc mediu, haloperidol ? risc sczut.
Not: riscul pentru acest efect advers poate fi amplificat de e5istena 2n antecedente a
terapiei electroconvulsivante sau a tratamentului cu clozapin.
sedare e&cesiv, corelat cu blocarea e&cesiv a receptorilor histaminici H1, poate scdea
semnificativ complian!a #i aderen!a la tratament #i poate masca comorbidit!i somatice #i agravarea
simptomelor de tip negativ #i cognitiv.
cre#tere $n greutate
sindrom metabolic
diabet zaharat de tip 99
sindrom neuroleptic malign
alte efecte adverse mai pu!in prezenteA oftalmologice (retinita pigmentar), dermatologice (rashul #i
fotodermatoza).
dministrarea neurolepticelor va fi individualizat #i diferen!iat $n func!ie de ac!iunea acestora, toleran!a #i
reactivitatea bolnavului !in'nd cont de faptul c nu este lipsit de riscuri (sindromul neuroleptic malign,
agranulocitoz, psihoze colinergice) sau de inconveniente dominate de efectele adverse, e&trapiramidale sau
cardiovasculare.
5oleran!a la neuroleptice este foarte diferit, dependent de factori farmacoinetici, farmacodinamici #i de
metabolismul proteic, neurolepticele circul'nd legate de proteine (nivelul plasmatic fiind corelat cu
eficacitatea terapeutic).
T5el I Ne!rolept&ce c! c0&!ne prel!n3&t/
13
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
20/62
DENUMIRE
INTERNA6IONAL
DENUMIRE
COMERCIAL
MOD DE
PREZENTARE
DOZA TERAPEUTIC
ipotiazina palmitat iportil -0
iportil -
fiole 1// mg
fiole : mg
1//// mg ; 0 spt.
:": mg ; spt.Jlufenazina enantat sau
decanoat
+oditen
+odecat-Pogen
roli&in
fiole 1/ #i : mg ::/ mg ; lun
Jlupenti&ol Jluan&ol fiole lopenti&ol Sordinol fiole // mg //0// mg ; 0 spt.
II) ANTIPSIHOTICELE DE 9ENERA6IA A DOUAANTIPSIHOTICE ATIPICE- NOVEL- SDA
ntipsihoticele de a doua genera!ie constituie un grup eterogen de medicamente. N defini!ie scurt, a%ustat
le descrie ca antipsihotice cel pu!in la fel de eficiente #i mult mai bine tolerate dec't antipsihoticele
conven!ionale, $n msura $n care este vorba despre ES. >lozapina a fost primul antipsihotic atipic,
introdus $n anii 2@/ #i 2"/ urmata apoi de risperidona, olanzapina, amisulprid, Tuetiapina, ziprasidona.
ropriet!ile clinice unice, at't $n termenii eficacit!ii c't #i $n cei ai tolerabilit!ii, au distins clar acest grup
de antipsihoticele conven!ionale, 6tipice6.
>hiar dac toate aceste medicamente blocheaz receptorii 4 postsinaptici, ele difer $n capacitatea de a !inti
o multitudine de sisteme de neurotransmi!tori, fa! de care au afinit!i foarte diferite (="). u fost
subliniateA afinitatea lor fa! de receptorii serotoninici (:Hf), ocuparea selectiv din punct de vedere
anatomic a receptorilor dopaminici 4 #i 4= $n aria mezolimbic (blocada e&trastriatal) #i activit!ile
multiple #i simultane de legare de neurotransmi!tori. Dna din caracteristicile cele mai semnificative ale
multora din aceste medicamente este raportul relativ mare de blocare a receptorilor
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
21/62
agoni#ti de serotonin;dopamin;alfal (S4) (de e&., risperidon, ziprasidon, paliperidon,
sertindol)C
antipsihotice cu ac!iune multireceptoral (multi$acting receptor targeting antips/c4otics,+*5)
(de e&., clozapin, olanzapin, Tuetiapin, zotepin)C
agoni#ti par!iali dopaminergici #i serotoninergici (de e&., aripiprazol).misulpridul $n doz mai mic blocheaz receptorii dopaminici D-DHpresinaptici #i accentueaz sinteza #i
eliberarea de dopamin, reduc'nd astfel simptomele negative. afective #i. par!ial, pe cele cognitive. 4ozele
mai mari de amisulprid, la fel ca #i cele ale altor antipsihotice din genera!ia a doua, inhib specific receptorii
dopaminici postsinaptici e&trastriatali #i, astfel. amelioreaz simptomele pozitive.
+edicamentele S4 blocheaz nu numai receptorii dopaminici 4, >9, pnn inhibarea receptorilor :H5 ,
cresc, de asemenea #i eliberarea de dopamin $n corte&ul prefrontal #i, astfel, reduc simptomele negative,
afective #i ES. ropriet!ile grupului +*5 sunt identice cu cele ale S4C adi!ional, afmitatea lor pentru
receptorii muscarinici cre#te eliberarea presinaptic de acetilcolin (efect procognitiv) iar blocareareceptorului histaminic H1induce sedare #i posibil cre#tere $n greutate.
ropriet!ile farmacologice ale antipsihoticelor de genera!ia a doua defmesc, de asemenea, profilul lor clinic
de siguran!. >u e&cep!ia amisulpridului, risperidonei #i zotepinei, nu conduc la cre#teri sus!inute ale
nivelurilor prolactinei. Evenimentele adverse cele mai frecvente sunt sedarea (blocarea receptorilor
histaminici H1 #i a receptorilor noradrenergici alfa 1), hipotensiunea ortostatic (blocarea receptorilor
noradrenergici alfa 1), cre#terea $n greutate (blocarea receptorilor histarninici Hl), efectele secundare
anticolinergice (blocarea receptorilor muscarinici) #i prelungirea intervalului L5 pe electrocardiogram.
>lozapina #i zotepina au fost asociate cu un poten!ial proconvulsivant dependent de doz, iar amisulpridul #i
risperidona pot produce hiperprolactinemie #i, mai rar, semne e&trapiramidale.
