prof. dr. med. m. p. manns klinik für gastroenterologie, hepatologie und endokrinologie

Prof. Dr. med. M. P. MannsKlinik für Gastroenterologie, Hepatologie und EndokrinologieMedizinische Hochschule Hannover

Multimodale Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms : HCC

HCC: Multimodal und Interdisziplinär

• Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie

• Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie

• Klinik für Haematologie, Haemostaseologie, int. Onkologie und Stammzelltransplantation

• Institut für diagnostische Radiologie

• Klinik für Strahlentherapie

Institut für PathologieInstitut für PathologieProf. Dr. H. KreipeDr. P. FlemmingPD Dr. U.Lehmann

DFG-KliFo 119: „Molekular Basis and Therapeutic Concepts in HCC“Chair: M.P. Manns; Director: S. Kubicka

GBF BraunschweigGBF BraunschweigPD Dr. J. Bruder

Institut für Zell- und Institut für Zell- und MolekularpathologieMolekularpathologieProf. Dr. B.SchlegelbergerPD Dr. L. Wilkens

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie u.Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie u.EndokrinologieEndokrinologieProf. Dr. M. Manns Prof. Dr. S. KubickaProf. Dr. C. Strassburg Prof. Dr. L. Rudolph(Ulm)PD. Dr. N. Malek Prof. Dr. T. Greten Dr. A. Vogel

Institut für MolekularbiologieInstitut für MolekularbiologieProf. Dr. A. GosslerDr. N. Malek

Abt. Hämatologie/OnkologieAbt. Hämatologie/Onkologie(assoziiert)(assoziiert)Prof. Dr. A. GanserDr. V. Grünwald

Maligne Lebertumore

Metastasen Lebereigene Karzinome

• Hepatozelluläres Karzinom• Cholangiokarzinom

Weltweite Inzidenz des HCC im Jahr 2000

Alters angepasste Inzidenz / 100.000 Männer

Death rate per 100,000

80s'90s'

40,0

19,0

10,9

4,8

10,2

7,5

7,02,3

Japan

Italy

France

USA

H. El Serag et al. NEJM 1999

Kiyosawa K, Jpn J Inf Dis 2002

Zunahme des HCC in Deutschland

Prof. Dr. med. M. P. MannsKlinik für Gastroenterologie, Hepatologie und EndokrinologieMedizinische Hochschule Hannover

0 5 10 15 20 25 30

Lunge

Darm

Prostata

Magen

Bauchspeicheldrüse

Niere

Harnblase

Speiseröhre

Leukämie

Mund und Rache

Leber

25,4

12,5

11,5

5,8

5,3

3,7

3,6

3,6

3,3

3,3

2,7

Häufigste Krebssterbefälle in Niedersachsen (2001)

Epidemiologisches Krebsregister Niedersachsen, Dezember 2004

Leber

Mund und Rachen

Leukämie

Ösophagus

Harnblase

Niere

Pankreas

Magen

Prostata

Darm

Lunge

0 5 10 15 20 25 30

5

6

7

8

9

10

11

12

22

24

26

28

30

32

34

36

81 83 85 87 89 91 93 95

HCC

Liver cirrhosis

Ste

rblic

hke

itsr

ate

pro

100

.000

[HC

C]

Ste

rblic

hk

eits

rate

pro

10

0.0

00

[Le

be

rzirrho

se

]

Year

Zunahme der HCC Sterblichkeit

Prof. Dr. med. M. P. MannsAbteilung Gastroenterologie, Hepatologie und EndokrinologieMedizinische Hochschule Hannover

0,4

2,5

3

7

16

0 5 10 15 20

Enzephalopathie

Blutende Varizen

Ikterus

Aszites

HCC

% aller ersten Komplikationen

Benvegnù et al, 2000

Häufigkeiten der Hauptkomplikationen bei initial kompensierter HCV-Zirrhose


Wandel der Komplikationen der Leberzirrhose

90er,90er,

Wandel der Komplikationen der Leberzirrhose

80er,90er,

2006

Risikofaktoren für die Entstehung eines HCC

chronische HBV + HCV Infektion Alkohol Aflatoxine Hämochromatose Übergewicht/Diabetes (NASH) Leberzirrhose

