prise en charge du cancer du rein localement...

PRISE EN CHARGE DU CANCER DU REIN LOCALEMENT

AVANCE ET METASTATIQUE AU SERVICE D’ONCOLOGIE

MEDICALE DU CHU HASSAN II DE FES

Mémoire présenté Par :

Docteur Benhami Mariam

Née le 02/01/1987 à Méknes

POUR L’OBTENTION DU DIPLOME DE SPECIALITE

Option : Oncologie Médicale

Sous la direction du Professeur Nawfal Mellas

Co rapporteur : Pr Zineb Benbrahim

Session Mai 2019

PRISE EN CHARGE DU CANCER DU REIN LOCALEMENT AVANCE ET METASTATIQUE AU SERVICE

D’ONCOLOGIE MEDICALE DU CHU HASSAN II DE FES

Docteur BENHAMI MARIAM 2

Dédicaces




À MES CHERS PARENTS

Papa et maman ; aucune dédicace ne saurait exprimer mon respect, mon amour et ma

considération pour les sacrifices que vous avez consenti pour notre instruction et

notre bien être. Je vous remercie pour tout le soutien et l’amour inconditionnel que

vous me portez depuis mon enfance et j’espère que votre bénédiction m’accompagnera

toujours. Que ce modeste travail soit l’exaucement de vos vœux tant formulés, le

fruit de vos innombrables sacrifices, bien que je ne vous en acquitterai jamais assez.

Puisse Dieu, vous accorder santé, bonheur et longue vie et fait en sorte que jamais je

ne vous déçoive.

A mon très cher époux, ami et confrère Abderrahim

Mon très cher, soit fière et trouve ici le résultat de tes longues années de sacrifice et

de soutient absolu,pour m’aider à avancer dans la vie. Depuis que nous nous sommes

connu tu n’as cessé d’être la lumière qui éclaircie mon chemin. Chaque jour à tes à

tes cotés est une belle aventure. Que dieu réunisse nos chemins pour un long commun

serein et que ce travail soit témoignage de ma reconnaissance et de mon amour sincère

et fidèle.

A ma petite Ghita

Ma fille, ma petite princesse, aucune dédicace ne saurait exprimer tout l’amour que

j’ai pour toi, ta joie et ta gaieté me comblent de bonheur. Que Dieu te garde, éclaire

ta voix et te vient d’aide pour que tu réalise à ton tour tes vœux les plus chers.

A toutes ma famille

Vous êtes pour moi des exemples de persévérance, de courage et de générosité.




HOMMAGE




A MON MAITRE

MR LE PROFESSEUR Nawfal Mellas

Nous avons eu le grand plaisir de travailler sous votre direction, et nous avons

trouvé auprès de vous le conseiller et le guide qui nous a reçus en toute circonstance

avec sympathie, sourire et bienveillance.

Vos compétences professionnelles incontestables ainsi que vos qualités humaines

vous valent l’admiration et le respect de tous.

Vous êtes et vous serez pour nous l’exemple de rigueur et de droiture dans l’exercice

de la profession.

Nous vous restons à jamais reconnaissants, sincèrement respectueux et toujours

disciples dévoués.




REMERCIEMENTS




A MON MAITRE

MME.ARIFI SAMIA

De votre enseignement brillant et précieux nous gardons les meilleurs souvenirs.

Vos qualités scientifiques et humaines ainsi que votre modestie nous ont

profondément marqué et nous servent d’exemple.

Nous vous remercions vivement et nous vous exprimons notre profond respect et

notre sincère gratitude.

Veuillez trouver ici, chere Maître, l’expression de nos vifs remerciements et de notre

estime.




A MON MAITRE

MMe Zineb Benbrahim

Votre compétence, votre dynamisme, votre rigueur, et vos qualités humaines et

professionnelles ont suscité en nous une grande admiration et un profond respect, ils

demeurent à nos yeux exemplaires.

Nous voudrions être dignes de la confiance que vous nous avez accordée et vous

prions, cher maitre, de trouver le témoignage de notre sincère reconnaissance et

profonde gratitude.




A MON MAITRE

MME. Karima Oualla

Votre compétence, votre dynamisme, votre modestie, votre rigueur et vos qualités

humaines et professionnelles ont suscité en nous une grande admiration et un

profond respect. Ils demeurent à mes yeux exemplaires. Je vous prie de trouver ici le

témoignage de ma sincère reconnaissance et profonde gratitude.




A MON MAITRE

MR LE PROFESSEUR KHALID HASSOUNI

Votre simplicité exemplaire et votre culture scientifique sont pour nous une source

d’admiration et de profond respect.

Veuillez trouver ici le témoignage de notre gratitude et notre reconnaissance.




A NOS MAITRES

Vous avez guidé nos pas et illuminé notre chemin vers le savoir.

Vous avez prodigués avec patience et indulgence infinie, vos précieux conseils.

Vous étiez toujours disponibles et soucieux de nous donner la meilleure formation

qui puisse être.

Qu’il nous soit permis de vous rendre un grand hommage et de vous formuler notre

profonde gratitude.

Nous vous restons à jamais reconnaissants, sincèrement respectueux et toujours

disciples dévoués.




SOMMAIRE

LISTE DES ABREVIATIONS .......................................................................................................... 13

I- INTRODUCTION ET BACKGROUND ............................................................................ 15

II- MATERIELS ET METHODES ......................................................................................... 17

1- Type de l’étude ................................................................................................................ 18

2- Critères d’inclusion .......................................................................................................... 18

3- Analyse statistique ........................................................................................................... 18

4 - Recueil des données ......................................................................................................... 19

III- RESULTATS ...................................................................................................................... 20

1 - Données épidémiologiques ............................................................................................. 21

2- Les critères diagnostiques utilisés ................................................................................... 22

3 - Stadification et score pronostique ................................................................................... 23

4 - Modalités thérapeutiques .................................................................................................. 27

5- Profile de tolérance ............................................................................................................. 27

6- Evaluation de la réponse thérapeutique .............................................................................. 29

IV- DISCUSSION ...................................................................................................................... 35

1- Epidémiologie et facteurs de risque ................................................................................. 36

2- Présentation clinique et diagnostic du cancer rénale ........................................................ 41

3- Quel bilan d’extension organiser quand le diagnostic est affirmé ? .................................. 47

4- Classification et score pronostique .................................................................................... 51

5- Traitement du cancer du rein métastatique ........................................................................ 55

6- La Surveillance .................................................................................................................. 84

V- CONCLUSION ..................................................................................................................... 86

IV- RESUME .............................................................................................................................. 88

V- ANNEXES .............................................................................................................................. 90

VI- BIBLIOGRAPHIE ............................................................................................................. 93




LISTE DES ABREVIATIONS

AJCC : American Joint Committee On Cancer.

BHD : Birt-Hogg Dubé.

CCAFU : Comité de Cancérologie de l'Association Française d'Urologie

CCR : Carcinome à Cellules Rénales.

CRM : Carcinome rénal métastatique

EAU : European Association Of Urology.

ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group Performance status.

EGFR : Epithelial Growth Factor Receptor.

EORTC : European Organization for Research and Treatment of Cancer.

EPCs : Cellules Endotheliales Progénitrices.

FISH : Hybridation in situ par immunofluorescence

FGF : Fibroblast Growth Factor.

HIF : Hypoxia Inducible Factors.

HR : Hazard Ratio.

HRE : HIF Responsive Element.

HSCs : cellules souches hématopoïétiques.

HTA : Hypertension Arterielle.

HTIC : Hyper tension intracrânienne

IL2 : interleukine-2.

IMC : Indice de Masse Corporelle.

INF-alph : interferon-alpha.

IRM : Imagerie par Résonance Magnétique.

LOH : Loss Of Heterozygoy.




LDH : Lactate Deshydrogénase

MEC : matrice extracellulaire.

Mtor : Mammalian Target Of Rapamycine.

NCCN : National Comprehensive Cancer Network

NRP : Neuropilan.

P : prevalence.

PDGF : facteur de croissance dérivé par les plaquettes.

PDGF : Platelet-Drived Growth factor.

PIGF : Placental Growth Factor.

PNAS : Proceeding Of the National Academy Of Sciences.

PTHrP : Parathyroid hormone

pVHL : Protein VHL.

RP :Récidive précoce

STB : Sclérose Tubéreuse de Bourneville.

SIGN : Scottish Intercollegiate Guidelines Network

TDM TAP : Tomodensitométrie Thoraco-Abdomino-Pelvienne.

TGF-alpha : Transforming Growth factor-alpha.

TKI : Inhibiteur de Tyrosine kinase.

TFE : Technical and Field Engineering

TNM : Tumor,nodes,metastasis

TNF : Tumor necrosis factor

TSH : Thyréostimuline Hormone.

UCLA : University of California, Los Angeles




INTRODUCTION




Le cancer du rein représente 2 à 3% des tumeurs maligne de l’adulte, c’est le 3 ème cancer

urologique après celui de la prostate et de la vessie. Son incidence est estimée à 403,262 nouveaux

cas en 2018 (1). Il est responsable de 175,098 décés par an dans le monde.

Le carcinome à cellules rénales (RCC) est de loin la forme la plus courante du Cancer du rein.

Il représente 70% de toutes les tumeurs du rein [2,3].

Pour les stades localisés, la survie sans maladie à 5 ans est plus de 90% [4]. En revanche, la

survie à 5 ans chute à 12% chez les patients atteints d’une maladie métastatique. Cependant, des

progrès significatifs ont été accomplis ces dernières années avec une meilleure connaissance de la

biologie de la maladie.

Le cancer du rein est une tumeur hautement vasculaire. Le gène suppresseur de tumeu von

Hippel Lindau (VHL) y est fréquemment inactivé, conduisant à une surexpression de l’onco-protéine

inductible par l’hypoxie (HIF) -2α et le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF)

[5,6]. Les agents antiangiogéniques ciblant la voie du VEGF, y compris les inhibiteurs de la tyrosine

kinase (ITK) sunitinib, pazopanib et le cabozantinib ont montré leur supériorité en améliorant la

survie globale et la survie sans progression des patients par rapport aux bras contrôle dans des études

randomisées.

Immunothérapie avec les anticorps inhibiteurs de la voie de mort cellulaire programmée 1

(PD-1 / PD-L1) ont également été développés, ils ont pu démontrer leurs preuves dans la prise en

charge des cancers du rein et cela par le biais de plusieurs études de phases 3.

