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Prof. Massimo Andreoni
Cattedra di Malattie Infettive
Università Tor Vergata Roma
Strategie di induzione nel late presenter
Roma 11 marzo 2011
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<50 cp/ml RNA
0
Mesi di terapia
HIV
-RN
A c
op
ie/m
l
CD4+
???Andreoni 11/2010
Strategia di terapia antiretrovirale
Ind
uzio
ne
??4
farmaci ??
Quali pazienti Quali pazienti potrebbero potrebbero
beneficiare di beneficiare di una induzione?una induzione?
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CASCADE: Nadir CD4 count predicts AIDS and non-AIDS events
• CASCADE collaboration cohort (n = 9858)
Marin et al. IAS 2007. Abstract WEPEB019
1.000.01 1.00 100.00
Nadir CD4+ cell countAIDS-related death
0.01 100.00
200–349 vs ≥ 35050–199 vs ≥ 350
< 50 vs ≥ 350
Non-AIDS-related death
1.000.01 100.00
Non-AIDS cancer death
1.000.01 100.00
Liver disease death
200–349 vs ≥ 35050–199 vs ≥ 350
< 50 vs ≥ 350
200–349 vs ≥ 35050–199 vs ≥ 350
< 50 vs ≥ 350
200–349 vs ≥ 35050–199 vs ≥ 350
< 50 vs ≥ 350
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Guidelines
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N Engl J Med 2003;349:2304-15.
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N Engl J Med 2003;349:2304-15.
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JAMA. 2006;296:769-781
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Gulick 2006
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Gulick 2006
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Gulick 2006
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Gulick 2006
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ACTG 384DDI/d4T/EFV/NFVAZT/3TC/EFV/NFV
ACTG 5095AZT/3TC/ABC/EFV
ma.....
Sono queste le strategie che potremmo utilizzare oggi???
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Considerations for First-line Therapy
Pt Factors Antiretroviral Drug Factors
Readiness/commitment Baseline drug resistance
Baseline CD4+ cell count/HIV-1 RNA
Tolerability
Age Long-term toxicity
Sex Drug interactions
Occupation Dosing frequency
Comorbid conditions Pill burden
Plans for pregnancy Pharmacokinetics
Access to care Cost
Concurrent medications
Adherence to other medications
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Adjusted risk of triple class virologic failure after the
start of cART
Lodwick R, for COHERE, 16th CROI; Montreal (CA), 2009
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Boosted-PIs are associated with lower risk of HIV resistance at any level of adherence
Lima VD et al, JID 2008
*Plasma vira load log
* *
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PI Efficacy at Higher and Lower Baseline HIV-1 RNA
• Systematic review of 21 treatment arms from 12 treatment-naive clinical trials reported from January 2000 - March 2008 (N = 4895)
• Conclusion: significantly ↑ rates of HIV-1 RNA < 50 copies/mL at 48 wks with TDF/FTC vs ABC/3TC by ITT-TLOVR or nearest equivalent endpoint
Hill A, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 1254.
< 100,000 copies/mL
≥ 100,000 copies/mL
40 50 60 70 80 90 100
HIV-1 RNA < 50 copies/mL at 48 Wks (%)
LPV/RTV
ATV/RTV
FPV/RTV
DRV/RTV
TDF (n = 1798)ABC (n = 787)
TDF (n = 440)ABC (n = 433)
TDF (n = 53)ABC (n = 756)
TDF (n = 343)
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Giorni di HAART
Vir
em
ia
pla
sm
ati
ca
Emergenza di resistenza e ricombinazione virale
Ricombinazione intracellulare del materiale genetico di HIV
CD4
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Patient with detectable minority quasispecies of drug-resistant HIV-1
at baseline and selection of drug-resistant variants during initial
months of 1st ART
K103N variant (RNA copies/ml)M184V variant (RNA copies/ml)
Time after ART initiation (months)
Vir
al l
oad
(R
NA
co
pie
s/m
l p
lasm
a)
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Giorni di HAART
Vir
em
ia
pla
sm
ati
ca
Emergenza di resistenza e ricombinazione virale
Ricombinazione intracellulare del materiale genetico di HIV
CD4
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Murray, AIDS 2007
EFV 36 → 30 patients
RTG150→ 121 patients
Decay of viral load with RTG vs. EFV in study P004
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PROGRESS 48 week results – XVIII IAC19-Jul-10
PROGRESS: Primary Efficacy Endpoint at Week 48:
LPV/r + RAL was non-inferior to LPV/r+TDF/FTC in treatment-naïve subjects at 48 weeks
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IAC July 22, 2010: SPARTAN: THLBB204
SPARTAN : Response Rate (HIV RNA < 50 c/mL) through Week 48 VR-OC
ATV+RAL: N=63 62 62 61 62 59 57 52 56 51 51 48 47 45 ATV+RTV+TDF/FTC: N=30 29 28 29 28 27 23 25 26 26 25 27 25 25
Weeks
ATV+RAL
ATV+RTV + TDF/FTC
Pe
rce
nt
Re
spo
nd
ers
(9
5% C
I)
82.2%
76.0%
0
20
40
60
80
100
B/L 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
VR-OC is an on-treatment method. It classifies subjects as responders according to a single on-treatment HIV RNA measurement < 50 c/mL closest to the planned visit and within a pre-defined visit window. The denominator is based on subjects with an on-treatment HIV RNA measurement in that visit window.
