Proteina S acţionează ca şi cofactor, amplificând efectele anticoagulante ale proteinei C activate.

Deficitul de vitamina S este, de asemenea, una din cauzele rare ale trombofiliilor. Deficitul este

genetic heterozigot (cel mai adesea) sau datorat unor alte cauze: deficit de vitamina K, tratament cu

warfarină, boli hepatice, sarcină, unele infecţii cronice (ex. HIV). Proteina S circulă în plasmă în formă

legată de un component al sistemului complement sau liberă. Doar forma liberă are activitate de

cofactor al proteinei C. Deficitul genetic poate fi cantitativ (total sau doar al formei libere) sau calitativ

(cantitate normală de proteină sintetizată dar cu funcţie defectivă).

Antitrombina III (ATIII) inhibă activitatea factorilor activaţi XII, XI, IX, X şi II. Ca şi în cazul proteinelor

C şi S, deficitul de antitrombină III este una din cauzele trombofiliilor. Valori crescute ale ATIII apar în:

hepatite acute, tratament cu warfarină, la menstruaţie, boli inflamatorii. Valori scăzute ale ATIII apar

în: deficienţa congenitală, ciroză, insuficienţă hepatică, sindrom nefrotic, tromboză venoasă profundă,

tromboflebită, embolie pulmonară.

ATIII, proteinele C şi S sunt substanţe instabile. Ele se lucrează din plasmă proaspătă, în termen cât

mai scurt sau din plasmă congelată în condiţii strict controlate. De aceea, dozările acestor analize sunt

disponibile în laboratoare mari sau specializate. Se pot efectua următoarele analize:

• Proteina C (activitate);

• Proteina C (dozare);

• Rezistenţa la proteina C activată;

• Proteina S (activitate);

• Proteina S liberă (dozare);

• Proteina S totală (dozare);

• ATIII (activitate);

• ATIII (dozare).

Valori de referinta

Proteina C: 70-150%;

Proteina S: 60-130% (bărbaţi), 50-120% (femei) şi 15-50% (nou-născuţi);

Antitrombina III: 80-120% (adulţi şi copii), 44-76% (nou-născuţi).

Deficitul de proteină S cu o incidenţă de 5-6% din pacienţii cu tromboze recurente, poate fi ereditar cu transmitere autosomal dominantă şi dobândit. Cei mai mulţi dintre pacienţii cu deficit ereditar sunt heterozigoţi, cu un nivel de aproximativ 50% din nivelul normal de proteină S. Pentru că numai proteina S liberă este biologic activă a fost propusă o clasificare revizuită a deficitului de proteina S:- tipul I: proteina S totală 50% din nivelul normal şi proteina S liberă 50% din nivelul normal;- tipul IIa: proteina S totală normală, proteina S liberă redusă cantitativ;- tipul IIb: proteina S totală şi proteina S liberă normale cantitativ, dar proteina S liberă are activitate redusă.Clinic, ca şi în cazul deficienţelor de ATIII şi proteina C mulţi pacienţi dezvoltă trombembolism venos şi spre deosebire de alte afecţiuni ereditare trombotice >25% din pacienţi pot prezenta tromboze arteriale, inclusiv stroke.Pacienţii cu deficit de proteina S heterozigoţi au APTT şi PT normale. Diagnosticul de laborator al deficienţei de proteina S este complicat de trei factori: nivelul proteinei C4b (C4b-binding protein), coexistentă la unii pacienţi cu rezistenţă la proteina C activată şi tratamentul cu warfarină. Testele funcţionale şi imunologice sunt utilizate pentru determinarea nivelului proteinei S plasmatice.1

Deficitul dobândit de proteină S poate fi întâlnit în sarcină, administrarea contraceptivelor orale, afecţiuni hepatice, nefropatie diabetică, tromboza venelor cerebrale, purpura trombotică trombocitopenică precum şi în alte afecţiuni autoimune şi

inflamatorii în care se înregistrează o creştere a proteinei de legare a fracţiunii C4b şi concomitent o scădere a fracţiunii libere.5