Nous rapportons une série rétrospective de 86 cas de cancer du rein colligés au service

d’oncologie médicale du CHU Hassan II de Fès durant la période étalée de Janvier 2008 à septembre

2018. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'efficacité et la tolérance du traitement par thérapie

ciblée chez les patients marocains atteints de RCC.




MATERIELS

ET METHODES




1. Type d’étude :

Il s’agit d’une étude descriptive rétrospective d’une série de 86 patients suivie pour cancer du

rein localement avancé ou métastatique au service d’oncologie médicale du CHU Hassan II, sur

une période de 10 ans (de janvier 2018 à septembre 2018).

L’analyse descriptive a porté sur les caractéristique clinico-biologique, radiologique,

pronostiques ainsi que sur les résultats thérapeutiques des thérapies ciblées.

2. Critères d’inclusion :

Nous avons inclus tous les patients avec le diagnostique du cancer rénale ayant une preuve

histologique, et qui ont été pris en charge au service d’oncologie médicale du CHU Hassan II de

Fès.

3. Analyse statistique :

Des statistiques descriptives ont été utilisées pour décrire les caractéristiques de et les

schémas des traitements en utilisant la moyenne ± écart type pour les variables continues et les

fréquences pour les variables catégorielles. Pour déterminer les facteurs de risque affectant la

survie globale et la survie sans progression, nous avons utilisé le test CHI-2. L'analyse de survie

de Kaplan-Meier a été utilisée pour déterminer les taux de survie globale et sans progression. Les

comparaisons des paramètres des résultats ont été calculées à l'aide de l'analyse de modélisation

des risques proportionnels de Cox. Nous avons utilisé un niveau de signification de p <0,05 pour

tous les tests. Le logiciel statistique SPSS version 22 (IBM Corporation, New York, États-Unis) a

été utilisé pour toutes les analyses.




4. Recueil des données :

Notre étude consiste en une analyse :

Du profil épidémiologique : l’âge moyen, origine, niveau socio-économique.

Les antécédents personnels et familiaux ainsi que les facteurs de risque.

Des critères diagnostiques utilisés:

Cliniques : Circonstances de découverte, mode de début, notion des douleurs

lombaires, ou de cachexie, période de consultation par rapport au début de la

symptomatologie et données de l’examen clinique exhaustif.

Radiologiques : données de l’échographie et /ou de la TDM thoraco-

abdominale

Anatomo-pathologiques : le type histologique, la taille tumorale; grade de

Furhman, franchissement de la capsule, envahissement veineux, de la graisse péri

rénale ou de la surrénale, composante sarcomatoide, micro vasculaire, nécrose

tumorale, l’envahissement du système collecteur et l’envahissement ganglionnaire.

Du bilan d’extension à distance : Radiographie pulmonaire standard, scanner thoraco-

abdominal et cérébral, scintigraphie osseuse.

Classification et score pronostique selon les critères de HENG.

Du traitement instauré: Type de chirurgie et indication, thérapies ciblées.

La réponse au traitement : elle est évaluée radiologiquement selon les critères RECIST

V1.1.




RESULTATS




1. Données épidémiologiques :

Entre janvier 2012 et septembre 2018, nous avons inclus un total de 86 patients atteints de

CCR au sein du service d’oncologie médicale du CHU Hassan II de Fès. Ce qui correspond à % de

l’ensemble des patients suivis au services d’oncologie médicale du CHU Hassan II Fès. Nous

avons aussi noté une augmentation perpétuelle de son incidence au fils des années (figure n°1).

L'âge moyen des patients était de 60 ans (± 9,4). La majorité des patients étaient des hommes à

70% (et le ratio était de 0,43).

53% de nos patients avaient des facteurs de risque cancer du rein type tabagisme chronique

(50%) et obésité (20%). Une seule patiente avait un ATCD de cancer familial chez une cousine

dont la localisation est inconnue. Aucune histoire d’insuffisance rénale, d’hémodialyse, de greffe

rénale ou d’exposition professionnelle n’a été rapportée.

Le délai de diagnostic moyen était de 8 mois avec des extrêmes allant de 1 mois à 1 an. Dans

notre série, en aucun cas le diagnostique ne s’est fait fortuitement.

Figure n°1 : incidence du cancer du rein au sein du service d’oncologie

médicale du CHU Hassan II Fès

1216

1822

10

8

0

5

10

15

20

25

2013 2014 2015 2016 2017 2018




2. Les critères diagnostiques utilisés :

L’orientation diagnostique s’est faite suite à des signes urologiques dans 100% des cas.

Le maitre symptôme était les douleurs lombaires rapportées dans 100% des cas. 60,5% avaient un

statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1. (Tableau n°1).

Tableau 1 : Prévalence des signes cliniques

Symptômes Nombre Pourcentage

Douleur lombaire 86 100%

Hématurie 20 23%

AEG 29 33%

Fiévre 6 7%

HTA 6 7%

Suite à cette symptomatologie clinique, tous les patients avaient bénéficié d’une échographie

rénale.

La tomodensitométrie est pratiquée chez tous les patients, il s’agissait d’une masse de densité

tissulaire souvent hétérogène se rehaussant après injection du produit de contraste. elle avait

objectivé par ailleurs un envahissement de la graisse péri-rénale dans 20 cas (23,2%), de la veine

rénale dans 12 cas. L’envahissement ganglionnaire était rapporté dans 30 cas (34,8%).

La taille moyenne des lésions à la TDM était de 10.85 cm avec des extrêmes de 4,5 et 16 cm.




3. Stadification et score pronostique :

La stadification radiologique s’est faite à la base d’un bilan d’extension d’extension, réalisé

chez tous les patients. Il consistait en une TDM thoraco-abdomino-pelvienne avec un complément

cérébral en cas de signe d’appel neurologique. On a même complété le bilan d’extension par une

scintigraphie osseuse en cas de signes d’appel clinique osseux ou taux élevé de phosphatase

alcaline. Au terme de ce bilan, on mit en évidence des localisations secondaire pulmonaires chez

53% des patients, ganglionnaire à distance dans 46%, hépatique dans 29%, osseux dans 35% et

cérébrale dans 3,5% (figure n°2).

Figure n°2 : sites métastatiques

53%46%

35%29%

3%

poumon Ganglion OS Foie Cerveau




Trente pour cent des patients avaient une maladie localisée au moment du diagnostic. Ils

avaient alors tous subi une néphrectomie totale élargie. Ils ont présenté au cours de leur suivi soit

une poursuite évolutive dans un délai inférieur à 6 mois (15 patients pour 17%) soit une rechute

métastatique (11 patients POUR 12.7%). Soixante dix pour cent de nos patients avaient une

maladie d’emblée métastatique. 26% de ces patients avaient une néphrectomie de cytoréduction

avant le début du traitement de première ligne. Pour les autres patients ils avaient bénéficié d’une

biopsie rénale pour le diagnostic histologique. Il s’agissait d’un carcinome à cellule claires dans

75,6%, une tumeur papillaire dans 10.5% et une tumeur chromophobe dans 5.8%.

La taille histologique moyenne était de 8,2 cm (4-11,5 cm)

Le grade de furhman était :

2 chez 31 patients (36%)

3 chez 26 patients (30%)

4 chez 13 (15%).

L’envahissement veineux, l’atteinte capsulaire, la présence d’une composante sarcomatoide

ainsi que la nécrose ont été noté chez respectivement 13% et 15% de nos patients

Sur le plan biologique :

La vitesse de sédimentation (VS) n’a été faite chez aucun de nos patients.

La numération formule sanguine (NFS) a été réalisée chez tous les patients. Elle a mis en

évidence une anémie chez 42.5% des patients; une hyperleucocytose et une thromboytose

dans des cas respectivement.

Fonction rénale : l’évaluation de la fonction rénale par le dosage de l’urée sanguine et de la

créatinine a mis en évidence une insuffisance rénale chez 2 patients.

Le taux du LDH était élevé dans 43% des cas. L’hypercalcémie a été notée chez 14% des

patients.




Au terme de ces données on a pu définir trois groupes pronostiques. La majorité des patients

étaient de pronostic intermédiaire soit 39.5% (34), tandis que 33.7% et 26.7% des patients étaient

de mauvais et bon pronostic respectivement.




Tableau n°2 : Caractéristiques des patients

Caractéristiques N ( %)

Sexe

Homme 60 (70%)

Femme 26 (30%)

Age

< 40 6 (7%)

40-60 39 (45.3%

> 60 41 (47.7%)

Type histologique

CCR (75.6%)

Papillaire (10.5%)

Sarcomatoide (5.8%)

ECOG P.S

0-1 52 (60.5%)

2 34 (39.5%)

Néphrectomie de cytoréduction 30 ( 26%)

Metastases 70 (60%)

Traitement instauré

Sunitinib 63 (73.3%)

Pazopanib 11 (12.8%)

Sorafenib 3 (3.5%)

Localisation secondaire

Poumon 55 (64%)

foie 28 (32.6%)

os 24 (27.9%)

ganglion 25.6 (22%)

cerveau 3 (3.5%)

autres

Proupe Pc (HUNGs)

bon 23 (26.7%)

Intermédiaire 34 (39.5%)

mauvais 29 (33.7%)




4. Modalités thérapeutiques

Sur le plan thérapeutique : Le traitement avait consisté à une néphrectomie totale élargie par

voie sous costale chez 30 patients (25.5%).

Le curage ganglionnaire a été réalisé chez patients 30 patients soit 26% des cas.

La néphrectomie de cytoréduction était réalisée chez 30 patients (soit 26%)

Pour tous les patients colligés de notre étude, aucune immunothérapie n’a été reçu. Le traitement

systémique à base des antiangiogéniques a été instauré chez nos patients :

63 cas ont reçu le Sunitinib

11 cas ont reçu le pazopanib

3 cas ont reçu le sorafénib

un seul cas l’Everolimus.

5. Profile de tolérance :

Pour Le Sunitinib, tous les patients ont reçu une dose de 50 mg par voie orale une fois par

jour schémas 4 semaines on et 2 semaines. Une réduction de la dose à 37.5 mg/jour a était

nécessaire chez 18 patients (20%) les patients. LE Pazopanib était reçu à la dose de 800 mg/jours.

La durée médiane du traitement était de 8,75 mois. Le sunitinib a été interrompu dans 4 cas en

raison d'une toxicité de grade 3 (3 sous sunitinib et 1 sous pazopanib). La réduction de dose s’est

faite au deuxième cycle (70%). La proportion de patients présentant des effets indésirables de

grades 3 ou 4 était relativement rare. Les effets indésirables liés aux antiangiogéniques de grade 2

non hématologiques les plus fréquents étaient la fatigue dans 50% des cas, mucite dans 40% des

cas, syndrome main-pied dans 35% des cas. Une diarrhée a été rapportée chez 30% des patients.