Yang HI, et al. N Engl J Med 2002

Jahre

HBe-Ag Serokonversion and HCC

12

10

8

6

4

2

0

Ku

mu

lati

ve H

CC

Inzi

den

z (%

)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Jahre

HBsAg+HBeAg+

HBsAg+, HBeAg—

HBsAg—, HBeAg—

Years

Cu

mu

lati

ve H

CC

Inci

de

nc

e [

%]

Year of Follow Up

Cu

mu

lati

ve I

nci

den

ce o

f H

CC

[%

]

0

2

14

4

6

10

8

12

Baseline HBV DNA Levelcopies/mL

≥ 1 Mio

100 000 - 999 999

10 000 - 99 999

300 - 9 999< 300

Risk of HCC across a Biological Gradient of Serum HBV Virus DNA Level

Chen et al. JAMA 2006

Nucleosid Treatment reduces the risk of HCC in patients with chronic HBV infection

Liaw NEJM 2004

HCV-Prävalenz in Deutschland(Bundes-Gesundheitssurvey 1997-1998)

• Bevölkerungsstichprobe (18-79 J.) n = 6.748

• Durchseuchung (anti-HCV) 0,4%

• Virusträger (HCV-PCR positiv) 84%

• Ausschluss von Personen aus- Krankenhäusern, Pflegeheimen etc.- Justizvollzugsanstalten

• iv Drogenkonsumenten unterrepräsentiert

Schätzung 400.000 - 500.000 Virusträger

Palitzsch et al. 1999

An

zah

l der

HC

C S

terb

efäl

le

1980 1994199219901988198619841982 1996 1998

8.000

7.000

6.000

5.000

4.000

3.000

2.000

1.000

keine Lebererkrankung

andere Lebererkrankung

Virale Hepatitis

alkoholische Lebererkrankung

Anteil der viralen Hepatitis am HCC

Gastroenterology (2005) 129 486

Car

cin

og

enes

is r

ate

Cumulatives Risiko bei HCV induzierter Zirrhose am Beispiel von 183 Patienten mit HCV induzierter

Leberzirrhose

Ikeda J Hepatol 2006

Risikofaktoren für die Entstehung eines HCCbei chronischer HCV Infektion und

Leberzirrhose

AFP > 20 ng/ml Männliches Geschlecht Alter > 55 Jahre Thrombopenie < 100.000 Tsd./mm3

Ikeda J Hepatol 2006

HCC - Ursachen (MHH 1998 - 2003, 396 Patienten)

HBV 21 %

HCV 28 %toxic 41 %

Other 8 %

HBV + HCV 3 %

Greten et al Br J Can 2005

Inci

den

ce o

f H

CC

[ra

te p

er

100

,00

0]

HCC-Inzidenz bei Kindern in Taiwan: Hepatitis B-Impfung verhindert Leberkrebs!

Chang et al, NEJM 1997

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993

8

26

45

57

71

81

15 1411

75

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1996 1997-99 2000 2001 2002 2003

completed

begun

% d

er K

inde

r m

it vo

rlieg

ende

m Im

pfau

swei

s

Anteil gegen Hepatitis B geimpfter Kinder bei Einschulung, 1996-2003

(Stand: September 2004)

vollständigbegonnen

Quelle: RKI

Greten, Wedemeyer, MannsDeutsches Ärzteblatt 2006

Möglichkeiten der HCC Prävention

Geschätztes HCC Risiko

0 1 2 3 4 5

0

10

20

30

HCV

HBV

Alkohol

Ku

mu

lati

ve I

nzi

de

nz

für

ein

HC

C [

%]

JahreGreten, Wedemeyer, Manns Deutsches Ärzteblatt in press


Geschätztes HCC Risiko

0 1 2 3 4 5

0

10

20

30

HCV

HBV

Alkohol

Ku

mu

lati

ve I

nzi

de

nz

für

ein

HC

C [

%]

