NVMO 9-5-2003

PROBLEMEN !PROBLEMEN ! bij de toediening van cytostatica

Anneke WestermannAMC

NVMO 9-5-2003

Hoofdprobleem van cytostatica

* gemiddeld matige responskans

* weinig kankerpatiënten genezen door cytostatica

NVMO 9-5-2003

Overige problemen

• tijdens toediening– extravasatie– allergie/overgevoeligheid

• bijwerkingen– acuut vs. laat

• patiënt-gebonden– graviditeit, nierinsufficiëntie, verhoogd bilirubine,

hepatitis B, HIV et cetera

NVMO 9-5-2003

Overzicht: capita selecta

• extravasatie • overgevoeligheid• chemoprotectie• enkele bijzondere bijwerkingen• NIET:

– standaard supportive care – traditionele bijwerkingen

NVMO 9-5-2003

Extravasatie ~ de boosdoeners

• anthracyclinen• vinca-alkaloiden• taxanen• cisplatin

NVMO 9-5-2003

1 week

NVMO 9-5-2003

3 weken

NVMO 9-5-2003

3 maanden

NVMO 9-5-2003

Extravasatie ~ algemene maatregelen

• infuus stop• opzuigen zoveel mogelijk extravasaat• spoelen met fysiologisch zout• koelen meeste gevallen (warm bij vinca/taxol)• arm hoogleggen ter preventie oedeem

NVMO 9-5-2003

Extravasatie vinca alkaloiden(epipodophyllotoxins, paclitaxel?)

• warme compressen 24 h• antidotum: hyaluronidase

– injectie 1 ml hyaluronidase 150 E/ml met 1 ml hydrocortison 50 mg/ml s.c. in extravasatiegebied (met nieuwe dunne naald).

– indien grote hoeveelheden zijn geëxtravaseerd meerdere injecties (steeds nieuwe naald gebruiken)

NVMO 9-5-2003

Extravasatie mechloorethamine (en cisplatin?)

• koude compressen• sodium thiosulfaat

– infiltratie met isotoon Na2S2O3 (0.167 M)– binnen 2 h

NVMO 9-5-2003

99% dimethylsulfoxide (DMSO) lokaal 3 dd eerste 24 h - wk

• Vooral antyhracyclinen, ook MMC, cisplatin e.a.– Olver IN et al. A prospective study of topical dimethyl

sulfoxide for treating anthracycline extravasation. J Clin Oncol 1988;6:1732-5

n=20– Bertelli G et al. Topical dimethylsulfoxide for the prevention of

soft tissue injury after extravasation of vesicant cytotoxic drugs: a prospective clinical study. J Clin Oncol 1995;13:2851-5 n=144

• Dierexperimentele data: oplossen dox in DMSO?

NVMO 9-5-2003

Dexrazoxane bij anthracycline extravasatie

• 1000 mg/m2 i.v. tot 6 h en 24 h na extravasatie• 500 mg/m2 i.v. 36-48 h na extravasatie• SE: transaminitis, leukopenie, geur

– Langer SW et al. Dexrazoxane is a potent and specific inhibitor of anthracycline induced subcutaneous lesions in mice.

Ann Oncol 2001;12:405-10. – Langer SW et al. Dexrazoxane in anthracycline extravasation.

J Clin Oncol 2000;18:3064. – Bos AM et al. A new conservative approach to extravasation of anthracyclines

with dimethylsulfoxide and dexrazoxane. Acta Oncol 2001;40:541-2

NVMO 9-5-2003

Antidotum ~ heparine?