Des vomissements et des nausées sont survenus chez 15% des patients. Une hypertension




artérielle a été observée dans 10% des cas et était de grade 2 dans tous les cas. Les troubles

hématologiques les plus fréquents étaient l’anémie (45%), la thrombocytopénie (25%),

la leucopénie (16%) et l’hypothyroïdie dans 20% des cas. Les effets indésirables rapportés en

première ligne sont résumés dans le tableau n ° 3.

Tableau n°3 : Profile de tolérance au TKI.

Effets secondaire Tout grade Grade 3-4

Fatigue 50% 0

Diarrhée 30% 3%

Vomissement 15% 0

Mucite 25% 2%

Sd main pied 48% 8%

Rash 15% 1%

Modification de la coloration 5% 0

HTA 10% 0

Anémie 45% 5%

Leucopénie 16% 0

Neutropénie 8% 0

Thrombopénie 25% 5%

Perturbation du bilan hépatique 7% 2%

Hypothyroïdie 20% 4%




6. Evaluation de la réponse thérapeutique :

L’évaluation de la réponse thérapeutique : Après un suivi médian de 72 mois (2 et 130 mois),

un patient a présenté une rémission complète. Le taux de réponse partielle était estimé à 33% . La

stabilité était colligée dans 53% des cas, tandis que la maladie métastatique était évolutive dans

14% des cas (figure n°3).

Figure n°3 : Réponse thérapeutique à la première ligne

33%

53%

14%

Réponse partielle

stabilité

progression




Au moment de l'analyse, le traitement de première intention était toujours en cours chez 28

patients. 13 patients étaient en traitement de deuxième ligne pour recevoir le pazopanib,

le sunitinib et l'éverolimus. 45 des patients de notre série avaient décédés.

La survie globale médiane était de 14 mois (figure n ° 4), tandis que la survie sans progression

était de 7 mois (figure n°5).

Figure n°4 : courbe de la survie globale estimée selon Kaplan-Meier du patient

traité par TKI de notre série




Figure n°5: courbe de la survie sans progression selon kaplan meier des

patients de notre série

Afin de déterminer les facteurs pronostiques affectant la SSP, l’analyse uni-variée

(cox régression analyse) seule la néphrectomie de cytoréduction était statistiquement significative

(p = 0,02) (Tableau 4 et Figure 4).




Tableau n° 4: Analyse uni-variée des facteurs affectant la SSP

Facteurs pronostiques Valeur de P OR 95% IC

Sexe 0.42 0.70 0.18-2.68

ECOG P.S 0.12 2.66 0.70-10.03

Type histologique 0.03 0.80 0.90-0.91

Métastases 0.71 1.07 0.11- 9.87

Grade 0.58 1.10 0.29- 4.18

Néphrectomie 0.02 0.20 0.05-0.85

score de

HUNGS

0.29

bon 1

Intermediaire 0.65 1.60 0.20-12.60

mauvais 0.14 3.50 0.65-18.59

En ce qui concerne les facteurs affectant la survie globale, l’indice de performance (ECOG)

du patient ainsi que le score pronostique affectaient significativement la SG en analyse univariée

de Cox (p = 0,01 et 0,001 respectivement) (Tableau 5 et Figure 6).




Tableau n°5 : analyse uni-variée des facteurs affectant la SG

Caractéristiques Valeur de P OR 95% IC

Sexe 0.31 1.41 0.55-3.61

ECOG P.S 0.01 2.9 1.15-7.29

Type histologique 0.33 0.7 1.02-2.60

Métasatses 0.16 2.60 0.6-11.2

Grade 0.30 1.58 0.57-3.31

Néphrectomie 0.39 1.24 0.51-2.81

Score de

HUNGS

bon 0.001 1

Intermédiaire 0.07 2.83 0.89-8.93

Mauvais 0.001 13.03 3.40-49.88




Figure n°6 : La survie globale en fonction en fonction des groupes pronostic




DISCUSSION




Le cancer du rein, représente 2% à 3% des tumeurs malignes de l’adulte(1), c’est le 3ème

cancer urologique après celui de la prostate et de la vessie (2).

Plus de 30% des cancers sont diagnostiqués à un stade métastatique d’emblée. Cependant,

40% des tumeurs localisées deviennent métastatiques au cours de l’évolution (3).

Dans 70% des cas, il s’agit d’une tumeur à cellule claires, plus rarement d’une tumeur

papillaire ou d’une tumeur chromophobe (4).

C’est l’un des cancers qui ont bénéficié pendant ces dernières décennies des progrès réalisés

dans le domaine des explorations radiologiques, de la génétique et notamment de la prise en

charge thérapeutique avec un arsenal thérapeutique devenant de plus en plus large (5).

1. Epidémiologie et facteurs de risque :

1.1. Epidémiologie:

L’incidence du cancer du rein est en augmentation croissante dans les pays développés. Il

représente 2% de l’ensemble des cancers. Selon les statistique du Globocan 2018, 403,262

nouveaux cas de cancers du rein ont été diagnostiqués entrainant 175,098 décès.(7)

L’incidence du cancer du rein est jusqu'à 10 fois plus importante en Amérique du nord et en

Europe qu’en Asie et en Afrique (7).

A l’échelle national, et selon le registre de la grande région de Casablanca ; le cancer du rein

représentait 1,5% des principales localisations de cancers chez l’homme et 1% chez la femme (8)

(Figure 7 et 8).




Dans notre série, nous avons noté 5.8 nouveaux cas par an et une augmentation de l’incidence

des tumeurs du rein (figure n°1). Cela peut être expliqué par :

L’augmentation de l’incidence du cancer de manière générale, avec une meilleure

sensibilisation de la population par rapport aux signes cliniques motivant plus de

consultations en cas de signes d’appels;

Un meilleur accès aux moyens d’imageries diagnostic et aux thérapies ciblées motivant les

chirurgiens urologues à adresser les patients en rechute métastatique.

Figure n°7 : REGISTRE DES CANCERS DU GRAND CASABLANCA 2008 -

2012. LE SEXE MASCULIN (6)




Figure n° 8: REGISTRE DES CANCERS DU GRAND CASABLANCA 2008 -

2012. SEXE FÉMININ (6)

Le sexe ratio est d’environ 2 hommes pour une femme (9). L’âge médian au diagnostic est de

67 ans pour les hommes et 70 ans pour les femmes; Le taux d’incidence s’élève à partir de 35 ans

pour atteindre son maximum à 70 ans, après 75 ans l’incidence décroit (10).

Dans notre série, nos données étaient similaires à ceux rapporté par la littérature. L’âge moyen de

découverte était de 60 ans (+ /- 9.4 ans) et un sexe ratio de 2.3 (60 hommes/26 femmes).




1.2. Facteurs de risque du cancer rénal:

Il existe des facteurs de risque liés au patient (acquis ou héréditaires) et des facteurs

environnementaux :

*Les facteurs constitutionnels :

A. Les facteurs héréditaires :

Les formes héréditaires sont rares (2% des cancers du rein). Dans ces cas les patients

développent souvent des lésions bilatérales ou multifocales à un âge plus jeune, comparées aux

autres formes sporadiques (11).

De nombreuses maladies génétiques sont associées à une augmentation de la fréquence du

cancer du rein, les principales sont les suivantes (11, 12) :

* La maladie de Von Hippel-Lindau(VHL)(5) : C’est la cause la plus fréquente des

formes familiales des cancers du rein. C’est une phacomatose héréditaire à transmission

autosomique dominante impliquant la mutation du gène VHL sur le bras court du chromosome 3

qui aboutit à l’inactivation du gène VHL situé sur le locus p25 p26.

*Le syndrome de Birt-Hogg Dubé (BHD)

*La léiomyomatose familiale

*La sclérose tubéreuse de Bourneville

Dans notre série, on n’a pas objectivé de formes familiales de cancer du rein.

B. Les facteurs non héréditaires :

*Le sexe masculin :

Les hommes ont un plus haut risque de cancer du rein que les femmes, sans que l'on sache

exactement pourquoi. Cela pourrait être dû à la génétique, à des différences dans certains

facteurs de style de vie, comme le tabagisme, ou à une combinaison des deux (12). Dans

notre série le Sex-ratio était de 2.3 (avec 60 hommes et 26 femmes).




*L'âge :

La plupart des patients ont la soixantaine ou plus lorsque le cancer du rein est découvert. L’âge

médian lors du diagnostic est de 67 ans(13). Dans notre série l’âge moyen de découverte était de

60 ans (+/-9.4 ans).

*Les facteurs environnementaux :

L'atrophie des reins chez les hémodialysés : ces patients présentent un risque

accru de développer un cancer de rein. Cette augmentation du risque est de

l’ordre de 30 fois par rapport à la population générale. Ceci justifie une

surveillance particulière (14).

Patients transplantés : Le risque est environ 100 fois plus élevé que dans la

population générale. Aucun facteur significatif n’a pu être mis en évidence. Il

semble licite de proposer systématiquement un contrôle échographique du rein

natif dans la surveillance des patients transplantés.

le tabagisme : C’est l’un des facteurs de risque clairement identifié et reconnu

par l’International Agency for Research on Cancer (IARC). Par rapport à une

population non fumeuse, le risque de développer un cancer du rein augmente de

50% chez l’homme et de 20% chez la femme (6).Avec une relation dose/effet

avec le nombre de paquets/Année.

Le diabète et l’hypertension artérielle: les patients diabétiques et hypertendus

ont un risque significativement augmenté de cancer du rein.

Le risque professionnel : Il existe un risque augmenté chez les personnes

manipulant les produits utilisés pour le nettoyage à sec ; l’exposition aux vapeurs

de peintures, à des produits chimiques (trichloréthylène), à l'amiante, au

cadmium et à l’arsenic augmentent le risque de cancer du rein.(7, 14)




Dans notre série aucun cas d’hémodialysés, de patient transplanté ou d’exposition

professionnelle n’a été enregistré, le tabagisme et l’HTA a été retrouvés dans 33% et 20% des cas

respectivement.

l’obésité :Un excès de poids est retrouvé dans 40% des cas chez les patients

atteints de CCR aux Etats-Unis, ce chiffre est de 30% pour l’Europe, le risque de

survenue d’un cancer rénale augmente de 24% chez l’homme et de 34% chez

la femme lors de chaque augmentation de 5kg/m² de l’Indice de Masse

Corporelle (IMC)(8). Dans notre étude l’obésité a été retrouvée chez 5 patientes

(16,7% des cas).

