Overskrift her

oplægsholder

Navn på KU-

For at ændre ”Enhedens navn” og ”Sted og dato”:

Klik i menulinjen, vælg ”Indsæt” > ”Sidehoved /

Indføj ”Sted og dato” i feltet for dato og ”Enhedens navn” i Sidefod

Department of Chemistry

ISTCP8 2013 Dias 1

Quantum Biochemistry: Protein structure determination & refinement using QM-derived chemical shifts

Jan H. Jensen, Anders Christensen*, Lars Bratholm, Anders Larsen, Maher Channir, Thomas Hamelryck#, Kresten Lindorff-Larsen#, Kaare Teilum#

Departments of Chemistry & Biology# *Novo Nordisk STAR program University of Copenhagen

JCTC 2011, 7 2078 & PLoS ONE, submitted (arXiv:1305.2164)

Slides can be found at: tinyurl.com/kxch6a7

Tekst starter uden punktopstilling

For at få punkt-opstilling på teksten, brug forøg indrykning

For at få venstre-stillet tekst uden punktopstilling, brug formindsk indrykning

Overskrift her

For at ændre ”Enhedens navn” og ”Sted og dato”:

Klik i menulinjen, vælg ”Indsæt” > ”Sidehoved /

Indføj ”Sted og dato” i feltet for dato og ”Enhedens navn” i Sidefod

Why aren’t more protein structures determined by NMR? Some (over)generalizations:

Lack of constraints NMR structures are modeled structures

subject to experimental distance-constraints

Larger proteins = fewer distance constraints

Fewer constraints = less believable structure

Department of Chemistry

ISTCP8 2013 Dias 2

www.issb.genopole.fr/~faulon/ Proteinstructure.php

kpwu.wordpress.com/2011/05/16/statistics- of-nmrx-ray-determined-protein-structures- in-pdb-up-to-may-10-2011/

Tekst starter uden punktopstilling

For at få punkt-opstilling på teksten, brug forøg indrykning

For at få venstre-stillet tekst uden punktopstilling, brug formindsk indrykning

Overskrift her

For at ændre ”Enhedens navn” og ”Sted og dato”:

Klik i menulinjen, vælg ”Indsæt” > ”Sidehoved /

Indføj ”Sted og dato” i feltet for dato og ”Enhedens navn” i Sidefod

Why aren’t chemical shifts used routinely? Some (over)generalizations:

It’s complicated Connection between chemicals shifts and structure

complicated

Empirical chemical shift prediction methods made for different purpose: structural sensitivity & speed issues

Fewer distance constraints = sampling problem

Pioneering work by D. Baker, Vendruscolo, + others in progress.

Baker et al.: use chemical shifts to guide sampling

Vendruscolo et al.: use chemical shifts as an energy/force term in MD

Department of Chemistry

ISTCP8 2013 Dias 3

Tekst starter uden punktopstilling

For at få punkt-opstilling på teksten, brug forøg indrykning

For at få venstre-stillet tekst uden punktopstilling, brug formindsk indrykning

Overskrift her

For at ændre ”Enhedens navn” og ”Sted og dato”:

Klik i menulinjen, vælg ”Indsæt” > ”Sidehoved /

Indføj ”Sted og dato” i feltet for dato og ”Enhedens navn” i Sidefod

The general idea:

Department of Chemistry

ISTCP8 2013 Dias 4

DOI:10.1021/ar900068s

Tekst starter uden punktopstilling

For at få punkt-opstilling på teksten, brug forøg indrykning

For at få venstre-stillet tekst uden punktopstilling, brug formindsk indrykning

Overskrift her

For at ændre ”Enhedens navn” og ”Sted og dato”:

Klik i menulinjen, vælg ”Indsæt” > ”Sidehoved /

Indføj ”Sted og dato” i feltet for dato og ”Enhedens navn” i Sidefod

Empirical protein chemical shift predictors.

Higher accuracy = structural insensitivity Minimize difference between computed and experimental

chemical shifts given an x-ray structure.

Department of Chemistry

ISTCP8 2013 Dias 5

doi:10.1007/s10858-011-9478-4

Proton chemical shifts

Tekst starter uden punktopstilling

For at få punkt-opstilling på teksten, brug forøg indrykning

For at få venstre-stillet tekst uden punktopstilling, brug formindsk indrykning

Overskrift her

For at ændre ”Enhedens navn” og ”Sted og dato”:

Klik i menulinjen, vælg ”Indsæt” > ”Sidehoved /

Indføj ”Sted og dato” i feltet for dato og ”Enhedens navn” i Sidefod

QM says chemical shifts very sensitive to structure. Empirical models disagree

Backbone amide proton chemical shifts

Department of Chemistry

ISTCP8 2013 Dias 6

B3LYP/cc-pVTZ/PCM

arXiv:1305.2164 *www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/ MBWeb/mb1/part2/protein.htm

*

Tekst starter uden punktopstilling

For at få punkt-opstilling på teksten, brug forøg indrykning

For at få venstre-stillet tekst uden punktopstilling, brug formindsk indrykning

Overskrift her

For at ændre ”Enhedens navn” og ”Sted og dato”:

Klik i menulinjen, vælg ”Indsæt” > ”Sidehoved /

Indføj ”Sted og dato” i feltet for dato og ”Enhedens navn” i Sidefod

QM says chemical shifts very sensitive to structure. Empirical models disagree

Backbone amide proton chemical shifts: 1ET1 ProCS = QM-based chemical shift predictor

