PROTIEPILEPTIČNA ZDRAVILA

Mojca Kržan

Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani

K+ Glial cell

RecordtransmembranepotentialInhibitory (I)

Excitatory (E)Threshold

Restingpotential

Action potentialmV

0

Na in+ K out+

ipspepsp

E

AHP

-40

-70

msec

2

Axon

Na+

K+

Na+

K+

outside

inside

Na+KATPase

lipid

bilayer

Fiziologija živčne celice

Stafstrom CE, Rho JM, eds. Epilepsy and the Ketogenic Diet. New Totawa, NJ: Humana Press; 2004:6.

Epilepsija

Ni specifična bolezen

Skupina znakov in simptomov z mnogo vzroki, ki povečajo vzdraženost živčnih celic

Posledica so nenadne in prehodne motnje delovanja možganov, ki se ponavljajo

Simptomi: izguba zavesti, mišični krči, nenadne zaznave, na videz smiselna aktivnost

Vzroki nastanka epilepsije

Travme

Infekcije

Tumorji

Metabolne motnje

Zastrupitve

Migracijske motnje

drugo

Živalski modeli

Leptazol

Električno draženje

Kindling

Kainat (sistemsko ali lokalno)

GABA antagonisti (sistemsko, lokalno)

pilokarpin

Mednarodna razdelitev epilepsije

Generalizirani napadi Tonično-klonični, tonični, klonični

Absence

Bilateralni mioklonus

atonični

Žariščni napadi Preprosti

Kompleksni

S sekundarno generalizacijo

Neopredeljeni napadi www.epilepsy.org/cft

Mehanizmi delovanja protiepileptičnih zdravil

Več mehanizmov delovanja protiepileptičnih zdravil Le en mehanizem delovanja ni odgovoren za vse učinke posameznega protiepileptičnega zdravila.

Zakaj proučujemo mehanizme delovanja protiepileptičnih zdravil

• Poznavanje omogoča racionalno farmakoterapijo

• Boljše razumemo posledice medsebojnega delovanja zdravil, neželene in toksične učinke

• Bolje poznamo fiziologijo in odgovor možganov na poškodbe

• Poznavanje omogoča bolj usmerjen razvoj novih, varnejših zdravil

Vtok Na in Ca Tok K Spremembe v konc. elektrolitov Spremembe pH ↓ inhibicija ↑ ekscitacija

Mehanizem delovanja PEZ

Povečano delovanje GABA-e

Inhibicija Na+ kanalov

Inhibicija T-tipa Ca 2+ kanalov

Inhibicija receptorjev za glutamat

Inhibicija encima karboanhidraze

drugo

Mehanizem delovanja PEZ

Povečano delovanje GABA-e

karbamazepin, valproat, fenobarbiton, benzodiazepini, felbamat, gabapentin, levetiracetam, tiagabin, topiramat, vigabatrin

Mehanizem delovanja PEZ

Blokada natrijevih kanalov

karbamazepin, fenitoin, valproat, felbamat, lamotrigin, topiramat, zonisamide

Mehanizem delovanja PEZ

Blokada kalcijevih kanalov

karbamazepin (L), fenitoin (T), valproat (T), etosukcimid (T), levetiracetam (L, N, T), topiramat (L), zonisamide (T)

Selektivna PEZ

Etosukcimid – blokada T tipa kalcijevih kanalov

Tiagabin – poveča delovanje GABA-e

Vigabatrin – inhibira GAT

The Paroxysmal Depolarization Shift (PDS)

Swaiman KF, et al, eds. Pediatric Neurology: Principles and Practice. 4th ed. Philadelphia, PA:

Mosby; 2006:994.

A. EEG spike

slow-wave

Vm

+ 20

0

- 20

- 40

- 60

- 80

B. Intracellular Recording

PDS

aroxysmal

epolarization

hift

1

2

3

C. Ion Channels AMPA receptor activation

NMDA receptor activation

Sodium conductance

Calcium conductance

Potassium conductance

GABA inhibition

Chloride conductance

Razdelitev PEZ po generacijah

1. Generacija: karbamazepin, valproat, fenitoin fenobarbital, etosukcimid, primidon, benzodiazepini

2. Generacija: fosfenitoin, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, felbamat, okskarbamazepin, tiagabin, topiramat, vigabatrin, zonisamid

Swaiman KF, et al, eds. Pediatric Neurology: Principles and Practice. 4th ed. Philadelphia, PA:

Mosby; 2006:994.

