prodromální stádium
DESCRIPTION
„Život jako dědičné, smrtelné onemocnění přenášené pohlavními buňkami“ (s různou prognózou a dobou trvání). J. MASOPUST , Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta, Ústav klinické biochemie a patobiochemie. Prodromální stádium - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
J. MASOPUST, Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta, Ústav klinické biochemie a patobiochemie
„„Život jako dědičné, smrtelné Život jako dědičné, smrtelné onemocnění přenášené onemocnění přenášené
pohlavními buňkami“pohlavními buňkami“ (s různou prognózou a dobou trvání)(s různou prognózou a dobou trvání)
Prodromální stádium
Připravuje se sblížením dvou jedinců odlišného pohlaví a interakcí jejich funkčních pohlavních buněk:
SPERMIE a VAJÍČKA (obsahujících specifickou genetickou informaci)
Transport spermie
Transport vajíčka
3. Spermie v dist.části vejcovodu (pod 50)
2. Spermie v dutině dělohy (100 000)
1. Spermie ve vagině po koitu (250 milionů)
4. Vajíčko mezi ampulou a isthmem (1.-2. den)5. Vajíčko v uterotubulárním spojení (2.-3. den)6. Vajíčko proniká do dutiny dělohy (3.-4.den)7. Implantace blastocysty (7. den)
Zona pelucida(15-25 min)
Perivitelinníprostor (1 sec)
Perivitelinní membrána (1 min)
Mitotické vřeténko1. dělení(24 hod)
Viditelné mužskéa ženské
prvojádro (2-3 hod)
(a) Uvolnění kortikálních granulí(b) Kompletizace 2. meiotického dělení
a tvorba polárních tělísek FERTILIZACE
Plodnost muže
Kupř. Epididymální glykoprotein (EG)Člen rodiny CRISP (cystein-rich secretory protein)
Jeho inhibice aplikací specifické protilátkyzabrání oplodnění
„KLINICKÉ“ STÁDIUM (ontogeneze)
Po fertilizací vzniká
• EMBRYO• FETUS porod
• NOVOROZENEC• DÍTĚ• DOSPĚLÝ JEDINEC
Období prenatální
Obdobípostnatální
Ačkoliv buněčná struktura těla je velmi složitá, je vytvářena omezeným repertoárem buněčných aktivit:
*PROLIFERACE – DIFERENCIACE – APOPTÓZA *ADHERENCE*PŘENOS SIGNÁLU V BUŇCE *REGULACE CELÉHO ORGANISMU
Faktory regulující časnou embryogenezi
• Růstové a diferenciační faktory (GDFs)
• Fibroblastové růstové faktory (FGFs) a jejich receptory (FGFRs)
• Hedgehog proteiny• Wnt proteiny• TGFnadrodina• Oct ¾• Nanog• BMP a další
morula
Časnáblastocysta
Pozdníblastocysta
spermie
oocyt
Oplod.vajíčko
1.dělení 2.dělení
Implantaceblastocysty
Oct 4
BMP 4
Nanoghomeobox
Oct 4POU class homeobox
SOX 2SRY
7. den gestace
SIGNALIZACEv časné fázi embryogeneze
proliferacepřežití
proliferace růst glykogen přežití
Zvýšenísyntézy NO
Signalizcerůstových
faktorů
0 3 6 9 POROD týdny gestace Fetogenesis
Vývoj rizika teratogeneze v prenatálním období
riziko
GENOM
Transkriptom
Kinom
PROTEOM
METABOLOM
GENOM
Transkriptom
PROTEOM
METABOLOM
transdukcesignálu(kinom)
Envirom
Envirom
Envirom Envirom
MATKA OTEC
GENOM
FARMAKOMETABONOM
Vlivy „in utero“ - Životní styl – Choroby
Věk – Léky – Potrava (Envirom)
LIDSKÉ TĚLO(hybridní „superorganismus)
• 10% vlastních buněk (10 trilionů)
• 90% mikrobů (37 druhů) – střevní mikrobionta (90 trilionů)
Bakteriální metabolismus poskytuje některé nezbytné vitaminy a kofaktory:
- vitamin K, foláty. biotin- produje 5 – 30 % metabolické energie (kyselina máselná)- podílí se na regulaci imunitního mechanismu
15tiletá periodizace lidského života (WHO)