Department of Chemistry

ISTCP8 2013 Dias 7

B3LYP/cc-pVTZ/PCM

arXiv:1305.2164

Tekst starter uden punktopstilling

For at få punkt-opstilling på teksten, brug forøg indrykning

For at få venstre-stillet tekst uden punktopstilling, brug formindsk indrykning

Overskrift her

For at ændre ”Enhedens navn” og ”Sted og dato”:

Klik i menulinjen, vælg ”Indsæt” > ”Sidehoved /

Indføj ”Sted og dato” i feltet for dato og ”Enhedens navn” i Sidefod

ProCS appears less accurate than empirical methods compared to experiment*

Backbone amide proton chemical shifts: 1ET1 ProCS = QM-based chemical shift predictor

Department of Chemistry

ISTCP8 2013 Dias 8

arXiv:1305.2164

*very similar point made by Vila and Scheraga for 13C

Tekst starter uden punktopstilling

For at få punkt-opstilling på teksten, brug forøg indrykning

For at få venstre-stillet tekst uden punktopstilling, brug formindsk indrykning

Overskrift her

For at ændre ”Enhedens navn” og ”Sted og dato”:

Klik i menulinjen, vælg ”Indsæt” > ”Sidehoved /

Indføj ”Sted og dato” i feltet for dato og ”Enhedens navn” i Sidefod

Refining x-ray structure using amide proton chemical shifts and the OPLS force field/GB

MCMC ensemble generated using PHAISTOS* + hybrid energy function

Ubiquitin (1UBQ), Protein G (1PGB), SMN Tudor Domain (1HMN)

Department of Chemistry

ISTCP8 2013 Dias 9

arXiv:1305.2164, *DOI:10.1002/jcc.23292

*www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/ MBWeb/mb1/part2/protein.htm

* 0.31 ppm

Tekst starter uden punktopstilling

For at få punkt-opstilling på teksten, brug forøg indrykning

For at få venstre-stillet tekst uden punktopstilling, brug formindsk indrykning

Overskrift her

For at ændre ”Enhedens navn” og ”Sted og dato”:

Klik i menulinjen, vælg ”Indsæt” > ”Sidehoved /

Indføj ”Sted og dato” i feltet for dato og ”Enhedens navn” i Sidefod

ProCS refinement leads to better H-bond geometries

Department of Chemistry

ISTCP8 2013 Dias 10

arXiv:1305.2164

? ?

Tekst starter uden punktopstilling

For at få punkt-opstilling på teksten, brug forøg indrykning

For at få venstre-stillet tekst uden punktopstilling, brug formindsk indrykning

Overskrift her

For at ændre ”Enhedens navn” og ”Sted og dato”:

Klik i menulinjen, vælg ”Indsæt” > ”Sidehoved /

Indføj ”Sted og dato” i feltet for dato og ”Enhedens navn” i Sidefod

QM-derived chemical shifts for remaining nuclei in progress

Department of Chemistry

ISTCP8 2013 Dias 11

Christensen and Larsen, work in progress

Ca 1,000,000 ab initio calculations needed

Hα Cα N QM

CamShift B3LYP/cc-pVTZ/PCM

Tekst starter uden punktopstilling

For at få punkt-opstilling på teksten, brug forøg indrykning

For at få venstre-stillet tekst uden punktopstilling, brug formindsk indrykning

Overskrift her

For at ændre ”Enhedens navn” og ”Sted og dato”:

Klik i menulinjen, vælg ”Indsæt” > ”Sidehoved /

Indføj ”Sted og dato” i feltet for dato og ”Enhedens navn” i Sidefod

Refining and extended chain (aka protein structure determination)

Department of Chemistry

ISTCP8 2013 Dias 12 Christensen, Channir work in progress

PHAISTOS: CamShift+torus-dbn-cs+isd(NOE)+Profasi 40 million MCMC-iterations/thread

Tekst starter uden punktopstilling

For at få punkt-opstilling på teksten, brug forøg indrykning

For at få venstre-stillet tekst uden punktopstilling, brug formindsk indrykning

Overskrift her

For at ændre ”Enhedens navn” og ”Sted og dato”:

Klik i menulinjen, vælg ”Indsæt” > ”Sidehoved /

Indføj ”Sted og dato” i feltet for dato og ”Enhedens navn” i Sidefod

Summary & outlook

Chemical shifts = better (& bigger?) protein structures

QM-derived chemical shift prediction needed (and around the corner)

Sampling still an issue(?)

Chemical shift assignment must be automated and re-addressed for large molecules (Lars Bratholm)

Really large proteins = additional constraints needed (CD, SAXS, HD exchange etc)

Can QM (PM6-DH+, HF-3c) help in structure refinement?

Department of Chemistry

ISTCP8 2013 Dias 13

Tekst starter uden punktopstilling

For at få punkt-opstilling på teksten, brug forøg indrykning

For at få venstre-stillet tekst uden punktopstilling, brug formindsk indrykning

Overskrift her

For at ændre ”Enhedens navn” og ”Sted og dato”:

Klik i menulinjen, vælg ”Indsæt” > ”Sidehoved /

Indføj ”Sted og dato” i feltet for dato og ”Enhedens navn” i Sidefod

Thank you! Questions?

Slides are available at tinyurl.com/kxch6a7

This talk was brought to you by

compchemhighlights.org

5 out of 6 chemists report feeling better after reading CCH*

*not intended to be factual statement

Department of Chemistry

ISTCP8 2013 Dias 14