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KRANKENHAUS DÜREN AKADEMISCHES LEHRKRANKENHAUS DER RWTH AACHEN
Traumapatient und neue orale Antikoagulanzien Gerinnungsprobleme?
Prof. Dr. med. Stefan Schröder
Klinik für Anästhesiologie, operative Intensivmedizin
Notfallmedizin und Schmerztherapie
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(Neue)
Nicht Vit.K Antagonist
Direkte
Orale Anti Koagulantien
(New)
Non Vit.K antagonist
Direct
Oral Anti Coagulants
Neue Orale Anti-Koagulanzien
NOAC(K)
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UFH +AT
ORAL PARENTERAL
Xa
IIa Thrombin
TF/VIIa
X IX
IXa VIIIa
Va
II Prothrombin
Fibrin Fibrinogen
NMH +AT
Dabigatran (Pradaxa®)
Ximelagatran (Exanta®)
Fondaparinux (Arixtra®)
Idraparinux
Hirudine:
Lepirudin (Refludan®)
Bivalirudin (Angiox®)
Argatroban (Agatra®)
Rivaroxaban (Xarelto®)
Apixaban (Eliquis®)
Edoxaban (Lixiana®)
Betrixaban
PD Dr. R. Zotz, Düsseldorf
Wirkorte der Antikoagulanzien
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Patient beginnt wieder zu bluten!
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Gerinnungs-chinesisch
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Blutung - Multifaktorielle Ursachen
Nachschub
Verlust
Dilution
Vorerkrankungen
Rahmenbedingungen
Hyperfibrinolyse
Blutung
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Komplexe Gerinnungsstörungen
• Verdünnungskoagulopathie
• Verbrauchskoagulopathie
• Primäre Hyperfibrinolyse
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Blutung
Gerinnungs-
störung
Der blutende Patient Faktor Zeit
nach Kai Johanning MHH
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Unkontrollierte Blutung noch immer eine
Haupttodesursache beim Trauma (Krankenhaussterblichkeit innerhalb der ersten 48 Stunden nach Trauma)
Sauaia et al., J Trauma 1995
Evans et al., World J Surg 2010
Verbluten
10
20
30
40
Ste
rblic
hke
it <
48
Stu
nd
en
na
ch
Tra
um
a (
%)
50
60
ZNS ZNS +
Verbluten
Organ
versagen
Andere
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Minimierung des Sekundärschadens
als oberstes Ziel
•Schnelles Erkennen aller bedrohlichen
Verletzungen …“primary ABCD survey“
•Setzen der richtigen Prioritäten … „treat first what kills first“
•Keinen zusätzlichen Schaden hinzufügen … „do not further harm“
•Zeitverluste realisieren und vorbeugen … „time, time and time“
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Infusions-
therapie
Sonographie (prähospitale Traumasonographie)
Katecholamin-
therapie
STOPP die
Blutung!
C Circulation/ Blutungskontrolle
Therapie
Blutung?
