Prolaktinoma

Prolaktinoma adalah adenoma hipofisis fungsional yang paling sering. Adenoma yang

kecil dan tidak mencurigakan dapat dijumpai pada sekitar 6-24 persen pada autopsi yang

dilakukan secara acak, 40 persen tumor tersebut mengandung prolaktin yang dapat diketahui

dengan metode pengecatan imunologik. Sekitar 70 persen makroadenoma yang sebelumnya

dikira nonfungsi ternyata adalah prolaktinoma. Insiden prolaktinoma bervariasi antara usia dan

jenis kelamin. tumor ini terjadi dengan frekuensi tertinggi pada wanita usia 20-50 tahun, di mana

titik rasio antara jenis kelamin diperkirakan 10:1. Pada orang dewasa yang berusia> 60 tahun,

Prolaktinoma terjadi dengan frekuensi yang sama pada kedua jenis kelamin. 1

Prolaktinoma berasal dari mutasi sel-sel laktotrof dalam kelenjar pituitary dan ditandai

dengan hipersekresi hormone prolaktin atau yang sering disebut hiperprolaktinemia. Prolaktin

tidak diproduksi secara ekslusif di hipofisis, produksi prolaktin terbesar terjadi diluar hipofisis

(prolaktin ekstrapituitari) termasuk folikel rambut, jaringan adipose dan sel-sel imun. Prolaktin

dapat bertindak sebagai hormone melalui jalur endokrin klasik maupun bertindak sebagai factor

pertumbuhan, neurotransmitter ataupun imunoregulator oleh autokrin atau mekanisme parakrin.

Fungsi utamanya adalah stimulasi laktasi setelah proses melahirkan. 2

Hiperprolaktinemia dapat disebabkan oleh proses fisiologis, efek farmakologis maupun

efek patologis. Penyebab hiperprolaktinemia fisiologis termasuk kehamilan, stress fisik atau

psikologis dan stimulasi payudara. Obat yang merangsang reseptor dopamine pada sel laktotrof

(mislanya metoklopramide, phenotiazid) atau obat-obat yang menghambat pelepasan dopamine

dari hipotalamus (misalnya penyekat monoamine oksidase, antidepresan trisiklik, serotonin re-

uptake inhibitor) menginduksi hiperprolaktinemia yang relative ringan dengan konsentrasi

prolaktin plasma hingga 100µg/l. hiperprolaktinemia patologis dapat disebabkan antara lain oleh

prolaktinoma, kompresi tangkai hipofisis karena kraniofaringoma yang memanjang sampai ke

suprasellar, meningioma, makroadenoma nonfungsional, dan trauma kepala berat.

Hipotiroidisme primer juga dapat menyebabkan hiperpolaktinoma karena peningkatan sintesis

thyrotropin-releasing hormone yang merangsang sekresi prolaktin. Sirosis hati dan gagal ginjal

juga dapat menyebabkan hiperprolaktinemia. 3,4

Patogenesis terjadinya prolaktinoma sampai saat ini masih belum jelas dan banyak

dipertentangkan. Hipotesis mengenai patogenesis prolaktinoma termasuk penurunan stimulasi

oleh dopamin (dopaminergik reseptor atau postreseptor disregulasi) dan mutasi klonal somatik.

Ada beberapa argumen terhadap hipotesis penurunan stimulasi dopamin, pertama, penurunan

pengiriman dopamine dengan penggunaan karena jangka panjang obat neuroleptik atau kompresi

tangkai hipofisis tidak menyebabkan prolaktinoma. Kedua, kebanyakan adenoma hanya terbatas

ke suatu bagian tertentu dari kelenjar pituitari daripada hiperplasia luas. Ketiga, setelah

penyembuhkan awal adenoma, misalnya dengan operasi, ada risiko terjadinya kekambuhan

meskipun rendah. Hipotesis mutasi lokal didasarkan pada analisis inaktivasi kromososm X,

menunjukkan bahwa hampir semua adenoma hipofisis manusia monoclonal, namun, mutasi

spesifik yang mendasari Prolaktinoma tetap dibentuk, dengan pengecualian sindrom genetic

seperti MEN 1 syndrome, yang juga terkait dengan peningkatan prevalensi Prolaktinoma.6

Prolaktinoma menyebabkan disfungsi gonad dan seksual yang berkaitan dengan

hiperprolaktinemia, dan gejala yang berhubungan ekspansi tumor. Hiperprolaktinemia

menyebabkan hipogonadotropik hipogonadisme pada pria dan wanita karena efek penghambatan

peningkatan konsentrasi prolaktin pada pelepasan gonadotropin-releasing hormone (GnRH) .