HCV + Alkohol

JahreGreten, Wedemeyer, Manns Deutsches Ärzteblatt in press


Gesamtbevölkerung

HBV HCV AlkoholDiabetes

USA

Italien

Hepatozelluläres Karzinom

16 %

22 %

22 %

36 %

32 %

45 %

20 %

Morgan Gastroenterology 2004

HCC Risikofaktoren


Karzinomrisko für Männer mit einemBMI ≥ 35 kg/m2

Calle NEJM 2003

Diabetes und HCC

Follow up (Years)

Cu

mu

lati

ve In

cid

ence

HCCChronic non-alcoholicliver diseases

No Diabetes

No Diabetes

DiabetesDiabetes

El-Serag Gastroenterology 2004


NASH:Natürlicher Verlauf

NAFLD – „pur fat“

10% / 10 Jahre

NASH

Leberzirrhose

HCC

10% / 10 Jahre

10%-20% / 10 Jahre

Volkskrankheit NASH

Steatosis:

Ca. 20.000.000 Menschen in Deutschland!

Risikofaktoren

Europa + US Japan Afrika + Asien

HBV 22 (4-58) 20 (18-44) 60 (40-90)

HCV 60 (12-72) 63 (48-94) 20 (9-56)

Alkohol 45 (8-57) 2 (15-33) 0 (11-41)

Nikotin 12 (0-14) 40 (9-51) 22)

Kontrazeptiva 0 (10-50) - 8

Aflatoxine kaum kaum häufig

andere < 5 - < 5

Bosch Gastroenterology 2004

Risikofaktoren für ein HCCLeberzirrhose

ohne mit

HBVHCV

Aflatoxin

BMI ≥ 35 kg/m2

Rauchen

+++++

+

++++

Hämochromatose

Alkohol

PBC / PSC / M. Wilson

AIH

+++++++++

++

++

+


Coffee consumption reduces the risk of HCC independently of its etiologyJ. Hepatol. (2005) 42: 528

Influence of Coffee Drinking on Subsequent Risk of HCC: A prospective study in Japan J. Natl. Cancer Inst. (2005) 97:293

Mass on surveillance ultrasound in a cirrhotic liverMass on surveillance ultrasound in a cirrhotic liver

< 1 cm< 1 cm

Repeated US at 3-4months intervalsRepeated US at 3-4months intervals

Stable over 18-24 monthsStable over 18-24 months EnlargingEnlarging

Return to standardsurveillance protocol(6-12 monthly)


Proceedaccording tolesion size



< 1 cm< 1 cm


Coincidental typicalvascular pattern ondynamic imaging


Two dynamic imaging studiesTwo dynamic imaging studies

Typical vascularpattern with onetechnique


Atypical vascularpattern with bothtechniques


BiopsyBiopsy

Diagnostic of HCCDiagnostic of HCC Non diagnosticNon diagnostic Other diagnosisOther diagnosis

Treat as hepatocellular carcinomaTreat as hepatocellular carcinoma






1 - 2 cm1 - 2 cm


< 1 cm< 1 cm




Two dynamic imaging studiesTwo dynamic imaging studies





BiopsyBiopsy


Repeat biopsy orImaging follow-upRepeat biopsy orImaging follow-up

Change in size/profileChange in size/profile

Repeat imagingand/or biopsyRepeat imagingand/or biopsy

PositivePositiveNegativeNegative







1 - 2 cm1 - 2 cm


< 1 cm< 1 cm




One dynamic imaging studiesOne dynamic imaging studiesTwo dynamic imaging studiesTwo dynamic imaging studies