Dětství 0 – 14 r
Dospívání 15 – 29 r
30 – 44 r
45 – 59 r
Rané stáří 60 – 74 r
Vlastní stáří 75- 89 r
Dlouhověkost 90 a více
Druhý věk
Období produkční
Třetí věk
Období poprodukční
První věk, Období
předprodukční
Dospělost
Střední věk
STÁRNUTÍ fyziologický vývojový
proces se změnami na celulární, sub-celulární i na úrovni celého organismu, které odpovídají postupujícímu věku
Problém gerontologie:Odlišit geneticky programované změny buněčných struktur a funkcí od projevůmožných chorobných stavů provázejícíchstárnutí
Nahromadění změn zvyšujících riziko smrti
OČEKÁVANÁ DÉLKA ŽIVOTA
Posledních 160 let za každý 1 rok zvýšení o 3 měsíce
V současné době nárůst mírnější a v dalších 50ti letechse bude ještě více zpomalovat (v rozvinutých zemích)
Důvody (Olshansky):
* velký nárůst obezity (civilizační choroby)
* infekční choroby (mikroorganismy rezistentní na antibiotika, globalizace usnadňuje šíření – AIDS, SARS, ptačí chřipka .., snížená imunita: senioři,
chemoterapie)
Pravděpodobná délka dalšího života
Věk 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
zůstává 83 73 63 53 43 34 25 17 10 5,5 let
Dnes člověk ve věku 47 let má velkou pravděpodobnostse dožít dalších 37 let (tj. do věku 84 let)
Za poslední století se délka života zdvojnásobila
„Ženy žijí déle než muži“ (u řady savců)
Vysvětlení je v mitochondriální teorii stárnutí (mitochondrie jsounejvětší zdroj „volných radikálů“)
Mitochodrie ženského pohlaví generují polovinu H2O2
a mají vyšší množství anti-oxidantu, glutathionuEstrogeny se váží na estrogenový receptor, který aktivujesignalizaci MAP-kinasy a NF-B, zvyšující tvorbuanti-oxidantůDále, exprese 16 S mRNA (snižující se stárnutím) zůstávávyšší u žen ve srovnání s mužiOxidační poškození mitochondriální DNA je 4 krát vyšší u mužůOvarektomie odstraňuje tuto „ženskou“ výhodu
Hledají se látky s příznivým účinkem estradiolu, ale bezprojevů feminizace
Proces stárnutí
Úroveň Příčina celý nesouhra organismus v regulacích (nervová, endo- krinní, imunitní) buňka involuce, zánik struktur-funkcí chromosomy “geny stárnutí”
Základní problém je
Mechanismus X Projevy
odlišit
PŘÍČINY
DŮSLEDKY
stárnutí
Mechanismystárnutí
* Změny v DNA (genetické, epigenetické)
* Změny v energe- tickém metabolismu (růstový hormon a IGF-1)
* Oxidační stres
Z hlediska vývojové biologie je stárnutí (ne?)adaptivní proces:
Důsledek redukce energie pro udržování a opravy buněk ve prospěch reprodukce druhu
Identifikovány geny, jejichž mutace pozměňují délku života u různých živočichů; většinou mají vztah k energetickému metabolismu
(kupř. gen pro insulin, IGF 1 a jejich receptory)
Jsou preferovány metabolické dráhy šetřící energii
Stárnutí je strategie navozená přirozenou selekcí šetřit energii spolu s jinými úspornými strategiemi pro zlepšení předprodukčního přežívání potomstva
ZMĚNY na úrovni CHROMOSOMU(alterace DNA)
- Geny (předčasného) zrychleného stárnutí CKN1 ( Cockaynův syndrom typ I) WRN (Wernerův syndrom): potlačuje DNA-replikaci Lamin A (Hutchinson-Gilfordův syndrom -progerie)
Gen KLÓTHÓ (sudička – rozpřádá nit života) Jsou 2 kopie (od matky, od otce), je-li jen 1 > 65 r
- Geny prodlužující život gen ApoA I Milano (reverzní transport cholesterolu)
Mechanismus alterace DNA(ovlivňuje expresi genů)