Par ailleurs, diverses études menées ces dernières années font apparaitre d’autres facteurs

pouvant jouer un rôle dans l’apparition des cancers du rein, cependant aucun lien n’est clairement

établi. On peut noter les infections urinaires récurrentes, le fait d’avoir eu dans le passé un

premier cancer ou l’irradiation de l’abdomen.

A l’inverse il semblerait que la pratique d’une activité physique régulière ainsi qu’un régime

riche en fruits et légumes réduirait le risque de développer un cancer du rein. (9, 15).

2. Présentation clinique et diagnostic du cancer rénal :

La découverte fortuite représente actuellement 40 à 50% des circonstances de découvertes

des tumeurs rénales(10). L’amélioration et la diffusion des techniques d’imagerie en particulier

l’échographie expliquent en partie l’augmentation de la découverte des cas asymptomatiques et

par conséquence l’incidence du cancer du rein (11 ,12, 16).

Dans notre série aucun cas n’a été découvert de manière fortuite du fait que tous nos patients

sont admis pour prise en charge d’une maladie métastatique (cela est donc un biais de sélection).




Les signes urologiques restent les principaux symptômes révélateurs d’un cancer rénal

(13,14, 17) dont on distingue :

L’hématurie est le symptôme le plus fréquent, elle est classiquement macroscopique,

totale, spontanée, indolore et intermittente, observé dans 38 %.

Douleurs lombaires :Ce sont des lombalgies sourdes et permanentes liées à une

hémorragie intratumorale, à une distension de la capsule par la tumeur, à des compressions de

voisinage ou à des envahissements nerveux .

Masse lombaire qui apparaît tardivement, observé dans 24 %. Ce symptôme témoigne d’une

tumeur déjà évoluée. (15)

La triade classique est observée seulement dans 10 % des cas celon les données de la littérature

(17).

Une varicocèle gauche mais aussi droite doit toujours faire suspecter une tumeur du rein

avec envahissement de la veine rénale ou de la veine cave en particulier en cas d’apparition

récente (2 % des cas).

L’hématome spontané rétro-péritonéal doit faire évoquer systématiquement un cancer du

rein.

Dans notre série tous les patients présentaient une symptomatologie bruyante ; ils se

présentaient tous avec la douleur lombaire (100% des cas), AEG dans 45% des cas et hématurie

dans 23% des cas.

En plus des signes urologiques, des signes généraux peuvent être également notés type

altération de l’état général comprenant l’asthénie, l’anorexie et amaigrissement. Ce mode de

découverte témoigne d’une tumeur évoluée et constitue ainsi un facteur pronostique classique

(18).




Par ailleurs, on peut avoir des signes paranéoplasiques qui sont réversibles et disparaissent

après néphrectomie en l’absence de métastases(16) type :

L’hypercalcémie : associée au cancer du rein dans 3 à 15% des cas. Elle est liée à

une hyperproduction de la PTHrP par la tumeur primitive, ou éventuellement par

un des sites métastatiques. En dehors du syndrome paranéoplasique,

l’hypercalcémie peut être la conséquence de l’activité ostéolytique de

métastases osseuses(17).

L’hypertension est associée au cancer du rein dans 14 à 40 % des cas. Elle est liée à

une élévation du taux de rénine plasmatique chez les patients présentant un cancer

du rein à un stade avancé. Par ailleurs, elle peut être secondaire à une fistule

artério-veineuse au sein de la tumeur, à une hypercalcémie, à une obstruction

urétérale, à une métastase cérébrale ou à une polyglobulie.(18).

La polyglobulie est liée à la production accrue d’érythropoïétine, soit par la tumeur,

soit par le tissu rénal sain en réponse à l’hypoxie induite par la tumeur.

Le syndrome de Stauffer se caractérise par une atteinte de la fonction

hépatique (élévation des phosphatases alcalines, transaminases et de l’alpha-

2globuline) associée à des plages de nécrose intra-hépatiques non métastatiques, de

la fièvre, une leucopénie. Sa présence signe un pronostic très défavorable (18).

D’autres manifestations paranéoplasiques ont été décrites (tableu n°6), comme la fièvre au long

cours (sécrétion de substances pyrogènes par la tumeur ou réponse immune par libération de

cytokines), une anémie (sécrétion par la tumeur, soit d’une substance toxique entraînant une

sidération médullaire, soit d’anticorps antiérythrocytaires), un syndrome inflammatoire, un

syndrome de cushing (sécrétion d’adrenocorticotrophic hormone : ACTH like), une galactorrhée

(hyperprolactinémie) , une amylose et une neuromyopathie.(19).




Tableau n° 6: Syndrome paranéoplasique et cancer du rein (19)

Les syndromes paranéoplasiques n’ont pas constitué un mode de découverte dans notre étude.

Les métastases représentent 3 % des circonstances de découverte(1). Elles sont synchrones dans

20% des cas et métachrones dans 30 à 40 % des cas.

Dans notre étude : 2 cas ont été révélés par des métastases hépatiques dont l’étude

anatomopathologique de la biopsie est revenue en faveur d’une métastase d’un carcinome à

cellules claires.

Dans la majorité des cas, le cancer rénal est diagnostiqué à l’échographie qui retrouve un

parenchyme désorganisé avec une formation arrondie d’échogénicité variable mais différente de

celle du parenchyme rénal normal (20, 21).

La TDM avec acquisition spiralée et injection de produit de contraste reste la méthode

idéale, à la fois pour confirmer l’existence d’une tumeur (typiquement une masse tissulaire




prenant le contraste de façon hétérogène, fréquemment nécrotique ou nécrotico-hémorragique

en cas de lésions volumineuses), et d’autre part pour faire un bilan d’extension locorégional

(21, 22).

Pour l’RM ,elle est indiquée en cas d’insuffisance rénale, d’allergie à l’iode et

également en cas de contre indication à l’utilisation des radiations ionisantes. Le cancer

rénal dans sa forme classique est caractérisé en T1 par l’iso-signal ou un signal légèrement

inférieur à celui du cortex rénal. En T2, il a un signal intense, le plus souvent hétérogène,

traduisant la présence de zones nécrotiques ou plus rarement un iso- ou hypo signal par

rapport au parenchyme environnant (21).

L’urographie intraveineuse et l’artériographie n’ont plus d’indication pour le diagnostic positif

(18).

Pour la biopsie rénale percutanée, elle n’est utile que si elle permet d’optimiser la prise en

charge thérapeutique d’une tumeur rénale et elle trouve son indication dans certains cas

particuliers (CCAFU) (figure n°9) (22) :

avant la décision de surveillance active d’une petite tumeur rénale (faible) ;

avant de réaliser un traitement ablatif percutané ;

avant tout traitement systémique s’il n’y a pas de preuve histologique

(tumeur non extirpable ou situation métastatique pour laquelle une

néphrectomie n’est pas envisagée) ;

dans le cas d’une néphrectomie partielle techniquement difficile pour

éliminer une tumeur bénigne ;

en cas d’incertitude diagnostique sur l’imagerie : lymphome, sarcome, «

pseudotumeur » du rein, métastase rénale d’une autre tumeur.




Figure n° 9: indication de la biopsie des tumeurs rénale selon les

recommandations CCAFU (22)

Dans notre série la biopsie rénale était pratiquée chez 42 patients cas vu qu’ils étaient

métastatiques d’emblée. Les autres cas avaient bénéficié d’une néphrectomie préalable afin

d’apporter la preuve histologique de leur cancer du rein.

Histologiquement, le diagnostic est souvent porté sur une pièce de néphrectomie. L’examen

anatomopathologique permet de confirmer le diagnostic de cancer du rein ,d’identifier le type

histologique et de définir le grade tumoral (23).

Le carcinome à cellules claires (CCR) reste le type histologique le plus fréquent (80% des

cas) (23, 24).Elle se développe à partir des cellules du tube contourné proximal. Le CCR est une

tumeur très hétérogène, classiquement jaune chamois, très hémorragique avec dans un tiers des cas




des emboles dans la veine rénale et qui envahit facilement la graisse périrénale ou la graisse

hilaire. (20).

Le grade nucléaire de Fuhrman, proposé en 1982, est actuellement le critère pronostique

retenu. Il s’agit d’un grade purement nucléaire, qui est simple et reproductible et il tient

compte uniquement de l’aspect des noyaux, sans intégrer l’architecture tumorale, le type

cellulaire ou le contenu cytoplasmique.

Il permet principalement de reconnaître parmi les patients dont la tumeur est localisée, ceux

dont l’évolution à moyen terme risque d’être péjorative.

Certaines séries ont montré que le grade nucléaire était corrélé statistiquement avec la

survie, sans cependant de différence significative entre les grades 1 et 2.

On peut ainsi définir les carcinomes à cellules rénales de bas grade (grades1et2) et ceux de

haut grade (grades 3 et 4) (25).

Dans notre série, tous les éléments diagnostiques cliniques, radiologiques et

anatomopathologiques concordaient avec les données de la littérature.

3. Quel bilan d’extension organiser quand le diagnostic de cancer rénale est affirmé ?

La TDM reste l’examen de référence pour le bilan d’extension loco-régional et à distance et

qui est susceptible de se prononcer sur le stade TNM (26). l’IRM peut aussi être utile chez

des patients présentant une insuffisance rénale ou pour évaluer l’ envahissement veineux.

Pour la NCCN (national comprehensive Cancer Network) le bilan d’extension à distance

comprend un scanner thoracique qui a une plus grande sensibilité que la radiographie

standard pour la détection des métastases pulmonaires ; On réalise également un scanner

abdominal à la recherche de métastases hépatiques ; l’imagerie cérébrale ainsi que la scintigraphie

osseuses ne sont demandés que si on a des signes d’appel.(figure 9).




Figure 10: Bilan d’extension selon la NCCN (27)

Dans notre série ; le scanner thoraco-abdomino-pelvienne a été effectué dans 100% des cas ;

alors que le scanner cérébrale (3 cas) et la scintigraphie osseuse (30 cas) n’ont été demandés qu’à

la présence des signes d’appel.

Lors de notre étude, 60 patients soit 70 % des cas étaient métastatiques lors du diagnostic de

la tumeur rénale. Ceci témoigne donc du stade avancé des tumeurs rénales retrouvées au

moment du diagnostic dans notre série.

