producciÓn en menor escala . las especies quÍmicas son estructuralmente mÁs complejas
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LA HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA: UNA VIA SINTÉTICA PARA LA PREPARACIÓN EFICIENTE DE PRODUCTOS QUÍMICOS Prof. ANTONIO OTERO MONTERO CURSOS DE VERANO . UCLM. PUERTOLLANO. JULIO 2005. PRODUCCIÓN EN MENOR ESCALA . LAS ESPECIES QUÍMICAS SON ESTRUCTURALMENTE MÁS COMPLEJAS . - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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LA HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA:LA HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA:
UNA VIA SINTÉTICA PARA LA PREPARACIÓN UNA VIA SINTÉTICA PARA LA PREPARACIÓN
EFICIENTE DE PRODUCTOS QUÍMICOSEFICIENTE DE PRODUCTOS QUÍMICOS
Prof. ANTONIO OTERO MONTEROProf. ANTONIO OTERO MONTERO
CURSOS DE VERANO . UCLM.CURSOS DE VERANO . UCLM. PUERTOLLANO. JULIO 2005PUERTOLLANO. JULIO 2005
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•PRODUCCIÓN EN MENOR ESCALA .
•LAS ESPECIES QUÍMICAS SON ESTRUCTURALMENTE MÁS COMPLEJAS .
•MUCHOS SE OBTIENEN EN PROCESOS DISCONTINUOS (BATCH) CON CATALIZADORES HOMOGÉNEOS.
•SE EMPLEAN EN LAS INDUSTRIAS DE : COLORANTES, AGROQUÍMICA, COSMÉTICA, AROMAS Y FRAGANCIAS, ADITIVOS ALIMENTARIOS, FOTOGRAFIA, ADITIVOS PARA POLIMEROS, ETC .
•ELEVADO VALOR AÑADIDO.
•GENERAN MAYOR CANTIDAD DE RESIDUOS.
FINE CHEMICALS(PRODUCTOS DE ALTO
VALOR AÑADIDO)
•SUBSECTOR DE LA QUÍMICA FINA (PRODUCCIÓN MENOR) .
•ENORME VALOR AÑADIDO.
•GRAN COMPLEJIDAD ESTRUCTURAL DE LAS ESPECIES QUÍMICAS.
•PROCESOS SÍNTETICOS MUY ELABORADOS .
•PROCESOS DISCUNTINUOS, FACILES DE COMPATIBILIZAR EN EL EMPLEO DE CATALIZADORES HOMOGÉNEOS.
•GRAN CANTIDAD DE RESIDUOS PRODUCIDOS.
PRODUCTOS FARMACEUTICOS
LA CATÁLISIS ENANTIOSELECTIVA INCIDE EN LOS PROCESOS DE PRODUCCIÓN
DE PRODUCTOS DE ALTO VALOR AÑADIDO
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ee =0 MEZCLA RACÉMICA; ee = 100 PRODUCTO HOMOQUIRAL
[R] – [S][R] + [S]
ee =
ENANTIÓMEROS, CARAS DIASTEREOTÓPICAS Y ENANTIOTÓPICAS
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APROXIMACIÓN DEL CATALIZADOR
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QUIRALIDAD Y FINE CHEMICALS
FÁRMACOS:
INSECTICIDAS:
S-Naproxen> 2 tm/año
R-Naproxentoxina hepática
ácido permetrínico insecticida
Isómero óptico inactivo
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HERBICIDAS:
S-metolachlor activo
R-metolachlor inactivo
QUIRALIDAD Y FINE CHEMICALS
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QUIRALIDAD Y FÁRMACOS
Ventas anuales de fármacos homoquirales: 50·109 euros!!
100 fármacos más vendidos (1994):
enantiómero puro 20%mezcla racémica 21%no quiral 33%biológico 26%
Fármacos aprobados en 1997:
enantiómero puro 30%mezcla racémica 9%no quiral 57%mezcla diastereoisómeros 4%
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QUIRALIDAD Y FARMACOS
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¿ CÓMO PREPARAR PRODUCTOS HOMOQUIRALES ?