Roles of Channels and Receptors in

Normal and Epileptic Firing

Role in Normal Neuronal Function

Subthreshold EPSP; action potential up

stroke

-

- Action potential down stroke

AHP following action potential; sets

refractory period

Transmitter release; carries depolarizing

charge from dendrites to soma

Fast EPSP

Prolonged slow EPSP

IPSP

Prolonged IPSP

- Ultra fast excitatory transmission

Restores ionic balance

Repetitive action potential firing

Possible Role in Epilepsy

Abnormal action potential

repolarization

Limits repetitive firing

intracellular

Excess transmitted release; activates

pathophysiological

processes

Initiates PDS

Maintains PDS, Ca2+ activates

pathophysiological intracellular

processes

Limits excitation

Limits excitation

Synchronization of neuronal firing

+ - Prevents K induced depolarization

Channel/Receptor

Voltage dependent Na

channel

- +

- + Ca2+ dependent K

channel

- +

Voltage dependent

Ca2 channel

Non - NMDA receptor

( ie , AMPA)

NMDA receptor

GABAA receptor

GABAB receptor

Electrical synapses

+ - Na K pump +

- + Voltage dependent K

channel

AEDs and Sodium Channels

Rogawski MA, Löscher W. Nat Rev Neurosci. 2004;5(7):553-564.

S5S6S6

+3H N

COO–

S1 S3 S4 S5S2 S6S1 S3 S4 S5S2 S1 S3 S4 S5S2 S6S1 S3 S4S2

COO–

–OOC

N H+3

P-loopN H+

3

I II III IVA.

Outer pore

B. P-loop

IV

III

II

Inner pore

Selectivityfilter

IIIS6

IVS6

Lamotrigine

Resting stateOpen state

Depolarization

Na+

Inactivated state–fast(within msec)

Repolarization

Inactivated state–slow(within sec and beyond)

Regulation of sodium channellong-term availability

Local anesthetics

Phenytoin Carbamazepine Lamotrigine Oxcarbazepine

Classical AEDs

Lacosamide

Voltage-Dependent Sodium Channels Normally Exist in a

Resting, Open, or Inactivated State

Beyreuther BK, et al. CNS Drug Rev. 2007;13(1):21-42.

Fenitoin, fosfenitoin

Zaviralec Na kanalov Včasih prva liga, zdaj se ga opušča – vse vrste napadov razen

absenc

FK: dobra absorbicija, 80-90% vezava na albumine.Saturabilna kinetika, t ½ 6-24 h. Induktor: CYP 2C9, CYP3A4.Ozka terapevtska širina 40 – 100 mol/l.

Neželeni učinki: vertigo ataksija, glavobol, nistagmus (>100 mol/l); zmedenost, kognitivne motnje ( > 150 mol/l).

Hiperplazija dlesni, hirsutizem, megaloblastna anemija, alergije. Teratogeno zdravilo.

Interakcije: OKS, varfarin, karbamazepin.

Karbamazepin

Inhibitor Na+ kanalov

Prva liga za parcialne in generalizirane tonično-klonične napade, nevropatično bolečino

Močan induktor CYP 3A4, kronično jemanje zmanjša t½

Neželeni učinki: zmedenost, omotičnost, ataksija, motorične in psihične motnje, zadrževanje vode v telesu, alergične reakcije, depresija kostnega moza. Majhna incidenca.

Interakcije: fenitoin, OKS, varfarin, kortikosteroidi

Na valproat

Inhibitor GABA-T, sukcin semialdehid DH, Na+ kanalov

Prva liga za tonično-klonične krče, absence, parcialne krče

Neželeni učinki: relativno redki, tanjšanje in kodranje las, hepatotoksičnost. Teratogenost (spina bifida, shize).

Lamotrigin

Inhibicija Na+ kanalov

Širokospektralno PEZ

t½ 24 h

Neželeni učinki: navzeja, omotičnost, ataksija, alergične reakcije

Hitra inaktivacija Počasna inaktivacija

Zdravilo CBZ, LTG, PHT Lakozamid (Vimpat)

Funkcija Zavora “use-dependence” Na kanali ostanejo odprti

Predoziranje Slabše prevajanje v CNS Povečano prevajanje v CNS

Zamik delovanja msek Sek do minute

Molekularni mehanizem zapirajo kanal, delujejo kot

“pokrov”

Konformacijska sprememba

pore v kanalu

Sinapsa – interakcija med aktivacijo kalcijevih kanalov in sproščanjem nevrotransmiterja

Courtesy of Dr. Charles Taylor, Pfizer Pharmaceuticals.