Selon les données de la littérature ,Les sites métastatiques du cancer rénale sont par ordre de

fréquence : le poumon (50 à 60 % des cas), les ganglions lymphatiques (15 à30 %), les os (30 à

40 %), le foie (28 %), la surrénale (les métastases surrénaliennes homolatérales et




controlatérales surviennent respectivement dans 17% et 11% à partir d’un adénocarcinome

rénal), le cerveau (10 à 13 %) (15,22, 28).

Dans notre étude la localisation métastatique la plus fréquemment retrouvée est la

localisation pulmonaire (53%) , suivie de la localisation ganglionnaire (45%) et osseuse (30%)

puis la localisation hépatique et enfin la localisation cérébrale qui est retrouvée chez 3 patients.

Sur le plan biologique, Il n’existe pas de marqueurs sériques du carcinome à cellules rénales.

Cependant certains paramètres sont intéressants à doser à savoir (29, 30) :

* La Vitesse de sédimentation (VS) : Il existe une accélération de la VS dans 40 à 50% des cas

(15). La VS se normalise après néphrectomie radicale. Cet examen biologique n’a été réalisé chez

aucun de nos patients.

* Numération formule sanguine(NFS) :

- L’anémie est l’anomalie hématologique la plus fréquemment associée au carcinome à

cellules rénales, en effet elle est retrouvée chez 21 à 36 % des patients(15). Il s’agit

d’une anémie ferriprive secondaire à une sidération médullaire liée à la sécrétion d’une

substance toxique par la tumeur. Notre étude a retrouvé une anémie dans 42,5% des cas.

- La polyglobulie: Cette association est rare, elle existe dans 3 à 10% des cas(23). Le cancer

du rein représente environ 4% des étiologies des polyglobulies. Dans notre étude elle a été

notée chez 5 cas.

* L’hypercalcémie est présente dans 3 à 15 % des cas(15). Il s’agit d’un facteur pronostique

significatif du cancer du rein métastatique. Son incidence dans notre étude était 14%.

Dans notre série elle a été retrouvé chez 14% des patients.

* Le bilan hépatique : les phosphatases alcalines sont parfois élevées (>100 UI/l) sans autre

anomalie biologique hépatique (23). Cette élévation existe dans 30% des formes métastatiques et

considérée comme un facteur pronostique significatif(15).




* Gamma-glutamyltranspeptidase (gamma-GT) : une élévation des gamma-GT existe dans 70%

des formes métastatiques. Il s’agit d’un paramètre intéressant à doser dans la mesure où toute

augmentation doit faire suspecter une métastase hépatique.

Dans notre étude, un bilan hépatique perturbé a été noté chez 9% des cas (08 patients).

* La fonction rénale est le plus souvent normale en absence de néphropathie. Une insuffisance

rénale n’a été observée que chez 2 patients dans notre série.

* La LDH : La lactico-déshydrogénase est un paramètre pronostic significatif au stade

métastatique, c’est un marqueur non spécifique des tumeurs du rein. Elle témoigne du

remaniement cellulaire et peut être augmentée pour beaucoup d'autres causes, en particulier,

hépatopathie ou pathologie cardiaque. 43% patients dans notre étude avaient un taux supérieur à

1,5 fois la normale.




4. Classification et score pronostique :

A l'issue du bilan d’extension, il est possible de donner un stade d'extension du cancer

(34, 35).

La classification la plus utilisée est la classification TNM, T pour tumeur, N pour

ganglion (node en anglais), et M pour métastases. Cette stadification est régulièrement

révisée et une édition vient d’être proposée en 2017 par l’AJCC (American joint Committee On

Cancer) et l’UICC (Union For International Cancer Control) (36) :

Classification TNM et pTNM des cancers du rein (8 ème édition 2017)

T – Tumeur primitive:

Tx : La tumeur primitive ne peut être évaluée.

T0 : Aucune preuve de tumeur primitive.

T1 : Tumeur limitée au rein ≤ 7 cm limitée au rein :

T1a : Tumeur limitée au rein ≤ 4 cm de grand axe.

T1b : Tumeur limitée au rein > 4 cm mais ≤ 7 cm de grand axe.

T2 : Tumeur limitée au rein > 7 cm de grand axe :

T2a : Tumeur limitée au rein > 7 cm mais ≤ 10 cm de grand axe.

T2b : Tumeur limitée au rein > 10 cm.

T3 : Tumeur avec thrombus veineux ou infiltrant le tissu adipeux sans atteinte de la glande

surrénale ou du fascia de Gerota homolatéral:

T3a : Envahissement du tissu adipeux péri rénal et/ou le tissu adipeux hilaire mais pas le fascia de

Gérota et/ou thrombus macroscopique dans la VR ou dans l’une de ses branches (avec présence

d’une paroi musculaire).

T3b : Thrombus dans la veine cave inférieure sous diaphragmatique.




T3c : Thrombus dans la veine cave inférieure sus diaphragmatique ou infiltration de sa paroi

musculaire.

T4 : Tumeur infiltrant le fascia de Gerota et/ou envahissant par contiguïté la surrénale.

N – Envahissement des ganglions régionaux :

Nx : Les adénopathies ne peuvent être évaluées.

N0 : Pas de métastase ganglionnaire.

N1 : Métastase ganglionnaire régionale.

M – Métastase à distance :

Mx : Les métastases à distance ne peuvent pas être évaluées.

M0 : Pas de métastase à distance.

M1 : Métastase à distance.

En fonction des trois critères TNM, 4 stades tumoraux sont définis (figure n°10). Le pronostic de

la tumeur est essentiellement lié à ce stade, le stade IV étant celui de moins bon pronostic.

Figure n°11 : stadification du cancer du rein (22).

Dans notre étude, 52,6% des cas sont classés pT2b, l’atteinte ganglionnaire est retrouvée chez

43% cas. 79 % des patients étaient d’emblée métastatiques.




Les chiffres retrouvés dans notre étude témoignent du stade avancé de la maladie au

moment du diagnostic.

En plus du stade TNM, le pronostic du cancer rénale dépend d’autres facteurs cliniques,

biologiques, anatomiques et histologiques validées (37); sans oublier les facteurs moléculaires qui

restent toujours en cours d'investigation et ne sont pas encore d'usage commun (38).

Le tableau (n°7 ) suivant résume les principaux facteurs pronostiques utilisés :

Tableau n°7 : facteurs pronostiques du cancer du rein (22)

A la lumière de ces éléments, des systèmes pronostiques combinant des facteurs

pronostiques indépendants ont été développés en situation métastatique :

Le modèle de Motzer ou modèle MSKCC, qui était utilisé pour définir les groupes

pronostiques des patients métastatiques traités par immunothérapie, a été validé et mis à jour

pour son utilisation chez les patients traités par thérapies ciblées (22, 39).

La classification de l’International Metastatic RCC Database Consortium (22, 40)

(IMDC) (Heng) est désormais la plus utilisée en pratique clinique vu qu’elle est plus adaptée aux

anti-angiogénique [169]. Elle a également été validée en deuxième ligne (40) et dans les




carcinomes non à cellules claires (22). Les médianes de survie globale sont respectivement de 43,

23 et 8 mois dans les groupes de pronostic bon (0 facteur), intermédiaire (1 ou 2 facteur) ou

mauvais (≥ 3 facteurs)

La classification de Heng est donc devenue le standard, étant plus adaptée aux anti-

angiogéniques (40).

Dans notre série le pronostic était bon chez 26.7% des cas, 39.5% cas avaient un pronostic

intermédiaire et 33.7% des cas avaient un mauvais pronostic selon le modèle de Heng. Ce qui

peut expliquer la survie globale qui était de 14 mois.




5. Traitement du cancer du rein métastatique:

Type de description : cancer rénale à cellules claires localement avancé ou métastatique

Le but de la prise en charge thérapeutique est de pallier symptômes et améliorer la qualité de vie

ainsi que la survie des patients.

1- CANCER DU REIN AU STADE LOCALEMENT AVANCE :

Le cancer du rein localement avancé regroupe l’ensemble des cancers qui ne sont ni localisés

intra capsulaires (pT1, pT2), ni métastatiques (M+).

* Le traitement chirurgical

Le traitement de référence du cancer du rein localement avancé est la chirurgie.

Deux situations à distinguer, celle où la chirurgie est réalisée dans un but curatif (T3a, b, c

N0MO) et celle où la notion de traitement curatif est aléatoire, voir impossible (T4, N+). Le but

est donc de proposer l’exérèse la plus large possible afin de retirer l’ensemble de la masse

tumorale. Schématiquement on distingue :

Les stades pT3N0 pour lesquels on réalise une NTE par voie ouverte. la chirurgie

conservatrice doit être limitée pour les indications absolues (IRC,rein unique, tumeur

bilatérale) (41).

Les stades pT4 dont les cas sont rares avec un suivi court, mais pour lesquels la thérapie ciblée

est un atout (41, 42) ;

Pour les tumeurs N+, il est parfois utile, en cas de volumineuse tumeur hyper-vascularisée ou

en cas de thrombose dans la veine cave inferieure, afin de réduire le risque hémorragique

veineux lié à la vascularisation collatérale, de pratiquer une embolisation sélective

préopératoire de l’artère rénale (42).




En cas d’extension tumorale à la veine cave inferieure, il convient de retirer le thrombus en

totalité quel que soit sa limite supérieure ou son degré d’envahissement pariétal [28].

En cas de thrombus cave remontant au-delà du diaphragme (jusque dans l’oreillette droite) il

convient alors de réaliser une voie thoracique associée afin de contrôler l’extrémité sup du

thrombus, voire d’utiliser les techniques de circulation extracorporelle (22).

En cas d’atteinte ganglionnaire, l’étude randomisée de l’Organisation Européenne de

Recherche sur le traitement des cancers (EORTC) sur les curages lymphatiques lors des

néphrectomies a permis de démontrer l’absence d’augmentation de la morbidité de la

lymphadenectomie étendue au cours de la néphrectomie totale élargie, et la faible incidence de

curage positifs (4%) chez les patients non suspects en préopératoire (22).

L’absence d’amélioration en terme de survie globale apportée par le curage étendu plaide en

faveur d’une lymphadenectomie réservée aux patients ayant une suspicion d’envahissement

ganglionnaire en préopératoire (22, 43).

La surrénalectomie dans le cadre de la néphrectomie élargie se limitent à des tumeurs de

stade> T2 et aux cas d’anomalies de la glande lors de la tomodensitométrie de stadification ou de

découverte per-opératoire (30,31).