Akibatnya, gejala hiperprolaktinemia yang paling umum di wanita premenopause adalah

amenorea dan galaktorea. Amenorea sering terdeteksi setelah penghentian penggunaan

kontrasepsi oral (ameneore pasca-pil) atau setelah kehamilan. Pada pria, muncul gejala

impotensi, penurunan libido dan penurunan pertumbuhan jenggot. Tidak seperti pada wanita,

ginekomastia dan galaktorea jarang terjadi pada pria. Dalam beberapa kasus, Prolaktinoma

ditemukan secara tidak sengaja. Prolaktinoma diklasifikasikan menurut diameternya yaitu

Mikroprolaktinoma (<10 mm), Makroprolaktinoma (≥ 10 mm), dan Giant Prolactinomas (> 40

mm). Makroprolaktinoma biasanya muncul dengan konsentrasi prolaktin yang melebihi 200 µg /

l dan gejala yang terkait dengan ekspansi tumor, seperti sakit kepala, gangguan penglihatan,

dan / atau disfungsi saraf kranial. Ketidaksesuaian antara adenoma hipofisis besar dan hanya

sedikit peningkatan konsentrasi prolaktin mungkin disebabkan karena kompresi tangkai hipofisis

oleh perpanjangan suprasellar maroadenoma nonfungsional atau sebuah 'efek kail dosis tinggi'

dari assay untuk prolaktin. 2,4,6

Menafsirkan kadar prolaktin serum dalam hubungannya dengan neuroimaging penting

dalam membuat diagnosis yang benar dari prolaktinoma untuk memastikan perawatan yang

tepat. Dalam kebanyakan kasus, kadar prolaktin serum berkorelasi dengan ukuran Prolaktinoma.

Pasien dengan mikroprolaktinoma (ukuran <10 mm) umumnya ditemukan memiliki kadar

prolaktin serum yang berkisar antara 100 dan 250 ng / ml, meskipun levelnya mungkin lebih

tinggi. Pada pasien yang makroprolaktinoma (ukuran> 10 mm), tingkat prolaktin serum biasanya

lebih tinggi dari 250 ng / ml. Ketika tumor telah menginvasi sinus kavernosa, tingkat prolaktin

serum mungkin beberapa ribu nanogram per milliliter. Namun demikian, kita harus menyadari

kadar palsu prolaktin serum yang rendah (25-150 ng / ml) dalam menghadapi prolaktinoma

raksasa dan invasif (> 3 cm), ini dikenal sebagai "efek kail." efek kait terjadi ketika

radioimmunoassays dilakukan dengan menggunakan teknik dua situs (monoklonal "sandwich") .

Pada tingkat prolaktin serum yang sangat tinggi, seperti pada Giant Prolaktinoma dan invasif,

situs pengikatan primer (capture) antibodi dan sekunder (sinyal) antibodi menjadi jenuh dan

tingkat prolaktin sejati tidak diukur secara akurat. lengkungan yang mengikat antibodi tidak lagi

sebanding dengan jumlah prolaktin serum, dan penurunan prolaktin atau downward. Hal ini

dapat diatasi dengan melakukan pengenceran sampel serum untuk mengatasi efek kait.6

Terapi pada prolaktinoma bertujuan untuk (1) pengurangan konsentrasi prolaktin dan

konsekuansi klinis yang dihasilkan (2) pengurangan masa tumor (3) pelestarian sisa hipofisis (4)

pencegahan pertumbuhan massa tumor yang lebih lanjut (5) peningkatan kualitas hidup. Tujuan

ini sama untuk makroprolaktinoma dan mikroprolaktinoma meskipun makroprolaktinoma lebih

memfokuskan pada terapi untuk mengurangi masa tumor. 5

Terapi medis dengan menggunakan agonis dopamin adalah pilihan penggobatan awal

untuk semua prolaktinoma. Obat ini dapat menghambat sekresi prolaktin dan dapat pula

mengurangi proporsi tumor. Yang paling sering digunakan adalah agonis dopamine derivate

ergot yaitu bromokriptin dan cabergoline, dan agonis dopamine derivate non ergot yaitu

quanagolide. Agonis dopamine mempunyai efek farmakologis yang sangat luas di rseptor yang

berbeda-beda, oelh karena itu tidak mengherankan bila obat ini juga menimbulkan banyak efek

samping. Dopamine menghambat sekresi prolaktin melalui reseptor dopamine D2, yang

ditampilkan oelh pengurangan prolaktin oelh sel normal laktotrof maupun pada prolaktinoma.