Presynaptic

Postsynaptic

Hyperexcited Neuron

Ca2+

Cachannel

2+

Presynaptic

Ca2+

Cachannel

2+

Postsynaptic

Normal Neuron

Presynaptic

Ca2+

Cachannel

2+

Postsynaptic

Effect of Gabapentin and

Pregabalin on Hyperexcited Neuron

GabapentinPregabalin

Etosukcimid

Inhibitor T-tipa Ca 2+ kanalov

Alternativa valproatu pri petit mal napadih

t½ 50 h

Neželeni učinki: slabost, anoreksija, letargija, omotičnost, alergije

Fenobarbiton, primidon

Aktivator GABA-A receptorja

Generalizirani tonično-klonični in parcialni napadi

Dobra absorbcija, 50% vezava na albumine, saturabilna razgradnja t½ 50 – 140 h, induktor CYP 2C, CYP 3A

Neželeni učinki: sedacija, kognitivne motnje, motnje motorike, megaloblastna anemija, osteomalacija, alergične reakcije

Interakcije: kortikosteroidi, OKS, varfarin, triciklični antidepresivi

Benzodiazepini

aktivator GABA-A receptorja

Diazepam,klobazam, klonazepam

Status epilepticus

Hiter nastop delovanja

Neželen učinek: sedacija

Topiramat Felbamat

Topiramat

Topiramat

Inhibitor Na+ kanalov, AMPA receptorjev, poveča učinek GABA-e, inhibitor karboanhidraze

Nadomešča fenitoin

Neželeni učinek: teratogenost

Gabapentin

Delovanje na podenoto kalcijevega kanala

Širok profil delovanja

Uporaba omejena na rezistentne primere

Felbamat

Inhibicija receptorja NMDA

Veliko alergij

Tiagabin

Inhibitor GAT-1

Delovanje še ni popolnoma ovrednoteno

Neželeni učinki: omotičnost, zmedenost

Vigabatrin

Inhibitor GABA-T

Širokospektralno PEZ

Kratek t½

Neželeni učinek: depresija, psihične motnje, motnje vida

Zonisamid

Inhibitor T- tipa Ca kanalov, Na+ kanalov

Levetiracetam, brivaracetam

S5

M1

C

M2

N

S6S1 S3S2

N

S5

C

S0

Calcium

bowl

BKCa

M2

N

C

M1M1 M2

General Structure of K+ Channel -Subunits

Benarroch EE. Neurology. 2009;72(7):664-669.

Hyperpolarization(decreased cell excitability)

K+C

K 1.1-1.4 v

S6S1 S3

S5

N

S5

K 7 (KCNQ)v

S2S6S1 S3

S5

S2

N

S5

C

Putative Molecular Targets of Ezogabine (Retigabine) in the

Central Neuron

Inset adapted from Errington AC, et al. Curr Top Med Chem. 2005;5(1):15-30.

Inhibitory synapse (I)

Axon initial segment

KCNQ channels

Nodes of Ranvier

Excitatory synapse (E)

Ezogabine ( M)

Ind

uc

ed

Cu

rren

t (x

-fo

ld)

5.0

4.0

3.0

2.0

1.0

0.0

0.1 1 10 100

Ezogabine 10 M

1s0.5 nA

Action potentials

Ezogabine

Propagated actionpotential

Glutamate

Voltage-dependent sodium channel

Na+

Depolarization

Multiple sub-types voltage-dependent calcium channels

Ca2+Vesicular release

SV2A synapticvesicle protein

Felbamate

LamotrigineGabapentin

Topiramate

LamotrigineFelbamate

TopiramateOxcarbazepineLevetiracetam

GabapentinPregabalin

PhenytoinCarbamazepineOxcarbazepineValproic acidLamotrigineFelbamateTopiramateZonisamideRufinamideLacosamide

a

Levetiracetam

K+ K+

HCN channel

NMDA receptorAMPA/kainate receptor

Na+(Ca )2+Na ,

+ K+

Ca2+, Na+

OUTSIDE

INSIDE

Postsynapticmembrane

Shema ekciscitatorne sinapse in mesta delovanja protiepileptičnih zdravil

Modified from Rho JM, Sankar R. Epilepsia. 1999;40:11, 1471-1483.