Rezistenţa la proteina C activată (factorul V Leiden) a fost recunoscută ca afecţiune din 1993 de Dahlback şi colab., în urma constatării ca adăugarea de APC (proteina C activată) la plasma unor pacienţi cu tromboze recurente, nu prelungeşte APTT, aşa cum se întâmplă când APC este adăugat la plasma normală. Rezistenţa la APC a fost găsită la 20-60% din pacienţii cu tromboze recurente. La cei mai mulţi pacienţi, baza moleculară este reprezentată de o mutaţie punctiformă în poziţia 1691 a genei factorului V, care determină substituţia glutaminei cu arginina, cu obţinerea unei molecule mutante de factor V (factor V Leiden), rezistent la degradarea prin APC.Clinic, cei mai mulţi homozigoţi pentru rezistenţa la APC, prezintă cel puţin un eveniment trombotic de-a lungul vieţii, iar expresia trombozei la heterozigoţi are variabilitate mare putând fi crescută de prezenţa suplimentară a altor factori de risc genetici sau non-genetici (contraceptive orale, sarcină, traumatisme, etc.). Manifestările clinice includ: trombembolismul venos (cea mai frecventă manifestare), avorturi spontane recurente, purpura fulminantă neonatală, tromboza venoasă cerebrală.Investigaţiile de laborator constau în evaluare rezistenţei la PCA, de obicei prin determinarea APTT înainte şi după adăugarea în plasma pacientului de APC şi analiza ADN pentru evidenţierea mutaţiei la nivelul genei factorului V.Mutaţia protrombinică asociază nivele plasmatice crescute de protrombină şi prezenţa de tromboze venoase; 5-10% din pacienţii cu tromboze prezintă această mutaţie.Alte afecţiuni asociate cu risc de apariţie a trombozei sunt: deficienţa de trombomodulină, fibrinoliza anormală, homocisteinemia etc.Afeciţiunile dobândite, care predispun la apariţia trombozei includ: afecţiuni vasculare (ex. ateroscleroza, diabetul zaharat, vasculitele), reologie anormală (ex. staza, hipervascozitatea), disfuncţia plachetară (sindromul mieloproliferativ cronic, hemoglobinuria paroxistică nocturnă), alte afecţiuni (neoplazii, contraceptive orale, sarcina, sindromul nefrotic, purpura trombotică trombocitopenica, CID, sindromul anticorpilor antifosfolipidici – veziProfil sindrom antifosfolipidic etc.) administrarea de contraceptive orale, tratamentul cu estrogeni.1

Multe femei care au o predispozitie genetica de a face tromboza sau alte forme de trombofilie pot avea sarcini normale si pot naste copii sanatosi. Dar sarcina le poate predispune mai mult la aparitia acestei afectiuni, ceea ce poate provoca o multime de complicatii din cauza cheagurilor de vene sau emboliilor.

Asadar, in cazul diagnosticarii cu trombofilie, sansele tale de a duce o sarcina la termen sunt foarte scazute. Nu numai ca schimbarile hormonale si fizice din sarcina pot declansa boala, dar pot inrautati modul ei de manifestare. Una dintre cele mai periculoase forme, cauzatoare de moarte, este embolia pulmonara (blocarea unei artere pulmonare cu un cheag de sange).

Problemele de fertilitate cauzate de trombofilie apar chiar si inainte de instalarea unei sarcini. Chegurile pot impiedica nidatia sau implantarea embrionului in endometru, ceea ce duce la infertilitate. S-a constatat ca afectiunea contribuie la dezvoltarea unor complicatii periculoase de sarcina, care pot pune in pericol fertilitatea, dar si viata fatului si a mamei:

avorturile recurente; 

nasterea unui copil mort; 

placenta abruptio ; 

pierderea sarcinii ; 

preeclampsia ; 

retard de crestere fetala ; 

nasterea prematura ;

Medicii sustin ca problemele din timpul sarcinii care te pot impiedica sa duci la termen sarcina sunt cauzate de cheagurile de sange din vasele placentare care reduc fluxul sanguin catre fat.

