Propofol Restores the Function of “Hyperekplexic” Mutant Glycine Receptors

in Xenopus Oocytes and Mice

Sean Michael O’Shea, Lore Becker, Hans Weiher, Heinrich Betz and Bodo Laube

The Journal of Neuroscience, March 3, 2004

Arthur de Fouchier30 Septembre 2009

Le Récepteur à la Glycine

• Médiateur de l’inhibition de la neurotransmission dans la colonne vertébrale et le tronc cérébral

• Canal chlore, Glycine dépendant• 5 Types de sous-unités :

– Quatre types de sous-unités α (α1 à α4)– Un type de sous-unité β, qui peut se lier au cytosquelette

Molecular structure and function of the glycine receptor chloride channel.Lynch JW2004 Oct

Le Récepteur à la Glycine

• Plusieurs ligands :– Glycine– Taurine, β-Alanine (Agonistes partiels)

• Environs 2004 : Beaucoup de recherches sur la sous-unité α1

• Substitution de l’arginine en position 271 d’α1 responsable d’une maladie : l’Hyperekplexie

Molecular structure and function of the glycine receptor chloride channel.Lynch JW2004 Oct

Qu’est-ce-que l’Hyperekplexie?

• Maladie autosomale dominante• Echange de l’araginine 271 par un autre acide aminé

• Symptômes :– Mouvements convulsifs exagérés en réponse à des stimuli inattendus– Parfois secousses

• Traitement : Benzodiazépines– Améliore les récepteurs GABA de type A

• Modèle des Oocytes de Xenopus exprimant la sous-unité α1 du récepteur à la glycine (GlyR) humain– Sauvage : GlyR α1 wt– Muté : GlyR α1 R271Q ou GlyR α1 R271KUn autre traitement serait-il possible contre

l’Hyperekplexie?

• Voltage-Clamp• Application de Glycine• Mesure intensité de

réponse

Propriétés des Oocytes?

GlyRs α1 wt GlyRs α1 R271K

EC50 0,39 (+/- 0,05) 2,05 (+/-0,07)

I/Imax 0,95 (+/- 0,01) 0,96 (+/- 0,01)

• Comparaison entre les récepteurs

Effet(s) du Propofol?

• Intensités de réponse à des concentrations croissantes de Glycine, normalisées à l’intensité maximale de réponse

• Pour GlyR α1 wt et α1 R271K• Avec ou sans 0,5 mM de Propofol (PRO)

Effet(s) du Propofol?

Potentiation de la réponse pour α1 wt

Potentiation et augmentation du courant maximum pour α1 R271K

Les effets du PRO sont-ils transposables dans un organisme entier?

• Modèle des souris tg271Q-300– Expriment GlyR α1 R271Q Humain– Multimère sous-unités wt/R271Q– Réduit affinité canaux, mais pas l’expression à la surface des cellules

• Ont des symptômes proches de ceux de l’Hyperekplexie :– Mouvements mal-coordonnés, spasmodiques.– Sauts et secousses incontrôlés suite à des stimuli soudains– Tremblements, surtout au niveau des membres

Les effets du PRO sont-ils transposables dans un organisme entier?

• Ajout Pro :– Pas de modifications pour wt– Réponse similaire à wt pour

α1 R271Q

• Souris sont soulevées par la queue• Avec ou sans 15mg/kg de PRO

Les effets du PRO sont-ils transposables dans un organisme entier?

• Expérience comportementale :– Temps de retournement

• Baisse temporaire du temps de retournement– Niveau Sauvage

(15mg/kg)

Les effets du PRO sont-ils transposables dans un organisme entier?

• Modèle souris tg α1 R271Q : Effets sur Oocytes transposables à l’échelle d’un

organisme

Un autre traitement serait-il possible contre l’Hyperekplexie?

• Propofol : Une drogue qui rétablie l’inhibition nerveuse

chez les mutants α1 R271K et R271Q

Perspectives :

• Traitement contre Hyperekplexie– Effets secondaires– Durée d’effet du PRO

Critiques :

• Modes d’expression des GlyR α1 mutants pas assez connus– Effets PRO pas forcement retrouvés chez l’Homme– Raisons moléculaires des effets de PRO inconnues