*Ph
CCH3
H OH
Ac2OPh
CCH3
H OAc
+ + AcOH
*Funcionalización
+
PhMe
O
MeO Me
+ PhLi PhMe
MeO Me
Ph OH
H+/H2O
+
* * *
Síntesis diastereoselectiva
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¿ CÓMO PREPARAR PRODUCTOS HOMOQUIRALES ?
S
Ph Me
HO H
+
Ph Me
O
OO Al
OR
H
H+/H2O
-
+
*
*
Síntesis asimétrica
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¿ CÓMO PREPARAR PRODUCTOS HOMOQUIRALES ?
S-(S)
R
Ph Me
H OH
(S)+
Ph Me
H O
O
H
F MePh Me
O H
O
H
MeF
F Me
H COCl
LiAlH4
Ph Me
O
S
Ph Me
HO H+
R
Ph Me
H OH
*
* **
* * * *
+racémico
Resolución de un racémico
Ph Me
NR
H2
cat
Ph Me
H NHR
+
R
PPh2Ph2PRh
sol sol
+
+
Catálisis asimétrica (enantioselectiva) Multiplicación de la quiralidad
* **
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ASPECTO CINÉTICO DEL PROCESO ASIMÉTRICO
*EN UN PROCESO CATALÍTICO ASIMÉTRICO SE FORMAN INTERMEDIOS DE REACCIÓN Y ESTADOS
DE TRANSICIÓN DIASTEREOISOMÉRICOS POR REACCIÓN DEL CATALIZADOR QUIRAL CON EL
SUSTRATO PROQUIRAL (CON CARAS ENANTIOTÓPICAS).
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RECONOCIMIENTO DE LA IMPORTANCIA A NIVEL PRÁCTICO DE LA
CATÁLISIS ASIMÉTRICA.
PREMIOS NOBEL DE QUÍMICA 2001
WILLIAM S. KNOWLES, 1917
MONSANTO (RETIRADO 1986)
RYOJI NOYORI, 1938
1972 Prof. NAGOYA
K. BARRY SHARPLESS, 1941
1990 Prof. SCRIPPS INSTITUTE, USA
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CATÁLISIS ASIMÉTRICA CON COMPLEJOS DE METALES DE TRANSICIÓN
* CUALQUIER PROCESO CATALÍTICO ASIMÉTRICO IMPLICA EL DISEÑO
DE UN CATALIZADOR QUIRAL
* LOS PROCESOS CATALÍTICOS ASIMÉTRICOS ESTÁN BASADOS EN EL EMPLEO
DE LIGANDOS QUIRALES QUE CONFIEREN EL CARÁCTER QUIRAL AL CATALIZADOR
TIPOS DE LIGANDOS QUIRALES
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DESARROLLO DE NUMEROSOS TIPOS DE PROCESOS CATALÍTICOS ENANTIOSELECTIVOS
EN LOS AMBITOS ACADÉMICOS E INDUSTRIAL.
UN REDUCIDO NÚMERO DE PROCESOS CATALÍTICOS ENANTIOSELECTIVOS SE EMPLEAN
A ESCALA INDUSTRIAL
“ESTADO DEL ARTE” Y LA VALORACIÓN
DE ALGUNAS TRANSFORMACIONES CATALÍTICAS DE IMPORTANCIA.
(DATOS 2002).
DATOS ESTADISTICOS DE LOS DIFERENTES TIPOS DE PROCESOS INDUSTRIALES (DATOS DEL 2001).
Chem. Commun., 2003, 293
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PROCESOS CATALÍTICOS ASIMÉTRICOS DE INTERÉS INDUSTRIAL
*HIDROGENACIÓN DE SUSTRATOS INSATURADOS (OLEFINAS, CETONAS, IMINAS).