+ai recent, au devenit disponibile forme cu administrare oral lichide (risperidon solu!ie oral), tablete cu
dizolvare rapid (olanzapin) precum #i preparate pentru administrarea acut intramuscular (olanzapin,
ziprasidona) #i formulri ca microsfere cu eliberare prelungit (risperidon). Eficacitatea terapeutic
$mpotriva simptomelor pozitive, negative, afective #i cognitive, precum #i $n managementul pe termen lung
#i la pacien!ii rezisten!i la tratament sunt trecute $n revist $n capitolele urmtoare.
Not: 8rivirea noastr general asupra antipsi4oticelor de a doua generaie se bazeaz
numai pe rezultatele studiilor clinice randomizate, dublu$orb, controlate, publicate ca
articole integrale. 9tudiile desc4ise nu au fost incluse. Jn privina efectelor secundare, sunt
listate e5emple relevante clinic ale evenimentelor adverse citate 2n literatur. Trecerea 2n
revist, in ordine alfabetica, nu include o list complet a tuturor efectelor adverse
raportate.
"#I$%&P'I(
misulpridul este un antagonist specific al dopaminei, bloc'nd receptorii dopaminici 4;4= pre #i
postsinaptici $n mod dependent de doz. Eficacitatea sa $n agita!ia acut nu a fost studiat.
1
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
22/62
n studiile controlate la pacien!i cu schizofrenie acuta, amisulpridul a avut o eficacitate antipsihotic similar
cu cea a antipsihoticelor conven!ionale haloperidolul, flupenti&olul, flufenazina sau risperidonul.
misulpridul a fost mai eficient $n reducerea simptomelor negative #i depresive, incluz'nd tendin!ele
suicidare, dec't haloperidolul #i dec't flufenazina, sau a fost comparabil cu haloperidolul #i risperidona.
n indica!iile din afara schizofreniei, sa constatat c amisulpridul este eficient $n studiile controlate ale
distimiei #i depresiei #i $ntrun studiu controlat, dar lot mic de pacienti, $n autismul infantil. Eficacitatea sa $n
agita!ia acut nu a fost studiat.
misulpridul induce eliberarea de prolactinC inciden!a ES este mai mic dec't $n cazul antipsihoticelor
conven!ionale. >u administrareaamisulpridului sau asociat disfunc!ie se&ual, insomnie, an&ietate, cre#tere
$n greutate #i, rar, cre#terea hormonului stimulator al tiroidei (5SH).
"'IPIP'")*&Eficacitatea aripiprazolului $n schizofrenie este mediat prin intermediul unei combina!ii de efect agonist
par!ial la nivelul receptorilor dopaminergici 4 #i serotoninergici :H51a #i de efect antagonist la nivelul
receptorilor serotoninergici :H5a. ripiprazolul a demonstrat propriet!i antagoniste pe modele animale de
hiperactivitate dopaminergic #i propriet!i agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergic. n
vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici 4 #i 4=,
serotoninergici :H51a #i :H5a #i afinitate moderat pentru receptorii dopaminergici 40, serotoninergici
:H5c #i :H5", alfa1 adrenergici #i histaminergici H1. 4e asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate
moderat de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei #i afinitate nesemnificativ pentru receptoriimuscarinici. 9nterac!iunea cu al!i receptori $n afara subtipurilor de receptori dopaminergici #i serotoninergici
poate e&plica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.
rofilul de efecte adverse arat o tendin! sczut ctre producerea efectelor e&trapriamidale #i
hiperprolactinemie. +edicamentul nu induce cre#tere $n greutate #i sindrom metabolic, $n unele studii
semnal'nduse chiar o scdere a greut!ii #i o ameliorare semnificativ a profilului dislipidemic. Iu cre#te
nivelul glucozei libere, av'nd un risc practice nul de induc!ie a diabetului zaharat. 4atorit propriete!ilor
agonistice prodopaminergice (agonist par!ial), $mbunt!e#te semnificativ simptomele negative, are risc
sczut pentru hipotensiune ortostatic #i nu produce sedare. Este un agent antipsihotic cu puternic ac!iunepe simptomatologia pozitiv #i negativ.
ripiprazolul este disponibil #i sub form de solu!ie in%ectabil intramuscular, ceea ce permite utilizarea $n
situa!ii de urgen! (studiu >I1=F/1=). >ele mai frecvente efecte adverse dup administrarea intramuscular
au fostA insomnia, cefaleea, an&ietatea.
+&*)"PI,-
>lozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua genera!ie, cu eficacitate #i efecte secundare bine
documentate. >lozapina este o dibenzazepin triciclic, are specific $n profilul su farmacologic un raport
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
23/62
foarte ridicat de afinitate, :H54, caracteristicp ce a demnostrat pe modelul e&perimental c, serotonina #i
dopamina particip la filtrarea mesa%elor aferente spre corte&ul prefrontal, prin intermediul receptorilor
:H54 (+atz, 133/, 7odhout, 1331), e&plic'nd ameliorarea tulburrilor cognitive la schizofrenii trata!i cu
clozapin. 4e altfel, caracteristic clozapinei este spectrul larg al ac!iunii blocante e&ercitat aspura
receptorilor 4 varian!i, (receptorii 4=;40) corespunztori proiec!iilor la nivel mezolimbic #i mezocortical a
ariei 1/, $nalta afinitate pentru receptorii 40 #i e&trem de slab ac!iune blocant fa! de receptorii 4
clasici ai zonei negrostriatale 3. Efectele adverse redutabile sunt generate de puternica ac!iune
anticolinergic determinat de blocada receptorilor +1+:.