Bolile tromboembolice reprezinta o cauza importanta de mortalitate materna si patologie fetala. Trombembolismul fatal este prima cauza de mortalitate materna in Statele Unite,Elvetia ,Marea Britanie. Prevalenta trombozelor venoase a fost estimata in studii retrospective la 1 la 1000-2000 sarcini (14).Inca de la inceputul anilor 90 au aparut dovezi care au indicat ca aceste afectiuni denumite actual trombofilii au un impact negativ asupra sarcinii.Pacientele cu dezordini trombofilice asociaza risc crescut de avort ,piedere de sarcina in trimestrul doi sau trei,moarte intrauterina,hipotrofie fetala-legate probabil de infarcte si tromboze la nivelul placentei,hipertensiune severa ,preeclampsie . 

Trombofiliie sunt definite ca stari mostenite sau dobandite favorizante ale trombozelor venoase sau rar arteriale(1)

Trombofiliile intalnite in sarcina pot fi(dupa 3)

-mostenite:

-comune-mutatia G1691A la nivelul genei care codifica pentru factorul V (Leiden)

-mutatia G2021A la nivelul genei ce codifica pentru protrombina (factorul II)

-starea de homozigot C 677T pentru gena ce codifica methylnetetrahydrofolate reductaza 

-rare

– deficitul de antitrombina

-deficitul de proteina C

-deficitul de proteina S

-foarte rare

 

–disfibrinogenemia

-starea de homozigot pentru homocystinurie

-probabil mostenite :

-cresterea nivelului de factor VIII,factor IX,factor XI,fibrinogen

-dobandite:

-sindromul antifosfolipidic

-tratamente hormonale conceptive anterioare sarcinii

-boli mieloproliferative-trombocitemie esentiala

-episoade trombotice anterioare sarcinii

-rezistenta dobandita la proteina C activata

-imobilizare prelungita si staza venoasa ca factori favorizanti

TABELUL 1

In tabelul de mai jos sunt grupate principalele rezultatele unui studiu de stari trombofilice la paciente cu sarcina si evenimente trombembolice anterioare sarcinii (dupa 8)

Eveniment anterior

Eveniment recurent

Momentul sarcinii Testele pozitive

tromboza venoasa profunda distala

tromboza distala profunda membru inferior

saptamana 30

mutatii de factor V(Leiden) mutatii de factor II deficit proteina C

tromboza venoasa profunda distala avand ca factor de risc uzul contraceptivelor

tromboza profunda a coapsei

saptamana 30 mutatii de factor V

trombembolism pulmonar idiopatic

trombembolism pulmonar

saptamana 10 teste normale

Principalele stari trombofilice din sarcina si riscul de tromboza fata de populatia normala sunt grupate in urmatorul tabel(dupa 2)

TABELUL 1

Tipul de dezordine trombofilica

Prevalenta in populatieRiscul de tromb-embolism in sarcina

Factor Leiden V 5-7% De 50 X mai mare

Sindromul antifosfolipidic 5-7% >100X

Protrombina 20210 G-A mutant

3% 25X

Hiperhomocistinemia 2-3% crescut

Deficienta de proteina C <1% 100 X

Deficienta de proteina S <1% 90 X

Deficit de antitrombina 0,5% >250 X

Trombocitemia esentiala rara crescut

Hiperfibrinogenemia rara crescut

Disfibrinogenemia rara crescut

Datele arata ca toate pacientele cu antecedente de tromboze venoase si care au avut sarcini patologice trebuie evaluate pentru trombofilii.

Cea mai frecventa stare trombofilica la gravide este sindromul antifosfolipidic care este raspunzator de 40-60% din trombofiliile din sarcina.