*CICLOPROPANACIÓN DE OLEFINAS.
*EPOXIDACIÓN DE OLEFINAS.
UN EJEMPLO: HIDROGENACIÓN DE OLEFINAS.
R1
CH3CH
R2
C CH2
R1
R2
H2 +
R1
CH3CH
R2
C CH2
R1
R2
M*LnC* CH2
R1
R2M*Ln
C* CH2
R1
R2
M*Ln
+
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FUNCIONES DEL CATALIZADOR:
Activar la molécula de hidrógeno
Activar la insaturación
Coordinar el hidruro y la insaturación, actuando como plantilla para favorecer la transferencia intramolecular de hidrógeno al substrato
HIDROGENACIÓN HOMOGÉNEA
M
H
H
M H
H2
M
M + H+
MX
C M XC X= CH2, O, NR +
+
MX
C
H +
-
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VISUALIZACIÓN DE LA APROXIMACIÓN DE LA OLEFINA AL CATALIZADOR
PPM
Me
Me
MPP
MPP
X
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Substratos amidoacrílicos:
HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE AMIDOACRILATOS
321
COOH
NHCOMe
AcO
MeO
COOH
NHCOMePh
COOH
NHCOMe
Ligando 1 2 3
(R,R)-DIOP 73 (R) 85 (R) 84 (R)
(R,R)-DIPAMP 90 (S) 96 (S) 94 (S)
(S,S)-NORPHOS 95 (R) 95 (R) 94 (R)
(S,S)-BPPM 99 (R) 91 (R) 86 (R)
(S)-BINAP 98 (R) 100 (R) 79 (R)
(S,R)-BPPFA 76 (S) 93 (S) 86 (S)
OO
H H
PPh2 PPh2
P PPh
Ph
MeO
OMe
PPh2Ph2P
N
Ph2PPPh2
tBu
OPPh2
PPh2
PPh2
NMe2
Fe
DIOP DIPAMP NORPHOS
BPPM BINAP PPFA
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NHCOCH3
COOH
H2
H
NHCOCH3
COOH
H
NH2
O
COOHN
H
COOCH3
H
Aspartame endulzante artificial no calórico160 veces maás dulce que la sucrosa
N
PP
N
Ph Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
(R,R)-PNNP
catalizador: Rh-(PNNP)
HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE AMIDOACRILATOS
EJEMPLOS:
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HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE AMIDOACRILATOS
EJEMPLOS:
PP
Et
Et
Et
Et
Et-duphos Rh(Et-duphos):no hidrogena alquenos aislados,
ni carbonilos o iminas
R2
CO2Me
NHAcR1
R
R2
CO2Me
NHAcR1
R
H2
[Rh(Et-duphos)]+
98% ee
R= H, Me alilglicinaintermedio en la síntesis de aminoácidos
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HIDROGENACIÓN DE ALQUENOS
HIDROGENACIÓN ENANTIOSELECTIVA DE ALQUENOS:
EL SUEÑO:
Catalizadores con estereoselectividad igual al de las enzimas
LA REALIDAD:
La síntesis de la Levodopa, producida por Monsanto desde 1974
EL CONTEXTO: Desarrollo de catalizadores homógeneos para hidrogenación,
modificables en el ligandos Síntesis de fosfinas homoquirales Necesidad de producir fármacos homoquirales
NHAc
CC COOH
H
OMe
AcO
H2 (3 bar)
DIPAMP 50 Co
NHAc
CC COOH
H
OMe