4ovezile asupra eficacit!ii antipsihotice a clozapinei provin din numeroase studii. >lozapina #ia manifestat
superioritatea fa! de medicamentele conven!ionale la pacien!ii rezisten!i la tratament, iar eficacitatea ei la
nonresponden!ii par!iali a fost comparabil cu aceea a altor antipsihotice de a doua genera!ie risperidona #i
olanzapina. Sa constatat, de asemenea, c clozapina este eficient $n reducerea simptomelor negative,
afective #i cognitive, #i $n general superioar sau egal fa! de alte alte antipsihotice. Jormularea in%ectabil a
medicamentului, pentru administrarea intramuscular, este $nc disponibil $n c'teva !ri.
n indica!ii $n afara schizofreniei, eficacitatea clozapinei a fost confirmat $n studiile controlate ale psihozelor
dopaminomimetice din bolile arinson #i Huntington.
dministrarea clozapinei se asociaz cu riscul de apari!ie al agranulocitozei poten!ial letale. Iecesitatea de a
lua precau!ii de siguran!, de a monitoriza regulat numrul de leucocite #i poten!ialul epileptogen (clozapina
induce scderea dependent de doz a pragului convulsivant) limiteaz utilizarea acestui medicament ca
medicament de prima linie. rintre alte efecte secundare se numr sedarea, tahicardia, hipersaliva!ia,
constipa!ia, hipotensiunea, cre#terea $n greutate #i anormalit!ile glucozei #i ale lipidelor la pacien!iipredispu#i (risc $nalt pentru sindrom metabolic). nalizele bazelor de date de siguran! postmareting
sugereaz c clozapina se asociaz rar cu risc crescut de miocardit letal, $n special $n cursul primelor luni
de tratament, dar fr s se limiteze la acest interval. -a pacien!ii la care se suspecteaz miocardit,
tratamentul cu clozapin trebuie $ntrerupt imediat.
*&",)"PI,-
ntipsihotic cu ac!iune multireceptoral, asupra receptorilor de tip 4, :H5, :H5@, :H5", H1, +1, lpha.re o capacitate $nalt de blocare a receptorilor de tip 4, e&ercit'nd un puternic efect antipsihotic asupra
simptomatologiei pozitive, riscul de efecte e&trapiramidale fiind minimalizat datorit selectivit!ii $nalte de
blocare a receptorilor :H5 de la nivelul rapheului dorsal. >alitatea specific de blocare a receptorilor de tip
:H5@, :H5" $i confer o ac!iune procognitiv. uternica ac!iune antihistaminic determin sedarea e&cesiv,
cre#terea $n greutate #i riscul pentru sindromul metabolic, $n timp ce blocarea receptorilor noradrenergici
determin efect hipotensor.
Eficacitatea olanzapinei $n tulburrile psihotice acute a fost demonstrat $n studii controlate, at't fa! de
placebo c't #i cu un comparator activ. e l'ng superioritatea fa! de placebo, olanzapina a fost la fel de
eficient ca haloperidolul $n tratamentul e&acerbrilor acute ale schizofrenieiC a fost superioar
=
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
24/62
haloperidolului #i risperidonei. Dn alt studiu a aratat eficacitate similara cu risperidonei. Nlanzapina a fost,
de asemenea, mai eficient ca haloperidolul $n $ndeprtarea simptomelor negative #i afective
(an&ietate;depresie) #i cognitive la pacien!ii cu e&acerbare acut a schizofreniei. -a pacien!ii par!ial
rezisten!i, olanzapina a fost la fel de eficient ca #i clozapina #i mai bun dec't haloperidolul.
Nlanzapina nu induce simptome e&trapiramidale $n rate mai mari dec't placebo, cu e&cep!ia aatisiei.
5ratamentul cu olanzapin se asociaz cu cre#tere $n greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat
#i posibil cu cre#terea tranzitorie, reversibila a enzimelor hepatice, motiv pentru care necesit monitorizare
conform standardelor de bun practic medical.
Nlanzapina este disponibil, de asemenea, ca tablete cu dizolvare rapidC recent, a devenit disponibil o
formulare in%ectabil a olanzapinei. n studiu dubluorb controlat placebo $n managementul agita!iei acute
din schizofrenie, olanzapina parenteral a fost superioar fa! de placebo precum #i la fel de eficient ca
haloperidolul, dar cu debut mai rapid al ac!iunii. acien!ii trata!i cu olanzapin au semnificativ mai pu!ine
ES #i nu au distonie acut. -a pacien!ii cu agita!ie acut cu manie bipolar, olanzapina a fost superioar fa!
de placebo, si cu instalare mai rapida a actiunii fata de lorazepam.
Nlanzapina prezint forma de administrare in%ectabil intramuscular (*9+ ? rapid intramuscular),
permi!'nd controlul semnificativ al urgen!elor din tratamentul schizofreniei #i forma in%ectabil cu ac!iune
prelungit (zPpadhera) administrat la sau 0 sptm'ni. Schema dozelor recomandate la trecerea de pe
tratamentul cu olanzapin peros la tratamentul cu forma in%ectabil cu ac!iunea prelungit (5abel W99)A
T5el II Sc2e% 'ozelor reco%n'te l trecere 'e pe trt%ent!l c! olnzp&n/ perGo# l trt%ent!l c!
"or% &n7ect5&l/ c! c0&!ne prel!n3&t/
4oza !int de olanzapin
administrat oral
4oza ini!ial recomandat de OPpadhera 4oza de $ntre!inere dup luni de tratament cu
OPpadhera1/ mg;zi 1/ mg; sptm'ni sau 0/: mg;0 sptm'ni 1:/ mg ; sptm'ni sau =// mg ; 0 sptm'ni1: mg;zi =// mg ; sptm'ni 1/ mg ; sptm'ni sau 0/: mg ; 0 sptm'ni/ mg;zi =// mg ; sptm'ni =// mg ; sptm'ni
P"&IP'I(*,-
aliperidona este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, ale crui propriet!i farmacologice suntdiferite de cele ale neurolepticelor tradi!ionale. aliperidona se leag puternic de receptorii serotoninergici :
H5 #i dopaminergici 4. aliperidona blocheaz de asemenea receptorii adrenergici alfa1 #i, $ntro msur
mai mic, receptorii histaminergici H1 #i adrenergici alfa. ctivitatea farmacologic a enantiomerilor (K) #i
() de paliperidon este calitativ #i cantitativ similar.
aliperidona nu se leag de receptorii colinergici. >hiar dac paliperidona este un antagonist 4 puternic,
despre care se crede c amelioreaz simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta provoac mai pu!in
catalepsie #i scade $ntro msur mai mic func!iile motorii dec't neurolepticele tradi!ionale. ntagonismul
serotoninergic central dominant poate reduce tendin!a paliperidonei de a determina reac!ii adversee&trapiramidale. streaz profilul de eficacitate al risperidonei $n condi!ii de toleran! #i siguran!