Kompression
+ Schienung
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Early coagulopathy in multiple injury An analysis from the German Trauma Registry on 8724 patients
Injury, Int J Care Injured 2007; 38: 298-304
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Early coagulopathy in multiple injury An analysis from the German Trauma Registry on 8724 patients
Injury, Int J Care Injured 2007; 38: 298-304
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Zusammenfassung
• Stabile Traumapatienten benötigen einen intravenösen Zugang
(Schmerzmedikation) aber keine Volumentherapie
• Kritische Traumapatienten, die unkontrolliert bluten und einen tastbaren Puls
haben, haben Zeitpriorität, eine Volumentherapie ist nicht notwendig und
könnte eher schaden
• Instabile Patienten, die keinen tastbaren Puls haben, sollten eine
Volumentherapie erhalten, ohne den Transport zu verzögern
• Polytraumatisierte mit einem relevanten SHT sollten eine reduzierte
Volumentherapie mit einem Zieldruck RRsyst=90 mmHg erhalten
• HAES 6% (130/0,4) nur bei Hypovolämie aufgrund eines akuten Blutverlustes
bei keiner ausreichenden Wirkung von Kristalloiden
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Wenn es blutet ... Therapiealgorithmus
Prüfe Komorbiditäten
und Medikamente
Therapiealgorithmus bei Verlust-, Verbrauchs-
und Dilutionskoagulopathie
Basistherapie
Blutstillung
Zielgrößen:
•Hb≥9-10 g/dl
•Hkt > 25%
•Normothermie
•Normocalcämie
•pH>7,2
•Zurückhaltung
mit Kolloiden
Laborkontrollen
wiederholt
Zielgrößen:
•Fibrinogen
>200 mg/dl
•Thrombozyten
>50-80 /nl
•aPTT
<1,5 fach der
mittleren Norm
•Quick ≥ 40%
Optimierung der Gerinnselbildung Fibrinogenkonzentrat: (2-) 4 (-6) g oder
FFP 20-30ml/kg KG als Bolus;
ggf. Thrombozytenkonzentrate
2
Optimierung der plasmatischen Gerinnung FFP 20-30ml/kg KG als Bolus
(ggf. PPSB 20-40 IE/kg KG)
3
Gerinnselstabilisierung Tranexamsäure 10-20mg/kg KG
1
Erweiterte Therapiemaßnahmen Rekomb. Faktor VIIa (40-) 90 µg/kg KG
Faktor XIII 15-20 IE/kg KG 4
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VKA vs. NOAK: Deutschland VKA vs. NOAK in Deutschland
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Jahr
Prognostizierter Anstieg der VHF-Prävalenz
bei weiterem Anstieg des Durchschnittsalters
0
16
14
12
10
8
6
4
2
2000 2010 2020 2030 2040 2050
Prognostizierter Anstieg der VHF-Prävalenz
bei gleichbleibendem Durchschnittsalter
Miyasaka et al. Circulation 2006
Per
son
en m
it V
HF
in
den
US
A (
Mil
lio
nen
) VHF-Prävalenz bis 2050
VHF-Prävalenz
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NOAK
Phase III Zulassungsstudien
NOAK vs. Warfarin zur Schlaganfallprävention bei VHF:
insgesamt an mehr als 60.000 Patienten mit VHF VKA Therapie untersucht
Dabigatran (Pradaxa®)
NOAK: Zulassung
PD Dr O.Grottke, Aachen
Rivaroxaban (Xarelto®) Edoxaban (Lixiana®)
Apixaban (Eliquis®)
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NOAK: Dosierung
Dabigatran
(Pradaxa®)
Rivaroxaban
(Xarelto®)
Apixaban
(Eliquis®)
Edoxaban
(Lixiana®)
VTE-Prophylaxe 2 x 110 mg 1 x 10 mg 2 x 2,5 mg
Rezidivprophylaxe;
1x 60 mg
Schlaganfallprophylaxe bei
nicht-valvulärem
Vorhofflimmern
2 x 150 mg +Risikofaktor*
1 x 20 mg 2 x 5 mg
+Risikofaktor*
1x 60 mg +Risikofaktor*
VTE-Therapie 2 x 150 mg 2 x 15 mg (21 d),
dann 1 x 20 mg
2 x 10 mg (7 d),
dann 1 x 2 x 5
mg
Rezidivprophylaxe;
initial 5d iv-
Antikoagulation, dann
1x 60 mg
Dosisanpassung bei
>80 Lj.,
↓Nierenfkt.,
Amiodaron,
Verapamil…
↓Nierenfkt.
>80 Lj.,
<60 kgKG,
↓Nierenfkt.
<60 kgKG,
↓Nierenfkt.
Kontraindikation CreaCl <30 ml/min CreaCl <15 ml/min,
↓↓Leberfkt.
CreaCl <15
ml/min,
↓↓Leberfkt.
CreaCl <15
ml/min
x 2
Dap. Präparateprofil Lixiana 2015
Dürschmied D et al. Klinikarzt 2013
Mani H et al. Klinikarzt 2013
Schlitt A et al. Deut Arztebl 2013
x 2
*dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA ≥II), Bluthochdruck, Alter ≥ 75 Jahre, Diabetes oder vorangegangener Schlaganfall.