Hamper 35 tahun yang lalu ketika bromokriptin diperkenalkan sebagai pilihan terapi utama

untuk prolaktinoma. Bromokriptin memiliki waktu paruh yang pendek dan rentang dosis antara

2,5-15µg, tiga kali sehari. Pada mikroprolaktinoma bromokriptin menormalisasikan kadar

prolaktin , mengembalikan fngsi gonad dan menginduksi penyusustan tumor pada 60-80 %

pasien. Untuk makroprolaktinoma, bromokriptin hanya efektif pada 50-70 % pasien. Kekurangan

pengobatan dengan menggunakan bromokriptin adalah keseringan terjadinya efek samping dan

tumor tumbuh kembali setelah penghentian obat. Quinagolide memiliki waktu paruh yang lebih

lama dan diberikan hanya sekali sehari. Hal ini efektif dalam menormalisasikan konsentrasi

prolaktin (70 sampai 100% dari pasien dengan mikroprolaktinoma, dan di 67 sampai 88% dari

pasien dengan makroprolaktinomas), kesuburan, dan untuk menginduksi penyusutan tumor

(55% dari pasien dengan mikroprolaktinoma, dan 75% dari pasien dengan makroprolaktinoma).

Oleh karena itu, tampaknya quinagolide menjadi sedikit lebih efektif daripada bromocriptine,

dan itu dikaitkan dengan efek sampingnya yang kurang dari bromokriptin. 2,4,5

Pada beberapa pasien pengobatan farmakologis tidak memberikan hasil yang memuskan

pada makroprolaktinoma maupun mikroprolaktinoma, sebagian besar disebabkan karena

intoleransi terhadap agonis dopamine pada beberapa pasien. Oprasi merupakan terapi yang wajib

dilakukan pada pasien-pasien seperti ini. 6

Operasi Transsphenoidal adalah terapi yang lebih disukai untuk Prolaktinoma sebelum

ketersediaan agonis dopamin pada awal tahun 1970. Sejak saat itu, operasi secara bertahap sudah

jarang digunakan sebagai terapi utama dan sekarang biasanya diperuntukkan bagi pasien yang

tidak responsif atau tidak toleran terhadap terapi medis yang optimal dan untuk pasien langka

yang gejala efek massa terus berkembang meskipun pengobatan farmakologis telah diberkan.

Meskipun agonis dopamin memiliki keuntungan menjadi pengobatan non-invasif, bedah

transsphenoidal menawarkan kemungkinan mencapai penyembuhan lengkap pada pasien

tertentu, meskipun dengan mengorbankan risiko signifikan dalam hal morbiditas, terutama

hypopituitarism, dan tingkat kematian sangat rendah.5-6

Tingkat keberhasilan pembedahan tergantung pada keterampilan dan pengalaman dari

ahli bedah. Dari meta-analisis besar hasil bedah dari 34 seri yang diterbitkan,

normoprolaktinemia pasca operasi dicapai pada 73,7% dari mikroprolaktinoma, dengan tingkat

kekambuhan 21%, biasanya dalam tahun pertama setelah operasi, memberikan tingkat

kesembuhan jangka panjang 50 sampai 60%. Dalam seri terbaru dari 219 wanita yang dilakukan

pembedahan untuk Prolaktinoma, tingkat kesembuhan awal yang lebih tinggi hingga 91%

dicapai pada wanita dengan mikroadenoma intrasellar, turun menjadi 83% pada wanita dengan

ekstensi suprasellar, dan hanya. 59% ketika ada perpanjangan sinus kavernosus, memberikan

tingkat remisi keseluruhan 82% pada wanita dengan mikroadenoma.6

Secara historis, tingkat kesembuhan untuk makroprolaktinoma jauh lebih rendah

dibandingkan mikroprolaktinoma, dengan normoprolaktinemia awal yang dicapai dalam 32,4%

dari pasien dan tingkat kekambuhan 19,8%, pemberian obat jangka panjang hanya pada 25%

pasien. Tyrrell dkk melaporkan tingkat awal penyembuhan 88% pada pasien dengan

makroadenoma intrasellar dan 86% pada mereka dengan ekstensi suprasellar moderat tapi hanya

sebagian kecil pada wanita dengan ekstensi suprasellar besar atau invasi sinus kavernosa. 5