0
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
25/62
superioare. 9ndica!ia ma%or a produsului este reprezentat de episodul acut de schizofrenie #i tratamentul de
$ntre!inere al acesteia.
Eficacitatea produsului este sus!inut de numeroase studii multicentrice, dublu orb, controlate placebo,
conduse de echipe redutabile (Uane et al, //@, 4avidson et al, //@, Uramer et al. //", 5zimos et al,
//@), principalele indica!ii find $n tulburare psihotic acut, schizofrenie, tulburare schizoafectiv, iar ca
particularit!i are un debut de ac!iune mai rapid comparativ cu al!i agen!i antipsihotici, cre#tere limitat $n
greutate (apro& @
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
26/62
*isperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu propriet!i unice. re o afinitate ridicat pentru
receptorii serotoninergici :H5 #i dopaminergici 4. *isperidona se leag de asemenea de receptorii alfa1
adrenergici #i, cu o afinitate mai sczut, de receptorii H1histaminergici #i alfaadrenergici. *isperidone nu
are afinitate pentru receptorii colinergici. 4e#i risperidone este un potent antagonist 4, considerat a
$mbunt!i simptomele pozitive ale schizofreniei, spre deosebire de neurolepticele clasice produce mai pu!in
depresia activit!ii motorii #i inducerea catalepsiei. ntagonismul central echilibrat al serotoninei #i al
dopaminei poate reduce inciden!a efectelor secundare e&trapiramidale #i e&tinde activitatea terapeutic
asupra simptomelor negative #i afective ale schizofreniei.
*isperidona a fost testat $n studii multicentru, la pacien!i diagnostica!i cu schizofrenie acut #i cronic. -a
pacien!ii cu e&acerbare acuta a schizofreniei, risperidona a manifestat o eficacitaate similar cu aceea a
haloperidolului, perfenazinei, zuclopenti&o1ului, levomepromazinei, olanzapinei, clozapinei #i
amisulpridului. n dou studii, risperidona a fost mai pu!in eficient dec't clozapina #i $ntrun trial a fost
inferioar amisulpridului $n privin!a anumitor variabile. +ai mult, $n ceea ce prive#te reducerea simptomelor
negative, afective #i cognitive, risperidona a fost superioar antipsihoticelor conven!ionale cum ar fi
haloperidolul, levomepromazina, tioridazinul #i zuclopenti&olul #i $n cele mai multe compara!ii a fost egal
cu alte antipsihotice de genera!ia a doua clozapina, olanzapina #i amisulpridul. 9ni!ial, dintrun total de @
de studii, numai 0 studii au demonstrat risperidona mai pu!in eficient dec't olanzapina, clozapina #i
haloperidolul $n reducerea simptomelor negative, afective #i cognitiveC metaanaliza 4avis (//=) #i studiul
>59E (-iebermann, //:) au subliniat eficacitatea superioar pe cogni!ie #i simptome negative a
antipsihoticelor din a doua genera!ie comparativ cu cele din prima genera!ie.
n studiile controlate $n alte tulburri psihotice, risperidona a fost eficient terapeutic $n tulburareaschizoafectiv #i $n tulburarea bipolar (maniacal). dministrarea risperidonei a fost, de asemenea, benefic
$n studii controlate $n simptomele comportamentale #i psihologice ale demen!ei (S4), comportamentul
disruptiv la copiii cu retardare mintal #i cu tulburri pervazive ale dezvoltrii, $n tulburarea 5ourette, $ns pe
un lot foarte mic de subiecti, #i ca augmentare a inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei (SS*9) $n
tulburarea obsesiv compulsiv refractar. u fost raportate rezultate negative ale tratamentului cu doze mai
mari de risperidon $n tulburarea arinson ($nrut!irea simptomelor motorii) #i $n tulburarea depresiv #i
dependen!a de cocain.
E&ist un risc dependent de doz de apari!ie a ES #i de cre#tere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei lapacien!ii trata!i cu risperidon cu toate c ES au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doz
sub cea de @ mg pe zi. *isperidon induce, de asemenea, insomnie, cre#tere moderat $n greutate #i
hipotensiune.
n prezent e&ist o formula cu durat lung de ac!iune a risperidonei (in%ec!ii cu risperidon microsfere),
pentru tratamentul de $ntre!inere al pacien!ilor cu schizofrenie. 4e asemeni e&ist #i forma de solu!ie cu
administrare oral ce permite o mai bun fle&ibilitate a dozelor, fiind medica!ia de elec!ie pentru acoperirea
cu risperidon$n primele trei sptm'ni, concomitent cu administrarea formei cu ac!iune prelungit.
@
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
27/62
Not: 8reparatul inIectabil cu eliberare prelungit 2i atinge nivelul farmacologic de
aciune 2ncep6nd din ziua -0$-- de la administrare (4ue -00H), motiv pentru care acest
interval va fi acoperit de administrarea per$os.
$'0I,(*&
rofilul neurofarmacologic al sertindolului ca medicament antipsihotic, provine din efectul su inhibitor
selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbic #i din efectele de echilibrare e&ercitate prin
inhibarea receptorilor centrali dopaminergici 4#i serotoninergici :H5ca #i a receptorilor X1 adrenergici.
n studiile farmacologice efectuate la animale, sertindol a inhibat spontan neuronii dopaminergici activi la
nivelul zonei mezolimbice ventrale din aria tegmental (5G) cu o selectivitate mai mare de apro&imativ
1// de ori comparativ cu neuronii dopaminergici din nigrostriat. Se crede c inhibarea neuronilor din
nigrostriat este implicat $n reac!iile adverse motorii de tip e&trapiramidal asociate cu multe medicamente
antipsihotice.
+edicamentele antipsihotice sunt cunoscute pentru cre#terea concentra!iei de prolactin seric prin blocarea
dopaminei. >oncentra!iile de prolactin la pacien!ii $n tratament cu sertindol rm'n $n limite normale, at't $n
studiile pe termen scurt c't #i $n tratamentul de lung durat (un an).