Atypical vascularpattern

Atypical vascularpattern

Typical vascularpattern on dynamicImaging or AFP >200 ng/ml

Typical vascularpattern on dynamicImaging or AFP >200 ng/ml

BiopsyBiopsy


Repeat biopsy orImaging follow-upRepeat biopsy orImaging follow-up

Change in size/profileChange in size/profile

Repeat imagingand/or biopsyRepeat imagingand/or biopsy

PositivePositiveNegativeNegative







1 - 2 cm1 - 2 cm > 2 cm> 2 cm

Chirirugie

SupportiveTherapie

Strahlen-therapie

Lokale Therapie

Molek./ immunol. Therapie

Chemotherapie

Therapiedes HCC

Therapiealgorithmus

Early StageSingle or 3 nodules ≤ 3cm, PS 0

Intermediate Stage (B)Multinodular, PS 0

Advanced StagePortal invasion, N1,M1, PS 1-2

Curativer Treatment

Single

Resektion

PVP / bilirubin

Increased

Normal

LTx(CLT/LDLT)

PEI / RF

Associated disease

No Yes

TACE new Agents

Portal invasion, N1,M1

No Yes

BSC

TerminalStage

PST 0, Child-Pugh A PST >2, Child-Pugh C

RCT

Very Early StageSingle ≤ 2 cm

PST 0-2, Child-Pugh A-B

HCCHCC

3 nodules ≤3 cm

AASLD Guidelines 2005

Liver resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients

Bismuth et al., Ann Surg. 218:145-51, 1993

3 y OS 3 y RFS

All

Resection 50% 27%

Transplantation 47% 46%

1-2 Nodules < 3cm

Resection 18%

Transplantation 83%

p<0.05

p<0.001

LTX ist gerade für kleine HCCs in fortgeschrittener Leberzirrhose günstiger als die Resektion, da die „prämaligne Leberzirrhose“ durch die LTX entfernt wird

Liver transplantation: first series of cirrhotic patients with HCC

Authors N Tumor stage Rec 3y 5y

Ringe et al. 1991 61 80% > 5cm - 15%

15%

Iwatsuki et al 35% portal invasion1991 105 75% multinodular 43% 39%

38%

Bismuth et al. 50% symptomatic1993 60 50% > 3 nodules 54% 49% -

Moreno et al. 25% portal invasion1995 38 60% T4 32% 67%

48%

Liver transplantation for HCC: outcomes applying restrictive selection criteria

Authors N Selection criteria Rec 5y OS

Mazzaferro et al. Single < 5cmNEJM 1996 48 3 nodules < 3cm 8%

74%*

Bismuth single < 3cmSem Liv. Dis 45 3 nodules < 3cm 11 %

74%

Llovet et al.Hepatology 1999 79 single < 5cm 4 %

75%

Jonas et al single < 5cm 16 % 71 %

Hepatology 2001 120 3 nodules < 3cm

* 4y OS

HCC Tumorstadien: Indikation für eine Lebertransplantation

(Milan-Kriterien)

Keine Fern- oder Lymphknotenmetastasen

3 Tumorknoten mit jeweils 3 cm Durchmesser

1 Tumorknoten 5cm Durchmesser

Keine Infiltration in Gefäße

Therapiealgorithmus




Curativer Treatment

Single

Resektion

PVP / bilirubin

Increased

Normal

LTx(CLT/LDLT)

PEI / RF

Associated disease

No Yes

TACE new Agents


No Yes

BSC

TerminalStage


RCT



HCCHCC

3 nodules ≤3 cm


Perkutane Ethanol Injektion

PEI- ApplikationPEI- Applikation

Perkutane Ethanol Installation alslokoregionales Therapieverfahren

Radiofrequenzthermoablation

Transkutane Therapie des HCCTranskutane Therapie des HCCRFA oder PEI?RFA oder PEI?