• Alleen dieronderzoek: systemisch heparine gedurende enkele dagen

Askar I et al. Effects of heparin fractions on the prevention of skin necrosis resulting from adriamycin extravasation: an

experimental study. Ann Plast Surg 2002;49:297-301

NVMO 9-5-2003

5 minuten na injectie

NVMO 9-5-2003

Net anders

• adriamycine flare• flebitis zonder extravasaat: alle cytostatica

– oxaliplatin als in contact met NaCl 0.9% geeft zeer hardnekkige flebitiden

– grotendeels te voorkomen door voor/na te spoelen met glucose 5%, en evt. leukovorin (dat i.h.a. er direct na gegeven wordt) op te lossen in glucose 5%

NVMO 9-5-2003

Overgevoeligheid ~ het probleem

• Meestal acute overgevoeligheidsreactie type I• Kenmerken: pruritus, flushing, uitslag, dyspnoe,

bronchospasme, hypotensie• Binnen 5-10 minuten na start (1e) infusie• Vooral bij taxanen (25% zonder premedicatie!),

doch ook bij etoposide en platinazouten

NVMO 9-5-2003

Overgevoeligheid ~ behandeling

• Preventie: alleen bij taxanen– dexamethason 20 - clemastine 2 - ranitidine 50 mg

• Na optreden– stop infuus, vullen, clemastine, zelden adrenaline– rechallenge binnen 1 uur meestal mogelijk

• Voor volgende infusie: preventie– verlagen inloopsnelheid vooral 1e 30 min– dexamethason 20 mg, clemastine 2 mg

NVMO 9-5-2003

Overgevoeligheid ~ behandeling bij opnieuw reactie

• Rechallenge opnieuw mogelijk binnen 1 uur• Overweeg staken behandeling• Overweeg mestcel stabilisatie met

cromoglicaat 4 dd 400 mg p.o. continu

Westermann AM et al. Successful docetaxel rechallenge with cromoglycate after major sensitivity reactions. Ann Oncol 1996;7:104.

NVMO 9-5-2003

Carboplatin overgevoeligheid: gerelateerd aan aantal kuren

• Incidentie na > 7 kuren 25-30% (6 kuren 1%)• Preventie: huidtest vanaf 8e kuur

– Voor elke kuur huidtest 30 min voor infuus: 0.02 ml intradermaal carboplatin van eigen kuur

– n=47, 13 pos. test – 34 neg. test 2 HSR bij infusie

K. M. Zanotti et al. Carboplatin skin testing: A skin-testing protocol for predicting hypersensitivity to carboplatin chemotherapy. J Clin Oncol 2001;19: 3126-9

NVMO 9-5-2003

Carboplatin overgevoeligheid: wat te doen

Bij pos. huidtest of HSR- desensibiliseren: na 4 d. dexamethason zeer trage

infusie carboplatin: 0,1% in 30 min, 1% in 15 min, 10% in 15 min, rest (~90%) in 30 min

J Clin Oncol 2001;19: 3126-9 - ander middel, bv. oxaliplatin

Gutierrez M et al. Replacement of carboplatin by oxaliplatin may be one solution for patients treated for ovarian carcinoma who are hypersensitive to carboplatin. J

Clin Oncol 2002;20:353

- cromoglicaat 4 dd 400 mg p.o. continu

NVMO 9-5-2003

Chemoprotectie ~ het principe

• bekende, bij bepaalde dosis van bepaald middel te verwachten bijwerkingen voorkomen

• vooral gebruikt voor specifieke agens-gerelateerde toxiciteit

• in engere zin dus niet: anti-emetica of groeifactoren

• Bv. 2-mercaptoethaansulfaat-natrium bij oxazaphosphorinen

NVMO 9-5-2003

Chemoprotectie ~ het principe

• bekende, bij bepaalde dosis van bepaald middel te verwachten bijwerkingen voorkomen

• vooral gebruikt voor specifieke agens-gerelateerde toxiciteit

• in engere zin dus niet: anti-emetica of groeifactoren

• Bv. 2-MercaptoEthaanSulfaat-NAtrium bij ifosfamide en hoge dosis cyclofosfamide

NVMO 9-5-2003

Anthracycline-geïnduceerde cardiotoxiciteit

vanaf doxorubicine 450 mg/m2

~ 6 kuren single agent~ 8 kuren AC of CAF

NVMO 9-5-2003

Anthracycline-geïndiceerde cardiotoxiciteit: strategieën

• monitoring middels ejectiefractie - geen aanwijzingen voor vroegdiagnostiek/beperking morbiditeit