Sertindolul nu afecteaz receptorii muscarinici #i histaminici H 1. ceasta este confirmat de absen!a efectelor
anticolinergice #i sedative $n rela!ie cu ace#ti receptori. Sertindolul prezint un profil de siguran! cu risc
sczut pentru efecte e&trapiramidale #i sindrom metabolic. re ac!iune procognitiv recunoscut #i nu
produce sedare e&cesiv. 4e asemeni, nu determin sindrom metabolic, diabet zaharat #i dislipdemie.
c!ioneaz comple& pe simptome pozitive, negative, discognitive, amelior'nd defectualitatea de tip rezidual,motiv pentru care constituie un antipsihotic de elec!ie $n schizophrenia cu rezisten! terapeutic. rincipalul
efect advers semnalat $n ma%oritatea studiilor observa!ionale este riscul de prelungire a intervalului L5.
)IP'"$I(*,-
ntipsihotic atipic cu efect antagonist pe receptorii dopaminici 4 #i 4= #i receptorii serotoninergici de tip
:H5 #i :H5>. >apacitatea de blocare #i inhibi!ie a recaptrii sinaptice pentru serotonin #i noradrenalin
este datorat efectului preparatului asupra receptorilor :H51, :H514 #i noradrenergici alpha1, propriet!i
particulare ce pot conferi preparatului efect antidepresiv. Oiprasidona nu are ac!iune antimuscarinic (efectprocognitiv) #i ac!iune minim pe receptorii histaminici, responsabil $n unele cazuri de sedarea e&cesiv.
+ecanismele farmacologice confer preparatului eficacitate $n schizofrenie #i tulburarea bipolar.
rofilul de efecte secundare lipsit de induc!ia cre#terii $n greutate, sindrom metabolic #i riscul minim pentru
diabet zaharat $l indic ca #i antipsihotic de elec!ie $n schimbarea terapeutic de pe alt antipsihotic atipic cu
ce a indus efectele secundare men!ionate.
n e&acerbrile din schizofrenia acuta, ziprasidona a fost superioar fa! de placebo #i a manifestat eficacitate
similar cu cea a haloperidolului. Oiprasidona nu a fost mai eficient dec't haloperidolul $n reducerea
simptomelor negative, pozitive #i afective ale schizofreniei. Oiprasidona este disponibil, de asemenea, $ntro
"
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
28/62
formulare ca in%ec!ie intramuscular pentru controlul agita!iei acuteC $ntro compara!ie dubluorb cu
haloperidol i.m., ziprasidona a fost mai eficient #i mai bine tolerat.
Oiprasidona a manifestat, de asemenea, o bun eficacitate $n studiile controlate la pacien!ii cu tulburare
schizoafectiva #i la copiii #i adolescen!ii cu sindrom 5ourette.
>a #i celelalte antipsihotice din genera!ia a doua, ziprasidona este bine tolerat, $n special datorit inciden!ei
%oase a ES. Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu sa constatat cre#tere $n greutate. Dn
efect secundar care trebuie evaluat este prelungirea intervalului L5c si posibila relevan! clinic a acestei
modificri electrofiziologice. rintre celelalte efecte secundare, au fost raportate grea!, constipa!ie,
somnolen! #i ame!eal.
Oiprasidona prezint #i forma in%ectabil intramuscular cu control semnificativ al urgen!elor din schizofrenie.
Not: "dministrarea oral 2n timpul alimentaiei crete semnificativ nivelele plasmatice ale
preparatului.
T5el III Ant&p#&2ot&cele t&p&ce
DCI Prezentre Doz/ %3 Ac0&!ne
misulpridum >p. // mg =//F// 4;4=
ripiprazolum>p. :, 1/, 1:, =/ mg
Jl. sol. 1.= ml (",: mg;ml) (9+)/=/
:H5 antagonist #i modulator al
transmisiei dopaminergice
>lozapinum 5b. :, 1// mg //@//41;40 antagonist 4, :H5, :H5",
:H50, :H51 #i +0
Nlanzapinum>p. :, 1/ mg,Jl. 1/ mg pulbere (9+)
>p. :, 1/, 1:, / mg. (orodisp.)
1//ntagonist 41;4;40;:
H5>;+=;+0
aliperidonum >p. elib. prelung., 1, :, =, @, 3, 1 mg. =1+etabolit activ al risperidonum cu
acelea#i propriet!i farmacologice
Luetiapinum
5b. :, 1//, // mg
>p. W* :/, //, =//, 0// mg (elib.
prelung.)
=//F// 4;:H5 moderat X antagonist
*isperidonum5b. 1, , =, 0 mg
Jl. sol. oral =/ ml, 1// ml (1mg;1ml)=@ uternic antagonist :H5;4 (par!ial)
Sertindolum >p. film. 0, 1, 1@, / mg. 0/
locant al receptorilor 4, :H5
mezencefalici, ac!iune pe receptorii
X1, fr ac!iune anticolinergic
Oiprasidonum>ps. /, 0/, @/, F/ mg
Jl. / mg;ml liofilizat (9+)F/1@/ :H5;4 antagonist
T5el IV Ant&p#&2ot&ce t&p&ce &n7ect5&le c! el&5erre prel!n3&t/
DCICo%erc&l Prezentre Doz/ %3 Ac0&!ne
Nlanzapinum(OPpdhera)
1/ mg pulbere#i solvent
1/mg; spt.0/: mg 0 spt.
ntagonist 41;4;40;:H5>;+=;+0
F
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
29/62
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
30/62
PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA DEPRESIV
Se propune un protocol de farmacoterapie pentru tulburarea depresiv, care s respecte principiile generale
ale medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). rotocolul se aplic pacien!ilor peste 1" ani #i
are scopul s $ndrume #i nu s limiteze %udecata #i e&perien!a clinicianului.