Dosierung und Indikation von NOAKs
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Dabigatran 110 mg BID1,2
Apixaban4
Rivaroxaban3
Dabigatran 150 mg BID1,2
HR 95 % KI
0,70–0,93 0,80
0,81–1,07 0,93
0,90–1,20 1,04
0,60–0,80 0,69
begünstigt NOAK begünstigt Warfarin
1,5 1,0 0,5 2,0 0,0
BID = zweimal täglich; HR = Hazard Ratio
NOAK: Phase III-Studien schwere Blutungen
Dabigatran (110 mg 2 x tgl.) in der RE-LY®-Studie, Apixaban (5 mg 2 x tgl.) in der ARISTOTLE-Studie und Edoxaban (60 mg 1x tgl.) in der ENGAGE
AF-TIMI 48- Studie reduzierten im Vergleich zu Warfarin signifikant schwere Blutungen.
PD Dr O.Grottke, Aachen
Edoxaban 60 mg 1x5 0,71–0,91 0,80
1.Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009
2.Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010
3.Patel MR et al. N Engl J Med 2011
4. Granger C et al. N Engl J Med 2011
5. Guigliano RP et al. N Engl J Med 2014
NOAK: Phase III-Studien, schwere Blutungen
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Dabigatran 110 mg BID1,2
Apixaban4
Rivaroxaban3
Dabigatran 150 mg BID1,2
HR 95 % KI
0,19–0,45 0,30
0,28–0,60 0,41
0,47–0,93 0,67
0,30–0,58 0,42
begünstigt NOAK begünstigt Warfarin
1,5 1,0 0,5 2,0 0,0
NOAK: Phase III-Studien intrakranielle
Blutungen
PD Dr O.Grottke, Aachen
Senkung des Risikos für ICB um 40-70% je nach Studie
Edoxaban 60 mg 1x5 0,34–0,63 0,47
1.Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009
2.Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010
3.Patel MR et al. N Engl J Med 2011
4. Granger C et al. N Engl J Med 2011
5. Guigliano RP et al. N Engl J Med 2014
NOAK: Phase III-Studien, intrakranielle Blutungen
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RE-LY®(Dabigatran) >18.000 Patienten
FDA Medicare1(Dabigatran) >134.000 Patienten 0,86
1,28
0,92 0,80
0,34
0,88
1,48 1,27
0,75 0,41
1.Graham DJ et al. Circulation 2015
2.Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009
3.Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010
4.Pradaxa®: EU SPC, 2014
NOAK: Sicherheitsanalysen
PD Dr O.Grottke, Aachen
NOAK Sicherheitsanalysen
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NOAK: Pharmakologie
→ inter-individuell unterschiedlich
→ zum Teil unvorhersehbar
→ beeinflusst von Organdysfunktionen mit
verminderter Elimination
Halbwertzeit von NOAK
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Dabigatran (Pradaxa®)
Rivaroxaban (Xarelto®)
Apixaban (Eliquis®)
Edoxaban (Lixiana®)
aPTT X X ?