Riscul de trombofilie creste odata cu varsta.In prezenta mai multor stari trombofilice la gravida creste riscul complicatiilor trombotice.

Examenul histopatologic al placentei ocupa un loc important in diagnosticul starilor de trombofilie(5).Examinarea efectuata cu coloratie hematoxilina –eozina a preparatelor in parafina arata infarcte viloase,necroza fibrinoida a vaselor deciduale –aspectul microscopic evidentiaza artere cu aspect “patat”si eozinofilic ,tromboza a vaselor uteroplacentare,abruptio placentae –prezenta de cheaguri retroplacentare si compresia vilozitatilor placentare sau semne de infarcte viloase cu distructia decidualei.,prezenta de coaguli in sincitiotrofoblast si proliferarea citotrofoblastului,depozite excesive de fibrina periviloase,absenta modificarilor fiziologice ale arterelor spirale.

Interactii intre sistemul de coagulare si endoteliu

Rolul hemostazei este de a mentine sangele fluid in spatiul intravascular .Afectarea vaselor produce urmatoarele evenimente

1)vasocostrictie si dezvelirea fetei endoteliale procoagulante

2)adeziunea si agregarea plachetara

3)polimerizarea fibrinei pe suprafata plachetelor

Endoteliul este factor de echilibru intre trombocite si factorii coagularii.Celulele endoteliale sanatoase au rol anticoagulant si antitrombotic prin secretie de prostaciclina PGI2 si oxid nitric.Ele isi pot pierde functia cand sunt expuse la diversi factori circulanti -anumite citokine,toxine,radicali liberi de oxigen sau cand vasele sunt afectate .Sangele este o suspensie in continua miscare care determina frecarea permanenta cu peretele vaselor.Asociat cu stresul mecanic permanent care determina mici leziuni apare activarea plachetelor si odata cu aceasta formarea de trombina.

Pentru a mentine acest mecanism fiziologic de producere a trombinei in limite care sa nu produca coaguli indezirabili si in acelasi timp sa se mentina peretele vaselor intact exista patru sisteme anticoagulante:

1)antitrombina circulanta produsa de ficat

2)sistemul proteinei Ccare este initiat dupa interactia trombinei cu trombomodulina pe suprafata endoteliala

3)factorul inhibitor tisular care este un anticoagulant care functioneaza pe suprafata endoteliului .Acest factor inhiba cascada coagularii legandu-se de factorul X a

4)sistemul fibrinolitic care este controlat de endoteliu prin eliberarea factorului activator al plasminogenului

Deficitul de antitrombina III a fost asociat cu incidenta crescuta a trombozelor in sarcina si postpartum.De asemenea acest tip de trombofilie este asociat cu preeclampsie,moarte intrauterina,avort spontan.

Este o proteaza serica cu rol inhibitor care inactiveaza trombina si factorii IX a,X a,XI a si XII a.

Deficitul de antitrombina III este o dezordine heterogena care este cauzata de peste 80 de modificari tip mutatie ,deletie,insertie cele mai multe mostenite cu transmitere autozomal dominant.Tipul I este cel mai comun si cuprinde atat modificari cantitative cat si calitative pe cand tipul II determina numai modificari functionale respective nivel normal seric dar activitate scazuta. Ambele tipuri au acelasi risc de tromboza cu exceptia tipului IIC care este mai rar dar are un risc foarte crescut de tromboza care

poate implica si circulatia arteriala.

Acest tip de trombofilie este starea trombogenica cea mai frecventa si reprezinta cauza cea mai frecventa de tromboze la pacientele cu tratament contraceptiv.

Riscul de tromboza in timpul sarcinii a fost estimat la 53 %(7) si respective 33% in timpul lauziei dar aceasta poate fii o supraestimare avand in vedere dificultatea de cuantificare a numarului de paciente cu complicatii de sarcina nediagnosticate .