DATE EPIDEMIOLO9ICE
4epresia este fr $ndoial una dintre cele mai frecvente tulburari $nt'lnit $n popula!ieC riscul de a dezvolta otulburare depresiv dea lungul vie!ii este de 1:onform N+S
(Nrganiza!ia +ondial a Snt!ii), $n prezent, tulburarea depresiv este a patra cauz de dizabilitate iar $n
anul // se preconizeaz c va a%unge pe locul doi, dup bolile cardiovasculare. (Sadoc, //") revalen!a
e&act a acestei tulburari nu este $nc stabilit datorit variet!ii criteriilor de diagnostic utilizate $n studiile
epidemiologice, fiind estimat a fi de :1< la brba!i #i 1/< la femei. (Uanner, //:) 5ermenul
BdepresieB este inadecvat deoarece acesta se refer la o singur boal, pe c'nd depresia are o serie de
manifestri clinice, fiind mai potrivit sintagma Btulburri depresiveB.
n datele merican sPchiatric ssociation (///), inciden!a tulburrii depresive ma%ore ar fi de 1 < labrba!i #i = < la femei, v'rsta medie este de 0/ ani pentru ambele se&e, :/ < din cazuri debut'nd $nainte de
=/
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
31/62
0/ ani, iar 1/ < dup @/ ani. *iscul genetic este de apro&imativ 1/1= < pentru rudele de gradul 9, cu o rat
de concordan! mai mare pentru monozigo!i dec't pentru dizigo!i, dar raportul nu este at't de mare ca cel
constatat $n tulburarea bipolar.
sihiatria biologic $ncearc s aduc date obiective, indicatori de tip neurobiochimic sau structural cerebral,
care s confirme diagnosticul tulburrii depresive pe baza eviden!elor biologice. rima $ncercare de evaluare
epidemiologic pe baze biologice $i apar!ine lui -opez 9bor (13FF), care a corelat factorii de vulnerabilitate
pentru deficitul de serotonin cu riscul de dezvoltare a depresiei.
4atele obiective ale psihiatriei biologice sugereaz c neurobiochimia #i neurobiologia tulburrii depresive
ac!ioneaz pe mai multe sisteme de neuromedia!ie, serotonina #i disfunc!ionalitatea sa fiind numai una din
modalit!ile etiopatogenice ale depresiei ce evolueaz $n func!ie de v'rsta pacientului pe modelul de
vulnerabilitate multifactorial.
Jig. 1 Gulnerabilitatea multipl implicat $n etiopatogenia depresiei.
NEUROBIOLO9IA DEPRESIEI N PERSPECTIVA PSIHOFARMACOLO9IEI CLINICE
5ulburrile depresive au fost corelate cu modificri ale structurilor cerebrale implicate $n circuitele afectiv
emo!ionale.
Jorni&ul, girusul cingulat #i structurile parahipocampale sunt responsabile de stabilitatea
emo!ional;dispozi!ional. lterarea sau func!ionarea defectuoas a acestor regiuni are drept consecin!
perturbarea transmiterii informa!iei la nivelul corte&ului frontal #i lobului temporal, modificri obiectivate de
unele studii +*9 $n sindroamele depresive. migdala cerebral reprezint structura subcortical ce se
interpune ca un veritabil releu $ntre talamus (amplificatorul semnalelor senzoriale) #i eta%ul cortical. -a acest
nivel se stabilesc %onc!iuni $ntre diferitele ci de neurotransmisie :H5, I, 4.
Hipocampul stabile#te legturi str'nse cu structurile amigdaliene, e&ercit'nd un control direct asupra
eficien!ei neurotransmisiei. erturbrile echilibrului $ntre diversele subsisteme de neurotransmisie prezente $n
depresie, $n special ale balan!ei :H5;I, conduc la alterarea semnalului de transduc!ie a mesagerilor
secunzi (c+).
+en!inerea deficitului de semnal la nivel hipocampal, amplificat de factori stresori, poate declan#a
mecanismele apoptotice care au drept !int zona hipocampic >1;>=, cu consecin!e distructuve
ireversibile. ceste mecanisme apoptotice pot fi declan#ate #i prin inadecvan! terapeutic datorit
modificrilor la nivelul mesagerilor secunzi induse de medica!ia antidepresiv pe termen lung.
=1
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
32/62
rincipalele modificri structurale cerebrale prezente $n depresia primarA
ventriculomegalie (lrgirea ventriculilor laterali #i a ventriculului =)C
lrgirea #an!urilor cerebrale, $n special a celor interemisferic #i silvian, fenomen caracteristic pentru
vechii depresivi (5anaa, 133)C
atrofia vermisului cerebelos (Yeinberg, 133)C cre#terea rediodensit!ii la nivelul nucleului caudat bilateral, eviden!iat $n imagini >5 efectuate la
vechi pacien!i depresivi (eats, 1331)C
diminuarea volumului nucleilor cauda!i #i a putamenului, relevat prin studii +*9 (Husain, 1331C
Urishman, 133)C
alterarea structurilor subcorticale, remarcat $n studii +*9 la depresivii ce au efectuat 5E> (*abins,
1331).
5ulburri func!ionale cerebrale relevate de studii E5 #i SE>5A
descre#terea flu&ului cerebral sanguin (>J Z cerebral blood flo8) #i a metabolismului cerebral
(>+* Z cerebral metabolic rate) $n depresia ma%or (ench, 1331)C
descre#terea global a utilizrii metabolice a glucozei #i lipsa diferen!ierii de utilizare $ntre polul
anterior #i cel posterior cerebral (uchsbaum, 13F@)C
reducerea activit!ii metabolice la nivelul corte&ului prefrontal dorsolateral (4-J>), mai ales $n
emisferul st'ng, fenomen corelat semnificativ cu scorul pe scala H+4 (a&ter, 1331)C
cre#terea activit!ii lobului temporal drept (msterdam, 133)C
densitate $nalt a receptorilor :H5 $n emisferul drept la nivel frontal, parietal #i temporal (gren,1331).
4ate biochimice de psihofarmacologie clinic
5eoriile biochimice $n etiopatogenia depresiei se refer preponderent la modelul depresiei endogene
(depresia primar ma%or), prezent'nduse mai multe ipoteze, dup cum urmeaz.