Rate der 2-Jahres-Lokalrezidive:

PEI versus RFA

11-45% 2-18%

Anzahl der Therapien bis zu kompletten Ansprechen RFA < PEI

Nebenwirkungsprofil RFA < PEI

Eine Studie mit besserer 5-Jahresüberlebensrate durch RFA

Lin et al, Gut 2005; Shiina et al, Gastroenterology 2005; Lin et al, Gastroenterology 2005; Lencioni Radiology 2003

HCC-Stadien in den Studien:Single HCC ≤5cm oder 3 HCC ≤3cm, keine Gefäßinvasion, 1cm Abstand vom Hilus und

Gallenblase, Child A und B, Thrombozyten >50.000, Quick>50%, nicht operable, keine VortherapieoderHCC ≤ 4cm, Tumoranzahl <3, Child A und B, keine Vortherapie, >5mm Abstand zum Hilus und DHC

Transarterielle Chemoembolisation

Leber

T. coeliacus

Aorta

TumorArt.hepatica

Art. iliaca

Katheter

Leberarterien

Embolisat / Chemotherapiegemisch

Chemoembolisation oder Embolisation vs. Supportive Care des

nicht-resezierbaren HCC*

Modifiziert nach Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:1907–17

Studie Anzahl der Patienten Odds ratio (95% CI); Random Effects Model

Lin et al., 1998 63

GETCH., 1995 96

Bruix et al., 1998 80

Pelletier et al., 1998 73

Lo et al., 2002 79

Llovet et al., 2002 112

Gesamt 503

*Metaanalyse von RTCs

0.01 0.1 0.5 1 2 10 100

Behandlungsbenefit Benefit Kontrolle

p=0.017

Remissionsraten in den Studien ca. 30 bis 40 %

TACE: Kontraindikationen

• extrahepatisch metastasiertes HCC• schlechte Leberfunktion (CHE < 3,0)• Ejektionsfraktion < 50 % (Doxorubicin)• eingeschränkte Nierenfunktion (Cisplatin)• CHILD C• Portalvenenthrombose• Aszites, ausgeprägte port. Hypertension• Gefäßinvasion des HCC• Tumormasse > 50% der Leber

Drug eluting BeadsC

hem

oth

erap

iesp

ieg

el

Überlebensanalyse von 389 Patienten mit HCC an der MHH

0 1 2 3 4 5 6

100

50

0

Resektion

TACE + PEI

TACEPEI

BSC

Greten et al Br. J Cancer 2005

Durchgeführte Therapien an 389 Patienten

BSC 50 %

TACE 13 %

TACE + PEI 13 %

PEI 18 %OP 6 %

Greten et al Br. J Cancer 2005

Therapiealgorithmus




Curativer Treatment

Single

Resektion

PVP / bilirubin

Increased

Normal

LTx(CLT/LDLT)

PEI / RF

Associated disease

No Yes

TACE new Agents


No Yes

BSC

TerminalStage


RCT



HCCHCC

3 nodules ≤3 cm


El Serag and Rudolph, Gastroenterology 2007

HCC - molekulare Therapie 2005-2007

Autor Protokoll N RR PFS/TTP PFS @6M MS

Anti-EGFRO´Dwyer 06 Gefitinib 31 3,2 2,3 NA NARamanathan 06 Lapatinib 37 5% 2,3 NA 6,2Philip 05 Erlotinib 38 9 % 3,2 32% 13Grünwald 07 Cetuximab 27 0 2,0 22,2% NALouafi 07 GemOx+Cetux 37 24% 4,5 40% 9,2

AntiangiogeneseKanai 06 TSU-68 15 6% NA NA NASchwatz 06 Bevacizumab 30 10% 6,5 NA NAMalka 07 Bevacizumab 24 12,5 3,5 17% NAZhu 06 GemOx-Beva 33 20% 5,3 48% 9,6Sun 07 CapOx+Beva 30 13,3 4,5 45% 10,6

Multikinase-IAbou-Alfa 04 Sorafenib 137 5% 5,6 37% 9,5Llovet 07 Sorafenib 299* 2,3 5,5 NA 10,7Zhu 07 Sunitinib 26 3,8 4,1 35% 11,6Faiver 07 Sunitinib 37 2,7 5,2 35% 11,2

Multi-target AnsatzThomas 07 Erlotinib+Beva 29 20,6 8,8 NA 19

Sorafenib: B-RAF und VEGFR-Inhibitor

Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2003;9(suppl). Abstract A78.