* Le traitement médical

Le traitement néo-adjuvant ou adjuvant du cancer du rein localement avancé doit être réalisé dans

le cadre d’un essai thérapeutique puisqu’il n’est actuellement pas recommandé du fait de l’absence

de preuve (44).

- Traitement néo-adjuvant :

Le concept de traitement néo-adjuvant dans le cancer du rein s’adresse d’abord à certaines

tumeurs localement avancées, avec un objectif d’améliorer leur résécabilité, voire la survie des

patients. Pour l’instant, seule l’amélioration de la résécabilité a été étudiée. (45)




Un traitement néo-adjuvant peut paraitre particulièrement judicieux si :

La tumeur est difficilement résécable, auquel cas un traitement néo-adjuvant pourrait

entraîner une fonte tumorale et la possibilité d’un traitement chirurgical ultérieur sans

morbidité accrue.

Le patient présente une volumineuse tumeur du rein sur rein unique ; une chirurgie

conservatrice pourrait être proposée en cas de réponse objective au traitement néo-

adjuvant.

Dans le cas d’un cancer du rein bilatéral sur maladie héréditaire, une stratégie néo-adjuvante

pourrait entraîner une réponse complète sur certaines masses tumorales rénales et

autoriser une surveillance rapprochée de ces lésions en alternative à la néphrectomie

partielle.

Enfin, dans le cas d’un cancer du rein à haut risque de récidive, il aurait l’avantage de préciser

la sensibilité à l’agent anti-angiogénique et guider ainsi le choix d’un traitement adjuvant

éventuel ().

On peut également supposer qu’en détruisant le réseau vasculaire tumoral, un traitement néo-

adjuvant va potentiellement diminuer les saignements per opératoires et donc faciliter le geste

d’exérèse. Les études sur les stratégies néo-adjuvantes dans le cancer du rein se sont ainsi

multipliées ces dernières années, que ce soit dans les formes localement avancées ou

métastatiques. (46)

Les principales séries de traitement néoadjuvant sont présentés dans le tableau suivant (n°8) :




Tableau n° 8: résumé de série explorant un traitement néo-adjuvant pour le cancer du rein

LA

Les résultats sont concordants et apparaissent jusqu’ici relativement décevants, en ce sens

que même si 50 à 70% des tumeurs primitives ont un certain degré de réduction tumorale après

traitement, la réduction tumorale moyenne n’est que de 10 à 20 %. [32]

Huang et al suggèrent que le sunitinib agit principalement sur les cellules endothéliales plutôt

que par ciblage direct des cellules tumorales, ce qui peut expliquer le faible taux de réduction

tumorale (47).




Il semblerait que l’effet cytoréducteur d’un traitement néoadjuvant sur la tumeur

primaire soit maximal dans la période allant du deuxième troisième mois de traitement, suggérant

que trois cycles de sunitinib avant la néphrectomie seraient suffisants.

Guix et al, quant à eux, démontraient que quelques jours de traitement parITK suffisaient à

induire de façon maximale une inhibition de la prolifération cellulaire et de l'apoptose (48).

- Traitement adjuvant :

Le traitement adjuvant du cancer du rein a pour but théorique :

·La destruction de micro-métastases

· La prévention de survenue de récidives

· Et l’obtention de la guérison des patients.

Il est admis que 30 à 40 % des patients opérés d’une tumeur rénale progresseront à

distance après même s’il n’y avait pas de métastase décelable au moment du diagnostic (49).

Des facteurs pronostiques plus précis que la classification TNM ont donc été développés afin de

mieux sélectionner les patients à risque de récidive :

*l’UISS (UCLA IntegratedStaging System), combinant stade TNM, Grade de Fuhrman et statut

ECOG.

* le SSIGN : S pour « Stage », S« Tumor Size », G «Führman Grade » et N« TumorNecrosis»

La validation d’un traitement adjuvant nécessite au moins une étude de phase III, démontrant un

gain significatif de survie par rapport à l’attitude standard.

On ne recommande pas le recours aux traitements adjuvants après une néphrectomie chez des

patients atteints de CCR non métastatique, en dehors des essais cliniques. Les traitements

adjuvants par des cytokines ne prolongent pas la survie globale (SG) des patients chez qui une

néphrectomie a été pratiquée (22, 50). Plusieurs essais cliniques portant sur des agents

antiangiogéniques adjuvants (ITK du VEGFr, anticorps anti-VEGF et inhibiteurs de la mTOR) ont

été effectués auprès de patients en phase de suivi post-néphrectomie. Les résultats de deux études




ont été publiés. L’essai de phase III ASSURE, d’une durée d’un an, contrôlé par placebo, à trois

groupes, avec répartition aléatoire et comparant le sorafénib, le sunitinib ou le placebo n’a montré

aucune amélioration significative de la survie sans progression (SSP) ou de la SG chez des

patients traités par l’un des traitements actifs ou le placebo14. L’essai de phase III S-TRAC d’une

durée d’un an, contrôlé par placebo, à deux groupes, avec répartition aléatoire et comparant le

sunitinib au placebo chez des patients courant un risque élevé de récidive a montré une

amélioration du principal critère d’évaluation, soit la SSP, avec le sunitinib en traitement adjuvant

en lien avec la durée du traitement (15, 22, 51) . Les données sur la SG, un critère d’évaluation

secondaire, n’avaient pas atteint la maturité au moment de la publication. Les résultats liés à la

qualité de vie montrent que sur la plupart des sous-échelles de la QLQ-C30, les patients du groupe

sunitinib présentaient des scores plus faibles que les patients du groupe placebo. Au moment de la

discussion consensuelle, l’étude de phase III sur le pazopanib avait fini de colliger ses données; les

résultats n’avaient pas encore été publiés, mais une lettre envoyée aux chercheurs par le

commanditaire (Novartis Pharmaceuticals Corporation, 13 janvier 2017) indiquait que le principal

critère d’évaluation (amélioration de la SSP) n’avait pas été atteint et que les données sur la SG

n’avaient pas encore atteint la maturité. Les résultats ont été rapportés plus tard au Congrès annuel

de l’American Society of Clinical Oncology au printemps 2017. Par conséquent, à l’heure

actuelle, nous ne disposons pas de données cliniques à l’appui du traitement adjuvant comme

norme thérapeutique pour prolonger la SG chez les patients atteints de CCR après résection

curative de la tumeur primaire. En fonction des données additionnelles que nous obtiendrons

d’essais en cours sur le traitement adjuvant, les patients porteurs de tumeurs à risque élevé qui ont

subi une résection complète devraient être encouragés à participer à des essais cliniques dans la

mesure du possible (22,52).




2- PEC des tumeurs rénales au stade métastatiques :

2. 1- La place de la néphrectomie cyto-réductrice :

Deux études prospectives randomisées anciennes (EORTC et SWOG) ont montré un bénéfice

en termes de survie de la néphrectomie cyto-réductrice (NCR) chez les patients traités par INF-

alpha pour un cancer du rein métastatique (CRM) (53, 54). Dans le modèle de l’International

Metastatic Renal Cancer Database Consortium (IMDC), la NCR semble être un facteur de survie

prolongée chez les patients de pronostic bon et intermédiaire : seuls les patients atteints d’un CRM

qui avaient plus de 12 mois de survie et ayant moins de 4 points selon le score de l’IMDC

semblaient bénéficier de la NCR (55). Deux essais randomisés évaluant la place de la NCR ont été

rapportés en 2017—2018. Le premier est l’essai SURTIME (NCT01099423) qui a été présenté à

l’ESMO 2017 : essai de phase III qui a évalué le moment optimal de la NCR par rapport à la

thérapie ciblée. Quatre-vingt-dix-neuf patients avec un CRM ont été randomisés dans 19 centres

entre NCR immédiate suivie par le sunitinib (n = 50) versus trois cycles de sunitinib suivis de

NCR plus sunitinib (n = 49). Du fait d’un recrutement limité, il a été décidé de rapporter le taux de

survie sans progression à la semaine 28 comme objectif principal. La survie globale, les effets

secondaires et la progression postopératoire étaient des objectifs secondaires. Avec un recul

moyen de 3,3 ans, aucune différence significative n’a été observée en termes de survie sans

progression (42 % vs 42,9 % dans les groupes NCR immédiate et différée, respectivement).

Cependant il y avait un bénéfice de survie globale (stratifiée selon l’état général et en intention de

traiter) en faveur de la NCR différée (survie médiane de 32,4 mois vs 15,1 mois). Il y avait moins

de complications dans le groupe NCR différée (27,5 % vs 43,5 %). Malgré ce signal en faveur de

la NCT différée, il est difficile de conclure du fait du manque de puissance de l’étude. Le 2e est

l’essai CARMENA, un essai multicentrique français qui a inclus 450 patients randomisés entre

NCR plus sunitinib versus sunitinib seul. Il s’agissait de patients avec un carcinome à cellules




claires confirmé par la biopsie, avec un score ECOG de 0 ou 1 sans métastase cérébrale

symptomatique. Les patients étaient de risque intermédiaire ou défavorable. L’objectif principal

était la survie globale. Dans le bras chirurgie, 6,7 % des patients n’ont finalement pas eu la NCR et

22,5 % n’ont pas reçu de sunitinib. Dans le bras sunitinib seul, 5 % n’ont finalement pas reçu de

sunitinib et 17 % ont eu une NCR différée. Avec un recul médian de 51 mois, la survie globale

dans la population en intention de traiter était de 18,4 mois versus 13,9 mois ; HR : 0,89 ; 95 % :

0,71—1,10 ; (limite de non-infériorité : ≤ 1,25) dans les groupes sunitinib seul et NCR plus

sunitinib, respectivement (22). Malgré ses limites, l’essai Carmena suggère que le sunitinib seul

n’est pas inférieur à la NCR suivie par le sunitinib chez les patients de risque MSKCC

intermédiaire ou mauvais. La néphrectomie cytoréductrice n’est plus recommandée chez les

patients de pronostic intermédiaire et mauvais non symptomatiques (de leur tumeur primitive)

chez lesquels un traitement médical est indiqué. La néphrectomie cytoréductrice doit être

envisagée chez les patients de pronostic intermédiaire, en bon état général et à faible charge

métastatique qui sont candidats à une stratégie initiale d’observation ou éligibles à une stratégie

d’exérèse complète de la tumeur primitive et d’oligo-métastases résecables/accessibles à un

traitement focal curatif. Dans notre série la NCR a été instaurée chez 26% des patients, elle était

liée à une amélioration de la survie sans progression p=0.02 en analyse multi-variée sans impacte

sur la survie globale ( HR = 0.2 IC 95% =( 0.05-0.85) (22, 53).