0eoriile monoaminergice
*elev e&isten!a unei deficien!e de transmitere pe linia unuia dintre neurotransmi!torii cerebrali, referindu
se fie la noradrenalin (I), fie la serotonin (:H5). ceste teorii privesc deficitul de transmi!tori numai$n sens cantitativ, duc'nd la $mpr!irea $n dou subgrupe biochimice a depresiilor endogeneA prin deficit de
serotonin, respectiv de noradrenalin, dozarea metaboli!ilor pentru fiecare din ace#ti neurotransmi!tori
eviden!iind nivele sczute la bolnavii depresivi.
4opamina (4) a fost #i ea incriminat $n unele tipuri de depresie, din cauza frecven!ei crescute a
episoadelor depresive aprute $n cursul evolu!iei bolii arinson. >u toate acestea, deficien!a dopaminic
poate fi evocat ca mecanism etiopatogenic numai la o categorie limitat de depresii depresiile dopamin
dependente (444).
0eoria dezechilibrului ntre cile de transmitere
=
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
33/62
fost elaborat de 5issot ? 13":, #i const $n ipoteza unui dezechilibru $ntre I #i :H5, $n sensul unei
hiponoradrenalinergii cu hiperserotoninergie, provenit din ac!iunea competitiv la nivelul barierei
hematoencefalice a precursorilor fiecreia dintre cile monoaminergiceA tirozina pentru I, respectiv
triptofanul pentru :H5. 9mplica!iile pe care le au $n etiopatogenia depresiei diferitele sisteme de
neurotransmi!tori cerebrali sunt argumentele principale ale modelelor psihofarmacologice.
Depre#& .& #te%!l nor'rener3&c
Y. E. unneP, . +. 4avis #i . . Schilraut 13@:, consider deficitul noradrenergic la nivel limbic ca
mecanism de baz $n declan#area depresiei, lans'nd astfel ipoteza catecolaminergic a bolii depresive.
E&ist unele diferen!e semnificative ale marerilor biologici pentru depresia prin deficit I $ntre forma uni
#i ; sau bipolar. Galorile indicatorilor biochimici ai deficitului I au rol $n predic!ia rspunsului la terapia
medicamentoas.
Oarifian #i -oo 13F3, apreciaz c intervalul de 1/1: zile necesar apari!iei efectului terapeutic la
antidepresivele triciclice determin scderea semnificativ a numrului receptorilor adrenergici #i constituie
un argument $n favoarea teoriei hipersensibilit!ii receptorilor noradrenergici $n depresie.
n depresie se eviden!iaz urmtoarele anomalii ale sistemului IA
diminuare a eliberrii presinaptice a I #i hipersensibilitate postsianptic adaptativC
hiposensibilitate a receptorilor alphapostsinapticiC
hiposensibilitate presinaptic cu diminuarea modalit!ilor presinaptice de eliberare a I,
determin'nd hiperI #i hiposensibilitate postsinaptic.
Depre#& .& #te%!l #eroton&ner3&c
Evaluarea activit!ii serotoninice $nt'mpin dificult!i metodologice, fiind influen!at de factori de varia!ie
nelega!i de boala depresiv (talie, v'rst, alimenta!ie, ritm circadian #i sezonier). >u toate acestea, deficitul
neurotransmisiei serotoninergice reprezinr modelul biologicobiochimic cel mai evident pentru depresie.
Serotonina este implicat $n etiologia depresiei pe baza urmtoarelor argumente (sberg #i van raag
13F0)A
numr crescut de receptori :H5$n corte&ul frontal la sinuciga#iC
curb :H9 mult sczut la sinuciga#iC
curb sczut de :H9 $n ->* la cei cu tentative de suicid violenteC
dozarea triptofanului liber arat valori sczute la depresivi.
4in punct de vedere biochimic, depresivii pot fi $mpr!i!i $n dou categorii, av'nd $n vedere nivelul
serotonineiA
==
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
34/62
nivel sczut subiec!i predispu#i la sinucidere violent (marer obiectiv de apreciere a riscului
suicidar)C
nivel normal.
+odelul deficitului serotoninicB este sus!inut de argumente psihofarmacologice clinice #i e&perimentaleA
unele antidepresive triciclice inhib recaptarea monoaminlor #i, deci, #i a :H5 (ac!iune nespecific)C antidepresivele din genera!ia a doua zimelidina, fluo&etina inhib specific recaptarea :H5C
administrarea pe termen lung a antidepresivelor, fie de tip triciclic, fie din a doua genera!ie,
antreneaz o desenibilizare a receptorilor :H5la proba cu iprindol (erouta, SnPder 13F@).
4esensibilizarea receptorilor constituie un punct comun de ac!iune pentru toate tratamentele cu
antidepresive. *ezult din aceste observa!ii faptul c, fr a !ine cont de receptori, administrarea
precursorilor monoaminelor nu are eficacitate terapeutic. Se impune totodat recunoa#terea rolului
receptorilor pre #i postsinaptici ca element central al modelelor psihofarmacologice.
5impul necesar desensibilizrii receptorilor :H51 este relativ lung (1/1 zile) #i poate fi diminuat prin
utilizarea unor substan!e agoniste ale receptorilor de acest tip situate la nivel steatodendritic (e&. indolol).
4eficitul transmisiei serotoninergice (:H5) este prima anomalie neurobiochimic descoperit $n
etiopatogenia depresiei (sberg #i Gan raag, 13":). lterarea eficien!ei transmisiei serotoninergice a fost
confirmat de studii psihofarmacologice, neuroimagistice #i postmortem.
Studiile genetice au obiectivat riscul de boal prin indicatori de sintez presinaptic (valorile triptofanului
liber, transporterii serotoninici) sau postsinaptic (receptorii :H5) ? vulnerabilitatea genetic. (Ohang,
//:)
Not: 8utem sugera c anomaliile transporterilor serotoninergici cu determinism genetic
pot favoriza, fie trsturi de personalitate (trsturi depresive), fie manifestri depresive
(simptome depresive), confirm6nd c 2ntre predispoziia genetic i manifestarea clinic
intervin i ali factori biologici, psi4ologici sau sociali (ipoteza stressului).