- Methylace DNA (deoxycytosin→ deoxymethylcytosin
DNA-methyltransferasa
ovlivněny jsou oblasti „CpG-ostrůvky“ – vazebná místa četných transkripčních faktorů na promotorech genů (hlavně „geny ochránci genomu“)
- Demethylace DNA (děje se 2 mechanismy): * inhibice DNA-methylasy (kupř. 5-azacytidinem) * DNA-demethylasová aktivita
+ Methylace snižuje transkripční aktivitu kódujících genů
* Hypomethylace snižuje expresivitu kódujících genů
GERONTOGENY – změna jejich aktivity ovlivňuje stárnutí a dlouhověkost
Tyto geny kódují faktory ovlivňující celé spektrumrůzných buněčných funkcí:• Kontrola metabolismu• Rezistence vůči stresu• Genová dysregulace• Genová stabilita
GENY dlouhověkostiGENY dlouhověkosti u:• Saccharomyces (LAG1, LAC1, RAS1,2, PHB1,2, CDC7, BUD1, RTG2, RPD3, HD1, SIR2,4-42, UTH4, YGL023,SGS1• Caenorhabditis (daf-2, age-1/daf-23, akt-1/akt-2, daf-16,12, ctl-1, old-1, spe-26, clk-1, mev-1) prodloužení života o 30%• Drosophila (sod1, cat1, mth)• Mus (Prop-1, p66)
Geny hrají roli nejen při dlouhověkosti,ale i při udržování zdravíJsou geny predisponující k chorobáma geny chránící zdraví
Gen pro hydroxylaci aromatických sloučenin
(Kuřáci umírající ve 30, bez tohoto genu mohou žít třeba až do 85 let)
Mnohé z „dlouhověkých“ genů řídí hospodaření s energií
Živočichové obvykle mají hlavní úlohu: přivést na svět a vychovatnové pokolení; potom už jejich život nemá valnou cenu pro udržení druhu
Dlouhověcí živočichové bývají zakrslí a neplodní
Hypotéza: Prodloužení života vyvolané úsporou metabolické energie (aktivace „šetřících genů“) a odklonem od rozmnožování může být univerzální mechanismus (platný i pro člověka ?)
Málo živočichů ve volné přírodě se dožije věku, kdy se začnou projevovat známky stárnutí“ (většinou podlehnou dříve přirozeným nepřátelům, úrazům, infekcím, hladu, přírodním zvratům)Pravěcí lidé umírali obvykle na vrcholu svých sil
Teprve s moderní civilizací přišel problém stáří
Replikační stárnutí (mitózové hodiny)určuje kolikrát se buňky mohou dělit (podmíněno krácenímtelomerů (inaktivita telomerázy) → poškození DNA) Hayflickův limit
Známkou jsou ložiska fosforylovaného histonu H2A.X.53BP1 a MRE11.Inhibitory histon-deacetylasy mohou navodit stárnutífibroblastůNadměrná exprese lidské histon-deacetylasy (SIRT1)působí proti stárnutí navozenému PML/p53Závěr: reorganizace struktury chromatinu může být mechanismem provázejícím stárnutí při alteraci expreseurčitých genůMechanismy stárnutí se mohou lišit u různých typů buněk i u různých živočišných druhů
SIGNÁLNÍ DRÁHY vedoucí k STÁRNUTÍ
Dosavadní studie ukazují na směřování k dráze:
* p53-p21(p21CIP21/WAF1) (Exprese p21 je zvýšena při stárnutí sdruženém s replikačním zkracování telomérů) * p16-pRb (Progrese buněčného cyklu je zvětší části kontrolována fosforylací pRb pomocí CDK, což uvolňuje E2F, který navázáním na promotor spouští transkripci genu) Inhibitorem je CIP/KIP (člen p21) a INK4 (člen p16) * Inhibice IGF1 –PI3K/ Akt (pomocí PTEN) (omezuje přežívání, snižuje replikační životnost a brání proliferaci)
ALTERACE PROTEINŮ
Aspartyl-
Asparaginyl-
* deamidace
* isomerizace
* racemizace
poškození proteinů
STÁRNUTÍ
Forma modifikace proteinů(způsobuje změnu biologických vlastností)