2.2- La chirurgie des métastases

Le cancer du rein est l’un des rares cancers dont la chirurgie des métastases à un intérêt curatif

(37, 54). Dans une revue systématique et une méta-analyse de huit études qui comprenaient 2267

patients avec un CRM et ayant eu une métastasectomie a rapporté une survie globale médiane

allant de 36 à 142 mois en cas de chirurgie d’exérèse des métastases versus 8 et 27 mois pour en




l’absence de traitement chirurgical. La métastasectomie était associée à un risque réduit de

mortalité toutes causes confondues par rapport à la mortalité sans chirurgie (HR : 2,37 ; IC95 % :

2,03—2,87 ; p < 0,001). La métastasectomie demeure associée de façon indépendante à la

réduction de la mortalité, quel que soit l’état général du patient (22). Les études qui ont évalué le

bénéfice de la chirurgie dans la métastasectomie (poumon, foie et pancréas) ont montré une

augmentation des survies spécifique et globale avec une médiane de 41 mois lorsque la

métastasectomie était complète versus 15 mois en cas d’absence de métastasectomie ou lorsqu’elle

était incomplète (22,27). En cas de métastase osseuse unique la chirurgie d’exérèse, de

stabilisation ou de curetage, améliore la survie globale à 5 ans (22). Il est donc recommandé de

toujours considérer un geste chirurgical sur les métastases en cas de lésion unique, de maladie

oligo-métastatique lorsque l’état général le permet (22).

Dans notre série aucune métastasectomie n’a été réalisée.

2-3- Autres traitements locaux des métastases:

Le traitement local des métastases peut être justifié par un ou plusieurs des objectifs

suivants :

à visée symptomatique ;

pour prévenir l’apparition de complications locales ;

pour différer l’instauration d’un traitement systémique ;

pour obtenir une rémission complète et envisager une pause thérapeutique.

Les données sur l’efficacité des traitements locaux des métastases (radiothérapie,

radiothérapie stéréotaxique, radiofréquence) sont issues d’études de faible niveau de preuve.




La radiothérapie est une alternative à la chirurgie et une dose biologique équivalente > 100Gy est

nécessaire pour un effet ablatif (22). Pour les métastases pulmonaires, les patients bénéficiant le

plus d’un traitement local sont ceux pour lesquels un traitement complet est envisageable, avec

moins de six lésions pulmonaires et dont le délai néphrectomie/métastases est > 36 mois. En cas

de métastase osseuse unique, la chirurgie d’exérèse et de stabilisation vertébrale améliore la survie

globale à 5 ans de 24 % par rapport à l’absence de chirurgie. Pour la radiothérapie, une dose

unique (≥ 24Gy) semble apporter un meilleur contrôle local que la radiothérapie hypo-fractionnée

(22,54). Lorsque la radiothérapie est envisagée à but antalgique, une dose unique de 8Gy aurait la

même efficacité et moins de toxicité qu’une dose de 20Gy multi-fractionnée (22). Pour les

métastases cérébrales, la chirurgie ou la radiothérapie stéréotaxique donnent de meilleurs résultats

que la radiothérapie pan-encéphalique qui doit être réservée aux patients avec de nombreuses

lésions ou aux patients de mauvais pronostic (22,54). La radiothérapie concomitante à un

traitement antiangiogénique ne semble pas augmenter la toxicité (22). L’embolisation des

métastases peut être proposée pour réduire le saignement avant chirurgie ou réduire les symptômes

de métastases osseuses ou paravertébrales (22). Peu de données sont disponibles concernant

l’utilisation des traitements ablatifs des métastases. Les études rétrospectives évoquent l’obtention

possible de rémissions prolongées après le traitement de métastases pulmonaires (22, 56). Ils

peuvent être envisagés en cas de métastases uniques ou peu nombreuses, non accessibles à la

chirurgie chez des patients de pronostic bon ou intermédiaire, mais à la différence de la

radiothérapie stéréotaxique ils exposent au risque de pneumothorax (57). Les traitements ablatifs

peuvent aussi être indiqués chez des patients présentant une récidive locale dans la loge de

néphrectomie et sur des métastases osseuses ou sous-cutanées.

Dans notre série, 2 malades ont été irradiés, le premier il présentait des métastases

cérébrales avec un syndrome d’hypertension intracrânienne et le deuxième il a présenté une lésion

métastatique au niveau de la 4 ème vertèbre dorsale avec un syndrome de compression médullaire.




2.4- La chimiothérapie

La chimiothérapie classique n'est pas efficace dans le cancer du rein selon Plusieurs essais

phase II et revus de littérature ( YAGODA et al 1993, Amato 2000, Motzer and Russo 2000,

George and Stadler 2003).(44)

La vinblastine, le 5FU, les taxanes, les inhibiteurs de topo-isomérase ont été testés mais sont

inefficaces, des taux de RO < 10%.

Associatiation gemcitabine + doxorubicine dans le carcinome avec composante sarcomatoidea

montré 15% de réponse partielle, 23% de stabilisation.

Cette chimiorésistance est expliquée par l’expression du gène MDR 1 par les cellules tumorales

dont la surexpression aboutit à la production de la P-glycoprotein (prot membranaire) : pompe

entrainant l’efflux des drogues de CMT (20).

2-5- Les antiangiogéniques :

Jusqu’en 2005, le traitement médical du cancer du rein métastatique reposait sur les cytokines

(Interferon et Interleukine-2). De 2005 à 2018, les thérapies ciblées ont transformé les pratiques

thérapeutiques. Ces molécules peuvent agir soit sur l’inhibition directe de l’action du vascular

endothelial growth factor (VEGF) sur son récepteur (VEGFR), soit sur l’inhibition de la voie

PI3K/AKT/mTOR dans la cellule tumorale.

En effet, les cancers du rein sont des tumeurs hypervasculaires qui sur-expriment le VEGF en

raison de mutations du gène de Von Hippel Lindau (VHL) dans plus de 70% des cas.

En 2018, sept thérapies ciblées sont disponibles (22, 57):




LES INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE : TKI

a. Le SUNITINIB

C’est un inhibiteur de tyrosine kinase qui s’administre par voie orale à la dose de 50mg par

jour, 4 semaines sur 6. Il inhibe les récepteurs du VEGF (VEGFR 1,2 et 3), les récepteurs du

PDGF, du FLT3, C-kit et les kinases RET.

Les effets du Sunitinib sur la masse tumorale semblent associés à une réduction de la

taille et à une nécrose tumorale.

La modification de la masse tumorale peut influencer la prise en charge chirurgicale

du cancer du rein localement avancé.

Le Sunitinib a été comparé à l’interféron-alpha dans un essai de phase III (7). Il a inclus 750

patients ayant un cancer du rein métastatique n’ayant jamais été traité par cytokines. L’objectif

principal était la survie sans progression (7).

Après analyse intermédiaire les patients ayant reçu l’IFN alpha pouvaient recevoir le

Sunitinib.

Le taux de réponse objectif est significativement supérieur dans le bras Sunitinib que

dans le bras IFN alpha (31 contre 6%, p<0,001). La survie sans progression est également

plus longue sous Sunitinib que sous IFN alpha (11 contre 5 mois, p<0,001). La différence en

terme de survie globale est à la limite de la significativité (26,4 contre 21,8 mois, p=0,051) (7).

La majorité de nos patients ont reçu le sunitinib en première ligne métastatique, soit 88% des cas.

b. SORAFENIB : (NEXAVAR ®)

Le Sorafenib est un inhibiteur orale multikinase. Il inhibe le VEGFR 1, 2 et 3, le PDGFR ß,

Flt-3, c-Kit, RET et a une activité anti Raf kinase. C’est un médicament commercialisé au Maroc.

L’administration étant par voie orale à une dose de 400 mg deux fois par jour ( DT=800mg).




Dans une étude de phase III internationale, le Sorafenib a été comparé à un placébo chez les

sujets atteints d’un cancer du rein métastatique en échec après traitement par cytokines.

De novembre 2003 à mars 2005, 903 patients ont été randomisés dans cette étude, parmi ces

malades 451 ont reçu le Sorafenib à la dose de 400 mg per os matin et soir tous les jours.

L’objectif principal de cette étude était la survie globale (8).

En janvier 2005, l’analyse intermédiaire ayant montré une augmentation significative de

la survie sans progression dans le bras Sorafenib 5,5 mois versus 2,8 mois dans le bras placebo

(hazard ratio 0,44 ; p< 0 ,01), les malades ont pu bénéficier du cross over à partir de mai

2005.

L’analyse finale publiée en 2009 n’a pas montré de différence significative en intention de

traiter, en ce qui concerne la survie globale chez les patients recevant le Sorafenib par rapport à

ceux traités par placebo : 17,8 mois versus 15,2 mois (hazard ratio = 0,88, p= 0,146). Par

contre, après exclusion des patients ayant reçu le cross-over, les résultats montrent une différence

significative avec une survie globale médiane qui passe dans le bras placebo de 14,3 mois à 17,8

mois dans le bras Sorafenib (hazard ratio=0,78 ; p=0, 029) (8).

c. Pazopanib

C’est un inhibiteur de tyrosine kinase qui s’administre par voie orale tous les jours à la dose

de 800mg par jour.

Il inhibe les récepteurs du VEGF (VEGFR1, 2 et 3), les récepteurs du PDGF et c-kit. Dans un

essai de phase III, le Pazopanib a été comparé à un placébo chez 435 patients ayant un cancer

du rein métastatique ou localement avancé, dont 47% environ avaient été traités par cytokines.

L’objectif principal de l’essai était la survie sans progression (9).




Les patients dans le bras placébo pouvaient recevoir le Pazopanib à la progression. De ce

fait 48% des patients dans le bras placébo ont reçudu Pazopanib. Le taux de réponse objectif

est significativement supérieur dans le bras Pazopanib par rapport au bras placébo (30% contre

3%, p<0,001) (49.)

La survie sans progression est plus longue dans le bras Pazopanib que dans le bras placébo

(9,2 contre 4,2 mois, p<0,001).

Dans notre série le pazopanib a été instauré chez 11 patients soit 12.8% des patients.

d. AXITINIB :

C’est un inhibiteur de tyrosine kinase de deuxième génération.