Quick X X
INR X X X X
Anti-FXa assays X
Heidbuchel H et al. Europace 2013
Pradaxa®: EU SPC, 2014
Eliquis®: EU SPC, 2014
Xarelto®: SPC, 2014
NOAK: Monitoring & Entscheidungshilfen
Labor-Monitoring
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Variation der Testempfindlichkeit in Abhängigkeit von
→ Medikamentenplasmaspiegel
→ Testreagenz
→ Messinstrument
→ Ausgangshämostase
Labor-Monitoring
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NOAK Antagonisierung grundsätzliche Überlegungen
PD Dr O.Grottke, Aachen
Substitution von Gerinnungsfaktoren
4-Faktor PPSB
PPSB /
aPPSB (FEIBA®)
Aufhebung der antikoagulatorischen Aktivität
selektive Bindung an Zielsubstanz
keine Interkation mit anderen Substanzen
keine eigene hämostatische Aktivität Antidot
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Ziel Mechanismus Evaluation
Idarucizumab Dabigatran
Fab-Fragment: Dabigatran Bindung
(Bindungsaffinität ~350× höher als die Bindung von Dabigatran an Thrombin)
zugelassen in D am 30.11.2015, erhältlich ab 18.01.2016
Andexanet alfa (PRT064445)
FXa Inhibitoren
kompetitive Bindung mit FXa Inhibitoren Phase III für Pat. mit
Blutung
Aripazine (PER977)
Universal synthetisches Molekül:
“charge–charge interactions”; hydrogen bonds (NOACs)
Phase II
PD Dr O.Grottke, Aachen
NOAK: Antagonisierung aktuelle Medikamente
Andexanet alfa Zulassung frühestens 2017/18 zu erwarten
Aripazine Zulassung frühestens 2018/19 zu erwarten
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Boehringer Ingelheim
• Zulassung: in Deutschland 30. November 2015; in Apotheken erhältlich ab 18. Januar 2016
• angekündigter Preis: € 2.500,- pro Einmaldosis
• Indikation: Notoperation oder -intervention oder lebensbedrohliche oder nicht beherrschbare Blutung
unter Pradaxa-Therapie
• Darreichung: 50 ml Durchstechflasche enthält 2,5 g gebrauchsfertiges Idarucizumab; 2
Durchsteckflaschen à 50 ml entsprechen einer Dosis; keine Dosisadaptation
• Anwendung: 2 aufeinanderfolgende Dosen à 2,5 g über je 5-10 Minuten iv.
• Lagerung: im Kühlschrank; 24 Monate haltbar
Antagonisierung vonDabigatran
modifiziert, mit freundlicher Genehmigung von PD Dr O.Grottke, Aachen
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Algorithmus bei Blutung Algorithmus der European Heart Rhythm Association 2015
Blutung unter NOAK
letzte Einnahme?
CreaCl? Hb? Blutbild?
schnelle Gerinnungsdiagnostik?
leichte Blutung (mittel-) schwere Blutung lebensbedrohliche Blutung
Verzögerung / Auslassen der nächsten
Dosis
Berücksichtigung der
Begleitmedikation
unterstützende Maßnahmen:
mechanische Kompression
endoskop. Blutstillung bei GI-Blutung
chirurgische Blutstillung
Flüssigkeitsersatz (ggf. Kolloide)
EK-Gabe (wenn nötig)
FFP (als Plasmaexpander)
TK (wenn Thromb ≤60x109/l)
Tranexamsäure als Adjuvans
Desmopressin (bei erworb. von Willebrand-
Syndrom)
zusätzlich bei Dabigatran:
Aufrechterhaltung einer ausreichenden Diurese
ggf. Hämodialyse
Erwägung von:
PPSB 50 IE/kg + 25 IE/kg wenn
indiziert
aPPSB (FEIBA®) 50 IE/kg, max 200
IE/kg/d
(rFVIIa (NovoSeven®) 90 µg/kg)
Bei Dabigatran:
2x 2,5g Idarucizumab (Praxbind®)
Heidbuchel H et al. Europace 2015