Tumorzelle Endothelzelle, Perizyten

antiproliferativ antiangiogenetisch

Sorafenib

Sorafenib

Sorafenib

0274 241 205 161 108 67 38 12 0Patientenanzahl

Sorafenib:0276 224 179 126 78 47 25 7 2Placebo:

299303

SorafenibMedian: 46,3 Wochen (10,7 Monate)(95% CI: 40,9–57,9)

Üb

erle

ben

swah

rsch

ein

lich

keit

Wochen

Hazard ratio (S/P): 0.69 (95% CI: 0.55–0.88)p=0.00058*

PlaceboMedian: 34,4 Wochen (7,9 Monate)(95% CI: 29,4–39,4)

1.00

0

0.75

0.50

0.25

0 808 16 24 32 40 48 56 64 72

*O’Brien–Fleming-Grenzwert für statistische Signifikanz war p=0.0077

Phase III SHARP Studie: Gesamtüberleben (Intention-to-treat)

Llovet JM, et al., ASCO 2007, Chicago, IL, USA

Hand Foot Skin Reaction

Sorafenib(Child A)

PST 0, PST 0-2 PST 2Child A, Child A-B Child COkuda 1 Okuda 1-2 Okuda 3

very early stage early stage intermediate advanced terminalSingle<2cm single ≤ 5cm or >3 nodules portal invasion stage DCarcinoma in situ ≤ 3 nodules ≤3cm single >5cm N1 / M1, Performance (PST) 0 PST 0 PST 0 PST 1-2

Normal portal pressureLiver function :CHE >3,Normal Bilirubin

Yes No

Resection LTX RFA/PEI Chemoembo

Portal invasion orN1 or M1Associated disease

No Yes

Symptomatic treatment or new agents

No Yes

Dow

nstaging ? (neoadjuvant)

Stadien - adaptierte Therapie des HCC

Sorafenib für Patienten mit HCC ProErste Phase III Studie die eine signifikante Verlängerung des

Überlebens durch eine systemische Therapie zeigt

44%-ige Verbesserung des Überlebens

Relativ gute Verträglichkeit bei Patienten mit HCC und Child A

ContraSelektiertes Patientenkollektiv: Europäer, Child A

„Nur“ 2,7 Monate absolute Verlängerung des mittleren Überlebens

Zeit bis zur symptomatischen Tumorprogression nicht verändert

Einfluss auf die Lebensqualität bleibt unklar („clinical benefit?“)

Kosten: ca. 4500,- € pro Monat

Klinisch-experimentelle Ansätze an der MHH

• Identifikation von small molecules: BMBF BIOPHARMA

• Phase II Studie zur Therapie mit Cetuximab (Erbitux)

• Testung von „drug-eluting“ Beads zur TACE

• Immuntherapeutische Ansätze:

•Peptidvakzination

• Depletion von regulatorischen T-Zellen

tumor

CTL

CD8

CD4

Tumor

dendritische Zelle

Design einer Tumorvakzine zur spezifischen Stimulation des

eigenen Immunsystems gegen den Tumor

Greten et al.

Helmholtz Alliance

“Immunotherapies against Cancer”

Sorafenib

PST 0, PST 0-2 PST 2Child A, Child A-B Child COkuda 1 Okuda 1-2 Okuda 3

very early stage early stage intermediate advanced terminal

Single<2cm single ≤ 5cm or >3 nodules portal invasion stage D

Carcinoma in situ ≤ 3 nodules ≤3cm single >5cm N1 / M1

Normal portal pressureLiver function :CHE >3,Normal Bilirubin

Yes No

Resection LTX RFA/PEI Chemoembo

Associated disease

No Yes

Symptomatic treatment or new agents

Child A Child B/CD

ownstaging ? (neoadjuvant)

Stadien - adaptierte Therapie des HCC

SIRT

Radiation

prof. dr. med. m. p. manns klinik für gastroenterologie, hepatologie und endokrinologie

Documents