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IAC July 22, 2010: SPARTAN: THLBB204
Mean CD4 change from baseline through week 48
Weeks
Mea
n C
D4
Ch
ang
ece
lls/m
m3
(SE
)
ATV+RAL
ATV+RTV + TDF/FTC
ATV+RAL: N=63 59 62 60 62 58 58 55 55 49 51 47 47 41 ATV+RTV+TDF/FTC: N=30 26 27 29 28 27 24 24 26 26 24 27 24 23
0
50
100
150
200
250
300
B/L 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
235
197
ATV+RAL: Mean CD4 change from baseline at week 24: 166ATV/RTV + TDF/FTC: Mean CD4 change from baseline at week 24: 127
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There was 6.4% of CXCR4-using HIV-1 in plasma during primary infection. The HIV-1 RNA load and CD4+ T-cell count during primary infection were not related to virus tropism.
Raymond S, 2010
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Raymond S, 2010
In untreated patients with primary infection the detection of CXCR4-using virus was associated with an accelerated rate of disease progression
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Kaplan–Meier curves of the association of clinical progression with quantity of X4 and R5 (QXR) at baseline of 1 ( ) and < 1 ( ) Weiser B, AIDS 2008
CXCR4-specific viral load predicts disease progression
during ART
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Caso clinico : consulenza Caso clinico : consulenza infettivologica in neurologia infettivologica in neurologia
• Uomo 38 anni, ricoverato (1/10/200) presso il Uomo 38 anni, ricoverato (1/10/200) presso il reparto di neurologia per rallentamento ideo reparto di neurologia per rallentamento ideo motorio e disturbi neuro-psichiatrici.motorio e disturbi neuro-psichiatrici.
• Condizioni generali scadute,paziente febbrile Condizioni generali scadute,paziente febbrile (38°C), parametri emodinamici stabili.(38°C), parametri emodinamici stabili.
• Tono dell’umore fortemente depresso.Tono dell’umore fortemente depresso.
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Anamnesi Anamnesi A febbraio 2009 riduzione tono A febbraio 2009 riduzione tono
dell’umore, apatia con ritiro sociale, dell’umore, apatia con ritiro sociale, ideazioni a carattere paranoideo, ideazioni a carattere paranoideo, insonnia.insonnia.
Marzo 2009 ricovero per “Marzo 2009 ricovero per “sindrome sindrome depressiva severa con idee depressiva severa con idee melanconichemelanconiche“ in clinica psichiatrica a “ in clinica psichiatrica a Monaco. Viene consigliata terapia Monaco. Viene consigliata terapia antipsicotica e antidepressiva.antipsicotica e antidepressiva.
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Esame obiettivoEsame obiettivo
• Rallentamento nei movimenti e nell’eloquio, Rallentamento nei movimenti e nell’eloquio, vigile, non orientato nel tempo e nello spazio, vigile, non orientato nel tempo e nello spazio, no deficit neurologici sensitivo-motori. no deficit neurologici sensitivo-motori.
• CD4+:27 CD4+:27 /μ/μLL (6%), HIV RNA 2.641.832 cp/ml (6%), HIV RNA 2.641.832 cp/ml
Test HIV Test HIV ELISA E ELISA E
Western Blot Western Blot positivopositivo
Test HIV Test HIV ELISA E ELISA E
Western Blot Western Blot positivopositivo
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RMN EncefaloRMN Encefalo
……..aree di alterata aree di alterata intensità del segnale, intensità del segnale, iperintense in iperintense in corrispondenza della corrispondenza della sostanza bianca sostanza bianca periventricolare delle periventricolare delle corona radiata e dei corona radiata e dei centri semiovali centri semiovali bilateralmente …..bilateralmente …..
…….circoscritta area di .circoscritta area di alterata intensità del alterata intensità del segnale in sede fronto segnale in sede fronto basale sinistra …basale sinistra …
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TC ToraceTC Torace……aspetto a vetro aspetto a vetro
smerigliato, più smerigliato, più evidente a livello evidente a livello dei lobi superiori dei lobi superiori
in sede mantellare in sede mantellare
Fibroncoscopia con Fibroncoscopia con BroncolavaggioBroncolavaggio
Pneumocystis jirovecii esame microscopico, Pneumocystis jirovecii esame microscopico, ricerca diretta e PCR: positvoricerca diretta e PCR: positvo
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Stadiazione dell’infezioneStadiazione dell’infezione
CD4+:27 CD4+:27 /μ/μLL (6%) (6%)
HIV-RNA: 2.641.832 HIV-RNA: 2.641.832 cp/mlcp/ml
CDC : C3CDC : C3
Genotypic resistance Genotypic resistance testing for HIV: wild-testing for HIV: wild-typetype
TEST HLA B5701 TEST HLA B5701 negativonegativo
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PunturaPuntura Lombare Lombare
HIV RNA liquor: HIV RNA liquor: 16.000.000 cp/ml16.000.000 cp/ml
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07/10/09
3TC/AZT +ATZ/R
CPE: 8
23/10/09
3TC/AZT +LPV/R+RAL
CPE :12
Leucopenia, neutropenia,
trombocitopenia
30/10/09:
3TC/ABC +LPV/R+RAL
CPE: 11
potenziamentopotenziamento
Ag CMV 25cell, CMV Pcr Dna 36000
cp/ml
05/11/09:
3TC/ABC +LPV/R+Maraviroc
CPE: 11
rabdomiolisirabdomiolisi
TERAPIA TERAPIA HAARTHAART
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ParametriParametri immuno-virologici immuno-virologici II
HIV RNA LIQUORHIV RNA LIQUORHIV RNA PLASMA HIV RNA PLASMA
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Parametri immuno-virologici IIParametri immuno-virologici II
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