AcO
HH
90%ee= 95%
NH2
CC COOH
H
OH
HO
HH
HBr
L-DOPA
DIPAMP
P P
MeO
OMe
William S. Knowles
Premio Nobel 2001
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ETAPAS DEL PROCESO CATALÍTICO DE FORMACIÓN DE L-DOPA
P
P
Ph Ph
Ph Ph
P
P
Ph Ph
Ph Ph Ph H
NH
O
OMeO
Me
Ph
H
NH
O OMe
O MeRhS
RhII
S
+ +
P
P
Ph Ph
PhPh H Ph H
NH
O
OMe
OMe
RhH
III
+
H2
P
P
Ph Ph
PhPh H
S
CH2
C
Ph
NH
O
OMeO
Me
RhIII
+
S
Ph NH
O OMe
O Me
Ph
Ph
PhP Rh P
Chiral diphosphine-rhodium structure -aminoacid configuration
Ph Ph
Ph
Ph
Ph
P Rh P
COOR2
NHCOR3
COOR2
NHCOR3R
S
R1
R1
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RhP
P
O
HN
Me
CO2Me
Ph
RhP
P
O
NH
Me
MeO2C
PhRh
P
P
O
NH
Me
MeO2C
Ph
H
H
RhP
P
O
HN
Me
CO2Me
PhH
H
major
G minor
G
*
*
+
Free
ene
rgy *
+
+
*
+
minor
major
Reaction coordinates
COOMe
NHCOMe
H
Ph
RhP
P
O
NH
Me
MeO2C
Ph RhP
P
O
HN
Me
CO2Me
Ph
S'Rh
PP
S'RhP
P
O
NH
Me
MeO2C
PhH
H
RhP
P
O
HN
Me
CO2Me
PhH
H
S'Rh
H
OP
P
NH
Me
CO2Me
Ph
S'Rh
H
OP
P
HN
Me
MeO2C
Ph
Me
O
H N
Ph
MeO2CH
MeO
H N
Ph
CO2MeH
H2 H2
k´ k
S´ S´
*
+
*
+
* *+
+
*
+
+
**
(S)(R)
major, D´ minor, D
+
MECANISMO PROPUESTO PARA
EL PROCESO
DE HIDROGENACIÓN
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diastereoisómero mayoritarioreacción con H2 lenta
H
HP
RhP
N
CO2Me
Me
HH
H
diastereoisómero minoritarioreacción con H2 rápida
H
H
H
P Rh O
P
N
MeO2C
Me
HIDROGENACIÓN ASIMETRICA AMIDOACRILATOS
El diastereoisómero minoritario ( 5 %) está en equilibrio con el mayoritario ( 95 %). El primero reacciona 1000 veces más rápido con H2 que el segundo. Por tanto, seobtiene el enantiómero derivado del intermedio diastereoisómerico minoritario
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HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA. CATALIZADORES DE Ru
CATALIZADORES:
Ryoji Noyori
Premio Nobel 2001
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HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA. CATALIZADORES DE RuCATALIZADORES:
NMe
OOMe
OMe
OMe
MeO
MeO
Mejor resultados:catalizador de Rh: 76 %Ru-binap: 99. 5 %
Comparación catalizadores de Rh y Ru
OH
Mejor resultados:catalizador de Rh: 54 %Ru-binap: 99%
enamidas cíclicas alcoholes alílicos
Los catalizadores de Ru sólo son eficientes con ligandos tipo
binap, mientras que los de Rh son efectivos con diferentes tipos
de ligandos.Los catalizadores Ru-binap son aplicable a más tipos de
substratos que los de Rh, pero también requiren un átomo de O
próximo a la olefina para formar quelato olefina-O.