Depre#& .& #te%!l 'op%&ner3&c
*olul dopaminei (4) $n depresii este sugerat de argumente farmacologice #i terapeuticeA
starea depresiv ce apare la trei zile dup na#tere, anterior lacta!iei, a#anumitul thirddaP blueBC
deficitul de dopamin din boala arinson asociat cvasiconstant cu depresii melancoliforme. -dopa
sau bromcriptina utilizate $n tratamentul parinsonismului amelioreaz depresia odat cu sindromul
neurologicC
administrarea amfetaminelor produce catecolaminergie #i, totodat, o eliberare de dopamin.
Eficacitatea unor medicamente antidepresive cu propriet!i preponderent dopaminergice amineptina,
bupropionul #i nomifensina.
Depre#& .& #te%!l 9ABAGer3&c
=0
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
35/62
+ecanismele 7ergice au fost $n general ignorate $n studiul tulburrilor depresive #i $n cele privind
mecanismele de ac!iune ale medicamentelor antidepresive. >u toate acestea, date recente au eviden!iat c
aceste mecanisme pot fi implicate $n etiopatogenia depresiei (-loPd 13F3).
n tulburrile depresive, nivelele 7 $n ->* #i plasm sunt sczute, prezent'nd varia!ii concordante cu
modificrile dispozi!ionale. +edicamentele 7ergice (progabid, furgabid) e&ercit efecte terapeutice la
pacien!ii depresivi.
4eci, mecanismele 7ergice %oac un rol evident $n modularea dispozi!iei, cre#terea tonusului 7
ergic, e&ercit'nd efect antidepresiv probabil prin mediere adrenergic.
Alte %ecn%e 5&oc2&%&ce
implicarea a&ei hipofizohipotalamocorticosuprarenale cu reevaluare rolului receptorilor pentru
glucocorticoiziC
implicarea factorilor neurotrofici (4IJ ? rain 4erived Ieurotrophic Jactor)C
teoria neuroplasticit!ii.
+odele psi4ofarmacologice ce pot orienta atitudinea terapeutic
4atele recente de neurobiologie #i psihofarmacologie au permis diversificarea claselor de medicamente
antidepresive $n func!ie de modelul biochimic al depresieiA
Depre#& pr&n 'e"&c&t 'e nor'renl&n/) Se caracterizeaz prinA
o aspectul clinic dominat de inhibi!ia psihomotorie, $nso!it de slbire $n greutate,
deshidratare, uree crescut, bradicardie #i tendin! la colapsC
o hipersomnie diurn, asociat cu insomnie matinalC
o deficit cognitivC
o EE7 computerizat tip 999 ? +atuseC
o rspuns terapeutic rapid la amfetamine, cre#terea 7H la testul cu clonidinC
o limfocitele 5 #i >40 normale sau u#or sczute.
*spunde la antidepresivele cu ac!iune noradrenergic nespecific (amo&apin, lofepramin, maprotilin,
vilo&azin etc.) sau la cele specifice (inhibitori selectivi ai recaptrii noradrenalinei).
Depre#& pr&n 'e"&c&t 'e #eroton&n/ $mbrac dou forme cliniceAo depresia an5ioascuA
nelini#te psihomotorie marcat, pacientul pstreaz foarte pu!in patulC
insomnie de adormireC
hiperfagie bulimieC
EE7 computerizat tip 99 +atuseC
testul 4S5 negativC
testul 5SH #i 5*H pozitiveC
limfocitele 5 #i >40 sczute semnificativC
celulele IU sczute.
=:
-
8/12/2019 Protocoale Psihiatrie Finale
36/62
o depresia ostil, cu tendin! la acte antisociale, comportament suicidar recurent, interferen!e
alcoolice #i to&icomanice cu debut precoce anterior diagnosticului de depresie. -a acestea se
asociazA
H> pozitive pentru boala afectiv, suicid, alcoolism, comportament antisocialC
EE7 computerizat tip 9 +atuseC testul 4S5 negativC
limfopenie cu celule polinucleare mult crescuteC
limfocite 5 #i >40 cu tendin! la scdere.
ceast form poate rspunde la 4 serotoninergice de tip clomipramin, trazodon, inhibitori selectivi ai
recaptrii :H5 (SS*9), 9+N, antidepresive dualeB (mirtazapina, venlafa&ina).
Depre#& pr&n 'e"&c&t 'e 'op%&n/ se manifest prinA
o depresie inhibat, cu somn agitat #i treziri multiple pe timpul nop!iiC
o albirea precoce a pruluiC
o semne e&trapiramidale discreteC
o testul 4S5 [C
o ameliorarea la substan!e dopaminergice (bromcriptina, piribendil)C
o limfocitele 5 normale.
5erapeutic, rspunde numai la antidepresivele dopaminergice (amineptina #i nomifensina), sau la cele
alternative (bromcriptina), precum #i la cele specifice (bupropion).
Depre#& pr&n 'e"&c&t 'e cet&lcol&n/ $mbrac un aspect polimorf, instabil #i variabil de la unmoment la altul, dar $nso!it $ntotdeauna de deficit cognitiv, obiectivabil la teste psihometrice.
5erapeutic, se vor evita antidepresivele cu ac!iune anticolinergic $n favoarea SS*9, 9+N #i a
antidepresivelor lipsite de efect colinergic de tip trazodon, tianeptin, antidepresive dualeB, la care
se pot asocia precursori de ch.
Depre#& pr&n 'e"&c&t 9ABA (-loPd 1331), pare a fi forma ce se coreleaz cu modificri ale
structurilor cerebrale eviden!iabile la investiga!iile neuroradiologice, lezionalitatea cerebral
dator'nduse activit!ii crescute compensatorii a acizilor amina!i e&citatori (E) cu rol citoto&ic.
ceast form de depresie se caracterizeaz prin rezisten! terapeutic la 4 clasice, rspunz'nd la
substan!e 7ergice asociate cu antidepresivele din noua genera!ie #i moleculele antipsihotice
atipice, iar $n ultim instan! la 5E>.
Depre#&&le %&8teA
o depresia prin deficit
-
8/12/2019 Pro