Dobra absorpcija skozi GIT, BBB, toda ne skozi placento

Dobra razpoložljivost, zanemarljiva vezava na beljekovine

Nič aktivnih metabolitov

Dolg t1/2

Linearna kinetika

Majhna možnost interakcij

Idealne farmakokinetične lastnosti protiepileptičnih zdravil

Absorpcija

Absorpcija skozi GIT

PHT, PHB, PMD, CBZ (slow), ETS, VAL, BZD

FBM, GBP, LTG, LTC, TGB, TPM, VGB, ZNM

Biološka razpoložljivost

80-100%

2-8 h

Razporeditev

Vezava na proteine

90% PHT, 40-60% PHB, 75% CBZ, 90% VAL,

85-95% BZD

20-25% FBM, 55 % LTG, 40% MHD- OXC,

96% TGB, 15% TPM, 40-60% ZNM

Se ne vežejo na proteine

GBP, LTC, VGB

Metabolizem

Se ne metabolizirajo

GBP, TPM, VGB

Neaktivni metaboliti

ETS

LTG, LTC, TGB (?), ZNM

Metabolizem-2

Aktivni metaboliti

PMD (PHB and PEMA)

CBZ (10, 11-epoxide)

VAL (2-propyl-2-pentenoic acid, 2-propyl-4-pentenoic acid)

BDZ (N-desmethyldiazepam, oxazapam)

FBM (Atropalaldehyde idiosyncratic reactions)

OXC MHD (not CYP450-mediated)

Metabolizem 3

Avtoindukcija LTG Indukcija CYP CBZ CYP 2C9, CYP 3A, UGT OXC CYP 3A4 ( LTG, OKC) PHB CYP 2C, CYP 3A PHT CYP 2C, CYP 3A PMD CYP 2C, CYP 3A

Metabolizem 4

Inhibicija CYP OXC CYP 2C19

TPM CYP 2C19

VAL CYP 2C9

Izločanje

Preko ledvic

PHT, PHB, ETS, VAL

FBM, GBP, LTG, LVT, OXC-MHD, TPM, VGB, ZNM

Ledvična odpoved

t 1/2 FBM, LVT, OXC-MHD, TPM, VGB

Ne-linearno izločanje

PHT

Izločanje 2

Jetra

TGB

Odpoved jeter

TGB

Neželeni učinki

CNS učinki

Odvisni od doze (PHT cerebelarno-vestibularni učinki)

Alergije

Neodvisni od odmerka

Interakcije

Ugodne

VPA in ETS

VPA in LTG

VPA in CBZ

Neželene

OXC in CBZ

LTG in CBZ

TPM in CBZ

Katero zdravilo kdaj

Preprosti parcialni napadi in kompleksni parcialni

Karbamazepin, fenitoin, valproat

Gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, tiagabin, topiramt, zonisamid

Parcialni z generalizacijo

Karbamazepin, fenitoin, valproat, fenobarbiton, primidon

Gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, tiagabin, topiramt, zonisamid

Katero zdravilo kdaj

Absence

Etosuksimid, valproat

Lamotrigin

Mioklonični napadi

Valproat

Lamotrigin, topiramat

Tonično-klonični napadi

Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidon, valproat

Lamotrigin, topiramat

Well Controlled - 65% Unsatisfactory Control - 35%

SINGLE DRUG TREATMENT

TWO DRUG TREATMENT

Well Controlled - 10% Unsatisfactory Control - 25%

NEW ONSET

SEIZURE

DISORDER

MULTIPLE DRUG TREATMENT

Well Controlled - 5% Unsatisfactory Control - 20%

EXPERIMENTAL DRUG THERAPY

(FEW CONTROLLED)

SURGICAL CANDIDATES - 15%

SURGERY - 3% NO SURGERY

CONTROLLED - 2% SAME - 1% UNCONTROLLED - 12%

Sklepi

Trenutno razpolagamo s približno 20 učinkovitimi, sprejemljivo varnimi PEZ.

Trenutna zdravila uspešno kontrolirajo epilepsijo, vendar ne preprečijo epileptogeneze.

Vsak bolnik si zasluži individualno zdravljenje – eno zdravilo ali kombinacijo v odmerku, ki uspešno kontrolira napade in zagotavlja dobro kvaliteto življenja.