• liposomale anthracyclines - geen belangrijke voordelen

• anthracycline analogen - geen voordelen• cardioprotectie dexrazoxane

NVMO 9-5-2003

Dexrazoxane bij anthracyclines

• > 2000 patiënten behandeld in studies, vooral mammaca

• cardioprotectie: verhoging dosis/verlaging cardiotoxiciteit

• geen afname responskans chemotherapie• meer neutropenie• in een studie overlevingsvoordeel

NVMO 9-5-2003

Dexrazoxane bij cardiotoxiciteit anthracyclines: ASCO guidelines

• NOT routinely recommended for patients with metastatic breast cancer who receive initial doxorubicin-based chemotherapy

• MAY be considered for patients with MBC who have received a cumulative dosage of 300 mg/m2 or more and who may benefit from continued doxorubicin-containing therapy

• NOT recommended in the adjuvant setting/for heart patients Schuchter LM et al. 2002 Update of recommendations for the use of chemotherapy and radiotherapy protectants: ASCO clinical practice

guidelines. J Clin Oncol 2002;20:2895-903

NVMO 9-5-2003

Dexrazoxane: waarom gebruiken we het niet?

• even effectief indien pas vanaf 300 mg/m2 gebruikt

• relatief weinig patiënten zeer langdurig gevoelig voor anthracyclines

• alternatieven voor anthracyclines laatste jaren in mammaca patiënten (taxanen, vinorelbine, capecitabine)

• kosten

NVMO 9-5-2003

Amifostine ~ sinds jaren 70 bekend (WR-2721)

• prodrug door alk. P’ase omgezet in actieve stof• scavenger, DNA-reparator...• cytoprotectieve effect dat niet in tumor optreedt

slecht begrepen

• vele (gerandomiseerde) studies vooral met cisplatin, taxanen en radiotherapie

NVMO 9-5-2003

Amifostine

• beperkt nefrotoxiciteit cisplatin• beperkt neutropenie bij alkyleerders• beperkt xerostomie bij RT • beperkt mogelijk oto-/neurotoxiciteit cisplatin• beperkt mogelijk neurotoxiciteit paclitaxel• wordt nauwelijks gebruikt in Nederland• Semin Oncol 2002;29(6 Suppl 19)

NVMO 9-5-2003

Ifosfamide encefalopathie

• 10-15% van kuren (t.g.v. IFO-metabolieten)• self-limiting, doch met R/ sneller herstel• bij ernstige symptomen: methyleenblauw

6 dd 50 mg i.v. tot herstel• bij volgende kuur: 4 dd 50 mg i.v. profylaxe

Pelgrims J et al. Methylene blue in the treatment and prevention of ifosfamide-induced encephalopathy: report of 12 cases and a review of the literature.

Br J Cancer 2000;82:291-4

NVMO 9-5-2003

Irinotecan diarree

• oorzaak: darmflora produceert ß-glucuronidasen SN-38G wordt in darmwand in SN-38 omgezet darmwandschade, diarree

• theoretische remedie: oraal slecht-resorbeerbaar antibioticum

Kehrer DF et al. Modulation of irinotecan-induced diarrhea by cotreatment with neomycin in cancer patients.

Clin Cancer Res 2001;7:1136-41

NVMO 9-5-2003

Irinotecan diarree Clin Cancer Res 2001;7:1136-41

n=7 met graad 2+ diarree na CPT-11 350 mg/m2 neomycine 1000 mg 3 dd d. -2 tot +5• geen effect op CPT-11 metabolisme• fecale ß-glucuronidase-activiteit ondetecteerbaar• fecale SN-38 uitscheiding verlaagd• diarree gr. 2+ in 1/7 patiënten• geen effect op hematologische toxiciteit

NVMO 9-5-2003

Conclusies

• het blijft opletten geblazen met chemotherapie• zolang we nix beters hebben zullen we het

moeten blijven gebruiken• therapeutisch nihilisme bij het bestrijden van de

ongewenste effecten van chemotherapie is niet altijd gerechtvaardigd