• ztráta SH-skupin (vadné poskládání molekuly, funkce, snížení antioxidace, albumin: snížená vazebnost těžkých kovů a sirných aminokyselin)• tvorba dityrosinů (vzniká působením peroxidas hemoproteinů)• adice karbonylových produktů (vazba glyko-oxidovaných postranních řetězců na NH2- lysinu, argininu, prolinu a threoninu)• Fentonova reakce (tvorba hydroxy/ferryl – radikálu)
TVORBA a KUMULACEvedlejších (nežádoucích)produktů metabolismu
Enzymy zajišťují termodynamicky upřednostněné ale kinetickynefavorizované reakce buněčného metabolismu s průvodnítvorbou nežádoucích (toxických) produktů, hromadících se v organismu při stárnutí
A C F
B
D
E AGE (konečnéprodukty pokročilé
glykace)LIPOFUSCIN
VOLNÉ RADIKÁLYEnzymy DNA-oprav
Hlavní teorie stárnutí
•Teorie volných radikálů(reaktivní formy kyslíku) – vedlejší produkt energeticky
výhodnějšího aerobního metabolismu
Stresová teorie stárnutí(selekce genů pro rezistenci vůči stresu umožňujících
maximální využití metabolické energie v období nedostatku)
•Teorie deprivačního syndromu(dostatek příjmu energie dnešního člověka se liší od
podmínek minulých populací – prodlužující se délka života s akumulací genových mutací)
Klasická evoluční teorie stárnutí vysvětluje, proč mortalita stoupá s věkem: jak jedinec stárne, tak klesá jeho fertilitní období (reprodukce); přednost má přežití druhu
Mechanismy (příčiny) stárnutí
Buněčnéstárnutí
Omezená schopnost replikace(vyjma kmenových buněk)
Programovanáztráta genet.mat.(restrikce kodonu)
Ztráta sekvencí DNA pro opa-kované dělení funkčníkapacity vznik inhibitorůproteosyntézy
Nahromaděníběžných omylů
Hromadění běžných mutací běhemtranskripce nebo translace; běžnéchyby v proteosyntéze nakonecporuší funkci buňky
STÁRNUTÍ a OXIDAČNÍ STRES(teorie „volných radikálů“)
Zvýšená zvýšená potřeba energie vícebuněčných organismů si
vynutila přechod anaerobního metabolismu na aerobní
vznik mitochondriíRespirační systém(transport elektronů)
Vedlejší produkt:superoxidy
(ROS)
Antioxidační systém
ROS
EnzymyProteiny
SOD, CAT, GPX, GST, MSH,
RSH-PX GP, Trf,Alb
ferritin
MetabolityVitaminy
A, E, C, KoQbilirubin, urát
Mg, Mn, Zn, Selipoát,karnosin
NAD(P)H
Radiace
ZÁNĚT(neutrofily,makrofágy)
Arginin(NOS)
AutooxidaceElektron
-transport
Polutanty
Oxidasy
(+)
(-) (-)
DNA, RNA
PROTEINYEnzymyLIPIDY
ChybyTranskripce,Translace
Oxid. nukleové kyseliny
AlterovanéPROTEINY (enzymy)
Oxid. modifik.
oxLP
MITOCHONDRIE
Dysfunkcerespiračího řetězce
ROS
ATP2H++ 1/2O2
H2OmtDNA
poškození mtDNA
podjednotky kódovanépoškozenou DNA
podjednotkykódované mtDNA
NAD+
NADH
Podjednotky kódovanénukleární DNA
FADFADH2
Chybný cyklus
EXHALOVANÉ NANOČÁSTICE
Oxidační stres a zánětlivá reakce
ATHEROM ENDOTEL TROMBOCYTY MYOKARD
Progreseaterogeneze
Vaskulárnídysfunkce
Dysfunkcefibrinolýzy
AktivaceAgregace
Poruchyrytmu
Ruptura plátu Vazokonstrice Trombogeneze
Ischemie myokadu a infarkt Arytmie
KARDIOVASKULÁRN Í úmrtí
ROS, RNS
Respirace
Aktivity katalyzovanéoxidací(oxidace v neutrofilech a makrofázích;autooxidace red. NAD/NADP-dehydrogenas flavoproteinů a cytochromů P450)
MODIFIKACE:
DNA, RNA
LIPIDU
PROTEINU- přímá oxidace
- konverze na karbonyl-derivátytj. reakce postr.řetězcůs produkty lipoperoxidace (malondialdehyd) a s pro-dukty oxidované glykace//glykoxidace – dikarbonyly