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HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA. CATALIZADORES DE RuAPLICACIONES:
COOH
MeO
COOH
MeO
H2 Ru/BINAP
Naproxen
25oC 11oC - 7oC7 bar 71 85 9314 bar 83 90 97 35 bar 93 95 98
ee%
OH OH
geraniolcitronelolfragancia
H2 (100 bar)
Ru/binap
H2 (100 bar)
Ru/binap/NEt3 (0.025%)
F
COOH
F
COOH
92%precursor Mibefradil (antagonista del Ca)
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HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA. CATALIZADORES DE RuMECANISMO DE HIDROGENACIÓN DE ÁCIDOS ACRÍLICOS:
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HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE CETONAS FUNCIONALIZADAS
ee = 92%ee = 92%
rendimiento 50%rendimiento 50%
+
O
OH
OH
OH
racémico
H2 100 bar
o 30 C
H2
Ru-BINAPO
OH
Hidrogenación con resolución cinética
Hidrogenación simple
Ru-BINAP
ee = 99.5%
OMe
OH O
OMe
O O
O O
Hidrogenación enantio y diastereoselectiva
H2 60 bar
o 40 CRu-BINAP
OH OH OH OH
(R,R) (R,S) meso
+
99%ee= 100%
1%
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* Me
HNBz
R
H
Me
NBz
R
H2
HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE IMINAS
CatalizadoresRh e Ir y ligandos difosfinasPromotores (co-catalizadores) como ácido, KI o aminasDisolventes próticos (MeOH, H2O)
H2
R R'
N
R"
R R'
HN
R"
H*catalizador
Catalizadores de Rh (1985)
R catalizador condiciones ee(%); tof
H [Rh2Cl2(nbd) 2] + BDPP+ NEt3 MeOH, 0oC 83
OMe [Rh2Cl2(nbd) 2] + CYPHOS + KI PhH/MeOH, -25o 69; 15 h-1
PPh2PPh2PPh2
Cy
Ph2P
BDPP CYPHOS
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HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE IMINAS
Catalizadores de Ir / BDPP/ I- (1986)
catalizador
H2
Me
N
OMe
Me
Me
Me
N
OMe
Me
Me HH
ee = 84%
*
Problemas: tof y ton bajos (desactivación del catalizador))
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HIDROGENACIÓN ASIMÉTRICA DE IMINAS
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EPOXIDACIÓN ASIMÉTRICA DE OLEFINAS.
*LOS EPÓXIDOS SON INTERMEDIOS IMPORTANTES EN LA INDUSTRIA QUÍMICA
(PRODUCCIÓN DE POLIESTERES Y POLIURETANOS).
*UNA DE LAS MEJORES VIAS ACTUALMENTE EN USO INDUSTRIAL:
O
R R
HHRO
OH RR+
cat
*PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE ÓXIDO DE PROPILENO (HALCON/ARCO)
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*UNA EXTENSIÓN IMPORTANTE LA CONSTITUYE EL DESCUBRIMIENTO DE CATALIZADORES
CAPACES DE REALIZAR EL PROCESO CON ALTA ENANTIOSELECTIVIDAD.
*OTSUKA (1979) ( MODIFICACIÓN DEL SISTEMA HALCON / ARCO PARA LA EPOXIDACIÓN ASIMÉTRICA).
*DOS TIPOS DE SISTEMAS CATALÍTICOS PARA LA EPOXIDACIÓN ASIMÉTRICA:
- COMPLEJOS DE TITANIO CON ESTERES TARTRATO (REACCION DE SHARPLESS)
O
R
HHOH
R OH
tBuOOH
iPrOOC
COOiPr
OH
HO
Ti(OiPr)4
catalizador
- COMPLEJOS DE METALES CON LIGANDOS PORFIRINA; COMPLEJOS DE Mn CON LIGANDOS TIPO SALEN
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*EPOXIDACIÓN ASIMÉTRICA DE ALCOHOLES ALÍLICOS CON CATALIZADORES DE SHARPLESS
CATALIZADOR DE SHARPLESS
CICLO CATALÍTICO PARA LA EPOXIDACIÓN ASIMÉTRICA DE ALCOHOLES ALÍLICOS
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*EPOXIDACIÓN ASIMÉTRICA DE OLEFINAS SENCILLAS CON CATALIZADORES DE JACOBSEN
CATALIZADOR DE JACOBSEN CICLO CATALITICO PARA LA EPOXIDACION DE OLEFINAS SENCILLAS