Gamma knife radiosurgery (GKS) adalah salah satu teknik pengobatan untuk

prolktinoma, teknik di mana radiasi ke daerah hipofisis lebih terfokus, memberikan keunggulan

dibandingkan bentuk konvensional radioterapi, karena dapat mengurangi dosis radiasi pada

jaringan normal. Dalam sebuah penelitian terhadap 20 pasien dengan Prolaktinoma diobati

dengan GKS setelah operasi gagal atau perawatan medis, 25% mencapai normoprolaktinemia,

55% membaik dengan kadar prolaktin normal atau rendah tetapi masih dibutuhkan agonis

dopamin, dan 20% menunjukkan tidak ada perbaikan sama sekali. Pasien yang memakai agonis

dopamin selama GKS ditemukan berespon kurang baik dibandingkan pasien yang tidak diobati.

Dalam kelompok yang terpisah, dari 128 pasien dengan Prolaktinoma diobati dengan

GKS sebagai pengobatan utama, periode rata-rata tindak lanjut dari 33,2 bulan menunjukkan

kontrol tumor (didefinisikan sebagai penurunan atau tidak ada perubahan dari ukuran tumor )

pada neuroimaging dalam semua pasien kecuali dua pasien. Kesembuhan klinis (didefinisikan

sebagai hilangnya gejala) dicapai pada 52% pasien, meskipun 29% menunjukkan

hyperprolactinemia persisten, yang dinormalkan dengan bromocriptine. Sembilan wanita infertil

menjadi hamil setelah GKS dan semua melahirkan anak normal, dan lima wanita mengalami

menopause dini. Tidak ada kerusakan visual yang berhubungan dengan GKS.7-8

Dua isu utama muncul dalam pengobatan Prolaktinoma dan kehamilan: 1) efek

kehamilan pada Prolaktinoma,dan kemungkinan pertumbuhan Prolaktinoma, 2) pengaruh agonis

dopamin pada perkembangan janin. Selama kehamilan normal, estrogen merangsang sintesis dan

sekresi prolaktin, dan mempromosikan hiperplasia sel lactotroph Sepanjang kehamilan normal,

ada peningkatan volume hipofisis hingga 136%, mulai pada bulan kedua dari masa gestasi.

Setelah melahirkan, terjadi involusi cepat dari hipofisis dan kembali ke ukuran normal setelah

enam bulan pasca melahirkan. Menurut data yang dikumpulkan oleh Gillam et al., lima

penelitian telah melaporkan data pada risiko gejala pembesaran tumor pada wanita hamil dengan

prolaktinoma. Data ini menunjukkan bahwa terdeteksi risiko pembesaran tumor hanya 3% (12

dari 457 kehamilan) untuk mikroprolaktinoma, tapi setinggi 32% (45 dari 142 kehamilan) untuk

makroprolaktinoma yang sebelumnya tidak dioperasikan. intervensi bedah diperlukan dalam 12

dari 142 kasus (8%). dalam lima pasien dengan mikroprolactinoma dan 17 pasien dengan

makroprolaktinoma, dopamin agonis bromocriptine kembali diberikan.11

Kebanyakan wanita yang didiagnosis dengan Prolaktinoma akan membutuhkan

pengobatan hiperprolaktinemia untuk pemulihan kesuburan. Oleh karena itu, ada kemungkinan

bahwa janin akan terkena agonis dopamin, setidaknya untuk 3 saampai 4 minggu awal

kehamilan. Selain itu, semua agonis dopamine telah terbukti dapat melewati sawar plasenta pada

manusia. Jauh lebih sedikit data yang tersedia tentang efek bromokriptin yang digunakan selama

kehamilan. Meskipun data mengenai keamanan quinagolide selama kehamilan langka, dalam

ulasan dari 176 kehamilan, aborsi spontan terjadi pada 14%, dan ada satu kehamilan ektopik,

satu lahir mati (pada 31 minggu kehamilan), dan sembilan kasus malformasi. Oleh karena itu,

quinagolide tidak boleh digunakan jika kehamilan diinginkan. penelitian dengan menggunaan

cabergoline pada minggu pertama kehamilan telah dikumpulkan, dan dar data dari eksposur 350

kasus telah dilaporkan tanpa peningkatan kejadian aborsi spontan, kelahiran prematur, atau

malformasi bawaan. 2,11