ALTERACEbuněčných funkcí
Ženy- menopauza (vyhasínání funkce vaječníků)
Muži (po 40 r.)- andropauza (testosteron) – 20 % 60-80 let psycholog. problémy, únavnost, slabost, úbytek svaloviny a kostní hmoty, porucha hematopoeze, oligospermie, sexuální dysfunkce, podrážděnost, úzkost, nespavost, porucha paměti, snížení
kognitivních funkcí - adrenopauza (dehydroepiandrosteron DHEA)
- somatopauza (GH/IGF-1, melatonin)
Klinické projevy stárnutí
SARKOPENIE (úbytek svalové hmoty)
- za každou dekádu o 2,5 až 5,0 kg (úbytek aktivní tělesné hmoty)- zvyšuje se hmota neaktivní
- úbytek o 10 % snížení imunity- snížení výdeje energie (základ rozvoje obezity)- pohybová inaktivita vede k atrofii svalových vláken (znamená to „šlápnutí na klouzačku, z níž je nesnadné vystoupit“)- k oslabování svalu dochází, není-li pravidelně zatěžován na hladině 70 - 90% maxima
OSTEOPORÓZA (úbytek kostního minerálu) Postmenopauzová (nedostatek estrogenů potlačení životnosti osteocytů, nedostetečná odpověď osteoblastů na mechanické podněty a opravy mikropoškození při stárnutí)
• Senilní (převaha osteoresorpce nad osteoprodukcí) Potenciace osteoklastogeneze (změna v interakci mezi RANKL-RANK-osteoprotegerin) Tvorba kosti vyžaduje: (1) osteoinduktivní signály, (2) schopnost buněk reagovat na signály Morfogenní proteiny a nadrodina TGF Osteoresorpci potlačuje: kalcitonin (inhibuje osteoklasty, ale nepotlačuje tvorbu kolagenu osteoblasty)
aminobisfosfonáty snižují kostní remodelaci potlačením a apoptózou osteoklastů
raloxifen (agonista estrogenů)
Stárnutí EPIDERMIS (POKOŽKA)Morfologie: oploštění dermis-epidermálních spojeníFAS/FASL-apoptóza: ztenčování epidermis, poklesproliferace a nárůst apoptózy buněk pod granulární vrstvou
Stárnutí vlasůCyklická rekonstrukce intaktní jednotky pigmentového vlasového váčku je shodná na celé vlasové pokrývce, a to v prvních 10ti vlasových cyklech tj. asi do 40 let věku
Pak se nastává geneticky regulované vyčerpávání pigmentové potence jednotlivých foliklů a tvorba šedivých až bílých vlasů; ůbytek pigmentu navozuje nejprve snížení aktivity tyrosinasy v melanocytech vlasového bulbu, po té suboptimální interakce mezi kortikálními keratocyty a melanocyty a defektní migrace melanocytů z rezervoárů v horních vrstvách kořínků do pigmentovaných oblastí rozruší normální funkci
celé vlasové jednotky. Významnou roli hraje zvýšení ROS a snížení anti-ROS potenciálu s poškozováním nukleární a mitochondriální DNA
Stáří není nemoc
(ale nebývá bez nemocí)
Choroby přibývající s věkem* Alzheimer. ch.* Ateroskleróza ICHS, AMI,mrtvice nefropatie
* Nádory* Katarakty* Diabetes typ 2* Osteoporóza* Parkinson
*Hyperparatyreóza*Hypotyreóza*Poruchy imunity*Monoklonální gamapatie*Mnohočetný myelom*Degenerace makuly
Jejich přítomnost ovlivňuje hodnoty biochemických testů
Alzheimerova chorobaneurodegenerativní onemocněnístarších jedinců s progresivní ztrátoupaměti a demencí
Depozity peptidu amyloidu (A) v senilních plátech a mozkových cévách tvorbaneurofibrilárních smotků a zánik neuronůMutace: APP-gen (chromosom 21) Presenilin 1 (PS-1) gen, presenilin 2 (PS-2)Riziko: 4 ApoE, LDL-receptor related protein, CYP2D6
Proteinový prekursor -amyloidu-sekretasa-sekretasa
(770 aminokyselin)(17 a,k.-sign.peptid)