![Page 30: Prof. Dr. med. Stefan Schröder - Krankenhaus Dueren · 2016. 5. 3. · KRANKENHAUS DÜREN AKADEMISCHES LEHRKRANKENHAUS DER RWTH AACHEN Traumapatient und neue orale Antikoagulanzien](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022071401/60ebda127d640962ff1f3d41/html5/thumbnails/30.jpg)
Dr. Heiko Lier 30.01.2016
Folie 30
SOP: Wirkaufhebung moderner Antithrombotika
Zeit bis zur regulären Hämostase
nach therapeutischer Dosis SOPAntidot Bemerkung
Vitamin K-Antagonisten Phenprocoumon =Marcumar®: 8–10 d
Warfarin =Coumarin®: 60–80 h
Vitamin K =Koniakion® 20 mg i.v. (max. 40 mg/d,
Geschwindigkeit etwa 1 mg/min) oder 2-3 mg p.o
Vitamin K =Koniakion® i.v.: verzögert wirksam in 12–
16 h (Beginn bereits in 2 h)
Vitamin K =Koniakion® p.o.: verzögert wirksam in 24
h
PPSB (20-25 IE/kg bzw. (QuickIst - QuickSoll) x kg KG) PPSB i.v. sofort wirksam
Heparin 3–4 h Protamin (25–30 mg): sofort wirksam 1 mg (=100 E) pro 100 anti-Xa -Einheiten, die in
den letzten 2–3 h gegeben wurden
LMW Heparine (Certoparin =Mono-Embolex®,
Dalteparin =Fragmin®, Enoxaparin =Clexane®,
Nadoprarin =Fraxiparin®, Reviparin =Clivarin®,
Tinzaparin =Innohep®)
12–24 h Protamin (25–30 mg): sofort partial wirksam
nur partial; 1 mg (=100 E) pro 100 anti-Xa -
Einheiten, die in den letzten 8 h gegeben wurden
(ggf. 2.Dosis mit 0,5 mg)
Pentasaccharide / s.c. Xa-Inhibitoren Fondaparinux =Arixtra® 24–30 h
Idrabiotaparinux 5-15 d probatorisch: rFVIIa =NovoSeven® (90 µg/kg) experimentell
Orale Xa-Inhibitoren (Danaparoid =Orgaran®,
Rivaroxaban =Xarelto®, Apixaban =Eliquis®)
meist innerhalb von 12 h (→ dann
Thromboplastinzeit [TPZ, Quick] normal
bzw. fehlender Anti-Xa-Effekt [NMH-
Testung])
kein sicheres Antidot Aktivkohle (30-50 g) bei Einnahme des Xa-Inhib.
<2h
Adjuvantien: DDAVP =Minirin® (0,3 µg/kg i.v.) plus
Tranexamsäure (TxA =Cyclokapron®; 3x1 g oder 20 µg/kg i.v.);
probatorisch: PPSB (25-50 IE/kg i.v. bzw. (QuickIst -
QuickSoll) x kg); ggf. aktiviertes PPSB =FEIBA® (50-100 IE/kg
i.v.; max. 200 IE/Kg/d) oder rFVIIa =NovoSeven® (90-100
µg/kg i.v.)
experimentell (DDAVP bei erworbenem von
Willebrand-Syndrom)
Direkte orale Thrombininhibitoren (Dabigatran
=Pradaxa)
meist innerhalb von 12 h (→ dann
Thrombinzeit [TZ] normal bis leicht
verlängert und PTT normal)
spezifisches Antidot: Idarucizumab =Praxbind®; 2x 2,5 g
ggf. Dialyse (High-Flux-Filter); Cave: Rebound nach Ende der
Dialyse?
Aktivkohle (30-50 g) bei Einnahme des IIa-Inhib.
<2(-6)h
Adjuvantien: DDAVP =Minirin® (0,3 µg/kg i.v.) plus
Tranexamsäure (TxA =Cyclokapron®; 3x1 g oder 20 µg/kg i.v.);
probatorisch: PPSB (50 IE/kg i.v., ggf. + 25 IE/kg),, ggf.
aktiviertes PPSB =FEIBA® (50-100 IE/kg i.v.; max. 200
IE/Kg/d) oder rFVIIa =NovoSeven® (90-100 µg/kg i.v.)
alle experimentell (DDAVP bei erworbenem
vonWillebrand-Syndrom)
Aspirin 5–10 d
DDAVP =Minirin® (0,3 µg/kg i.v.) und/oder
Thrombozytenkonzentrate (Ziel: >80.000/µl); wirksam in
15–30 min
abhängig von Klinik
Thienopyridine = ADP-Antagonisten (Clopidogrel
=Iscover=Plavix, Prasugrel =Efient) 1–2 d
Thrombozytenkonzentrate (Ziel: >80.000/µl), möglichst mit
DDAVP =Minirin® (0,3 µg/kg i.v.) ; wirksam in 15–30 min abhängig von Klinik
Cave: Nierenfunktion !!