Alzheimerova choroba
sAPP sAPP + +
C83 C99
sekretasa
A
A
Proteinový prekursor -amyloidu
-sekretasa-sekretasa-sekretasa
(695 aminokyselin)
A(40) A(42/43)(normální) (senilní pláty)
Mechanismus poškození neuronůu Alzheimerovy choroby
ROS
NO
TNFTGFbFGFcytokin
astrocyt
nervová buňkazaniklá buňka
apoptóza
mikroglie/makrofág(v klidu)
fibrilárníA
aktiv. mikroglie
SR-RAGE
GluTrans
Glutamát(exotoxi-cita)
GENETICKÉ MARKERY Alzheim. chor. (prokázány pouze u 1% pacientů s předčasným výskytem, mezi 40. - 50. roky)
* PRESENILIN 1 - gen (na chromosomu 14) Produkt genu: Protein PS-1 nalezen u rodin s časným výskytem; nejméně 35 mutací* PRESENILIN 2 - gen (zatím 2 mutace) PS-1 a PS-2 jsou homologní polytopní membránové proteiny endoplasmat. retikula* APP - gen (na chromosomu 21) Mutace genu pro prekurzorový protein B-amyloidu,
exprese též u Downova syndromu
Parkinsonova choroba
Neurodegenerativní onemocnění (motorický neuron; neuro-melanin obsahujicí neurony mozkového kmene; pars compacta substancia nigra; 80 % ztrátastriátového dopaminu) klin. projevyakineze, rigidita, klidový třes
Multifaktoriální příčina s genetickou predispozicí,toxiny okolní i endogenní (1-methyl-4-fenyl-1,2,3.6
-tetrahydropyridin, -synuklein) a faktory stárnutí,deplece GDNF (neurotrofní faktor z gliových buněk)
(oxidační stres; substancia nigra má málo antioxidantů, hlavně glutathionu) apoptóza dopaminergních neuronů)
MPTP
MPP+
dopamin5-OHDA
Jiné toxiny:synuklein
(1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetra-hydropteridin)
(1-methyl-4-fenyl-pyridinium)
toxin
Respiračnířetězec
Inhibicekomplexu I
Vzestup ROS/pokles ATP
Vzestupaktivity Cy C
Vzestupintracel. Ca2+
APOPTÓZA
Zvýšení ROS
Oxidační stres
LipoperoxidacePoškození DNA
MAOO2
*- H2O2
mitochonfrie
ZDRAVÉ STÁRNUTÍ(anti-aging)
HORMESIS
Bifázická odpověď na velikost dávky určitého agens
- Nízká dávka působí stimulačně (příznivý efekt)
- Vysoká dávka je toxická, inhibiční (nepříznivý efekt)
Hormesis – základní princip evoluční teorie
Navozuje rezistenci živých organismů vůči škodlivinám
„Co tě nezabije, to tě posílí“
dávka
účinek
příznivý
nepříznivý
HORMETICKÉFAKTORY
BUNĚČNÝ STRES,SIGNALIZACE
HORMETICKÉEFEKTY
AntioxidantySuperoxiddismutasa
KatalasaGlutathionperoxidasa
Životní stylPohybRestrikce energieStravaMentální cvičení
Expozice zevních škodlivintoxiny, radiaceteplotavoda
Expozice vnitřníchfaktorůIschemieEndokrinní faktoryneurotransmitery
Volné radikályTok iontů
Deplece energie
ReceptoryKinázy, fosfatázy
deacetylázy
Transkripční faktoryNrf-2
FOXO, CREBNF-B
Proteinové chaperonyHSP-70GRP-78
Růstové faktoryBDNF, VEGF
bFGFMitochodr.proteiny
Ca-reg. faktory
Mírný krátkodobýstres
Stresová odpověď
Aktivace HSF
Exprese genů prostresovou odpověď
Tvorba proteinů teplotníhoŠoku (HSP)
Signalizace mechanismů údržbya opravy buněk
Mírný stres(přechodný)
Gymnastikacév
Gymnastikamozku
Přiměřená, chutnávýživa (antioxidanty)
Přiměřenýpohyb
Exprese genů prorezistenci stresuRůstové faktory
Antioxidační enzymyFaktory proti
stárnutí
Rezistence:Kardiovaskulární choroby
NeurodegeneraceIDefekty imunity
Insuficience pohybovéhoaparátu
RezistenceDiabetes,
Ateroskleróza,Předčasné
StárnutíChoroby spojené
se stářím
„Těšit se ze života,ale neškodit
jinému životu“