Il inhibe de façon plus sélective le VEGFR 1, 2, 3 que les autres TKI, il n’a pas d’action sur les

autres voies de signalisation, ce qui lui confère une toxicité moindre. Sa prise est orale à une dose

de 10mg par jour (cp de 5mg*2 par jour).

L’Axitinib a été comparé au Sorafenib dans une étude de phase III internationale chez

les patients atteints d’un cancer du rein métastatique échappant après une première ligne de

traitement par Sunitinib ou bevacizumab plus IFN alpha ou Temsirolimus ou cytokines (57).

723 patients ont été inclus dans l’étude, 323 patients ont été randomisés dans le bras Axitinib.

L’objectif primaire de cette étude était la survie sans progression.

La médiane de survie sans progression est augmentée de façon significative dans le bras

Axitinib de 2 mois : 6,7 mois versus 4,7 mois dans le bras Sorafenib (hazard ratio 0 ,665 ;

p<0,0001). En analyse de sous groupe, Il a été observé chez Les patients n’ayant reçu que des

cytokines que la survie sans Progression était de 12,1 mois dans le bras Axitinib versus 6,1 mois

dans le bras Sorafenib (hazard ratio 0,464 ; p<0,0001).




Par contre après l’utilisation du Sunitinib la survie sans progression médiane est de 4,8 mois dans

le bras Axitinib Versus 3,4 mois dans le bras Sorafenib (hazard Ratio 0,741;p < 0,0107) (57).

e. Le Cabozantinib :

Le cabozantinib est un inhibiteur oral de tyrosine kinase avec une activité dirigée contre une

série de récepteurs notamment les MET (récepteurs du facteur de croissance hépatocytaire de

nature protéique), les RET (récepteurs réarrangés au cours d'une transfection), les AXL et des

récepteurs VEGF (facteur de croissance vasculaire endothéliale).

Le cabozantinib a été initialement approuvé pour les patients précédemment traités par les

antiangiogéniques suite aux résultats de l'étude de phase III METEOR, qui a démontré un bénéfice

clinique comparé à l'évérolimus pour la survie sans progression (PFS), la survie globale (SG) et

taux de réponse objective (ORR) (11,12). Un total de 658 patients a été randomisé pour ce fait :

330 dans le groupe cabozantinib (60 mg une fois par jour) et 328 dans le groupe évérolimus (10

mg une fois par jour). L’âge médian des patients inclus était de 62 ans (de 32 à 86 ans) et environ

40% avaient un âge ≥ 65 ans. Environ 46 % des patients avaient un score pronostique du MSKCC

favorable et 42 % un score pronostique intermédiaire. La majorité des patients (72%) avaient reçu

une seule ligne de traitement par ITK anti VEGFR. La durée médiane entre le diagnostic initial et

la randomisation était de 2,8 ans dans le groupe cabozantinib et de 2,5 ans dans le groupe

évérolimus. L’analyse finale de la PFS telle que prévue au protocole s’est faite après l’observation

de 247 événements sur les 375 premiers patients inclus dans l’étude (population PITT). A l’issu

d’un suivi minimal de 10,7 mois, la médiane de survie sans progression a été de 7,4 mois dans le

groupe cabozantinib et de 3,8 mois dans le groupe évérolimus (p< 0,001) soit un gain absolu de

3,6 mois en faveur du cabozantinib ; HR =0,59 IC95% = (0,46 ; 0,76). Pour son objectif

secondaires, aucune différence entre les deux bras en termes de SG n’a été observée au seuil de




significativité prévu au protocole : HR=0,68 p=0,006>0,0019. Les valeurs de l’intervalle de

confiance à 99,81% (1-0,0019) ne sont pas disponibles. Une deuxième analyse intermédiaire, non

prévue au protocole mais avec ajustement du risque alpha, a été réalisée à la demande de l’EMA

après un suivi minimum de 13 mois et l’observation de 320 événements (78 % du nombre prévus

pour l’analyse finale). En date de cette analyse, la médiane de survie globale était de 21,4 mois

dans le groupe cabozantinib et de 16,5 mois dans le groupe évérolimus). Cette différence

correspond à un gain absolu de 4,9 mois en faveur du cabozantinib : HR=0,67 ; p=0,0003.

Le taux de réponse objective (100% de réponses partielles) a été plus élevé dans le groupe

cabozantinib que dans le groupe évérolimus : 17 % (IC 95% = [13 ; 22]) versus 3 % (IC95% = [2 ;

6]), p<0,001.

Le cabozantinib a été récemment approuvé en tant que traitement de première ligne pour les

patients avec cancer du rein métastatique de mauvais pronostic ou ayant un pronostique

intermédiaire selon les critères IMDC (13). Cela est basé sur les résultats de l’étude de phase 2

CABOSUN, qui a démontré sa supériorité versus sunitinib en première ligne.

Les données présentées dans le cadre de l’ESMO 2017 comprennent l’analyse en aveugle par

un comité d’évaluation radiologique indépendant (IRC), qui a confirmé les résultats du critère

d’évaluation principal de l’étude, à savoir la survie sans progression (PFS) évaluée par les

investigateurs, ainsi qu’une analyse évaluée par les investigateurs actualisée. Selon l’analyse de

l’IRC, le cabozantinib a démontré une réduction cliniquement pertinente et statistiquement

significative de 52 pour cent du taux de progression de la maladie ou de décès [HR 0,48, IC 95 %

(0,31-0,74), P=0,0008 bilatérale]. La médiane de la survie sans progression (PFS) avec le

cabozantinib a été de 8,6 mois versus 5,3mois avec le sunitinib, ce qui correspond à une

amélioration de 3,3 mois (62 pour cent) en faveur du cabozantinib par rapport au sunitinib (14).




LES ANTICORPS MONOCLONAUX HUMANISES : BEVACIZUMAB :

Le Bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui cible le VEGF. Il empêche la

liaison du VEGF sur son récepteur et de ce fait l’activation de la voie du VEGFR.

Il s’administre par voie intraveineuse tous les 15 jours à la dose de 10 mg/kg, en association à

l’IFN alpha en sous-cutanée (9 millions d’unités 3 fois/semaine).

Dans 2 études de phase III, le bevacizumab associé à l’IFN alpha a été comparé à

l’IFN alpha seul chez des patients ayant des cancers du rein à cellules claires métastatiques, qui

n’avaient jamais été traités [51,52]. L’objectif principal dans les 2 essais était la survie globale.

Les taux de réponse objective sont de 31% et de 25,5% dans les bras bevacizumab +IFN alpha

contre 13% et 13,1 % dans les bras IFN alpha seul.

Dans la 1 ère étude, la survie sans progression est de 10,2 mois dans le bras Bevacizumab-IFN

alpha contre 5,4 mois dans le bras IFN alpha seul (p=0,001).

La survie globale médiane est de 23,3 mois dans le bras combinaison contre 21,3 mois dans le bras

IFN alpha seul. (p=0,336).

Dans cette étude, les patients n’ayant pas progressé sous placébo ont pu recevoir le

bevacizumab après l’analyse intermédiaire.

Les résultats de la 2ème étude sont comparables avec une différence significative en

terme de survie sans progression (8,5 contre 5,2 mois, p<0,001) et non en terme de survie globale

(18,3 vs 17,4 mois, p=0,069).




LES INHIBITEURS DE LA VOIE m-TOR :

a. TEMSIROLIMUS:

C’est un inhibiteur de m-TOR (mammalian - Target Of Rapamycin) qui s’administre

par voie intraveineuse à la dose de 25mg toutes les semaines.

La voie de signalisation m-TOR est une voie clé intracellulaire qui régule la prolifération, la

croissance, la survie cellulaire et l’angiogénèse. Elle joue un rôle important dans les cancers du

rein (8).

Dans un essai de phase III, chez des malades atteints d’un cancer du rein métastatique de

mauvais pronostic selon la classification du MSKCC(Motzer), le Temsirolimus a été comparé

à l’IFN alpha seul et à la combinaison Temsirolimus-IFN alpha [53]. L’objectif principal était la

survie globale (8).

Les taux de réponse observées, sont de 4,8% dans le bras IFN alpha versus 8,6% dans le bras

Temsirolimus et 8,1 % dans le bras IFN alpha plus Temsirolimus (p non significatif). La médiane

de survie sans progression est de 1,9 mois dans le bras IFN alpha, 3,8 mois dans le bras

Temsirolimus et 3,7 mois dans le bras IFN alpha plus Temsirolimus.

La survie globale médiane est de 7,3 mois dans le bras IFN alpha, de 10,9 mois dans le bras

Temsirolimus et de 8,1 mois dans le bras IFN alpha plus Temsirolimus (Hazad Ratio 0,73; p

= 0.008) (8).

b. L’Everolimus:

Il inhibe aussi la protéine m-TOR. L’Everolimus est un traitement oral qui se prend une fois

par jour à la dose de 10mg.




Il a été comparé à un placebo dans une étude de phase III internationale, chez les patients

atteints d’un cancer du rein métastatique ayant progressé après Sunitinib et/ou Sorafenib.(10 ; 12)

272 malades ont reçu l’Everolimus contre 138 dans le bras placébo. L’objectif principal de cette

étude était la survie sans progression.

La seconde analyse intermédiaire ayant montré une différence significative en terme de survie

sans progression de 1,8 mois dans le bras placebo versus 4 mois dans le bras Everolimus ( hazard

ratio 0,30 ; p=0.0001) (10).

Les premiers résultats de la survie médiane globale ne montraient pas de différence

significative entre les deux groupes de patients (hazard ratio 0,83, p=0,23) .

Dans notre série, l’Everolimus a été instauré chez un seul patient, avec bon contrôle de sa maladie

pendant 10 mois de traitement.

2.6- Immunothérapie

Avant l’introduction des thérapeutiques ciblées, le traitement du cancer du rein métastatique

reposait sur l’immunothérapie, notamment l’interféron alpha (IFN alpha) et l’interleukine 2 (IL2).

Cependant les taux de réponse avec ces traitements étaient assez faibles, moins de 10% en

monothérapie. L’association IL2 et IFN alpha améliorait le taux de réponse (13,6%) ainsi que la

survie sans évènement. Seulement, la médiane de survie globale était semblable (17 mois pour

la combinaison, 12 mois pour l’IL 2 seule et 13 mois pour l’IFN alpha) et la toxicité plus

importante [58].

En 2015, les inhibiteurs de checkpoint immunitaire sont venus agrandir l’arsenal thérapeutique

du cancer du rein métastatique ou LA. Ces traitements reposent sur l’action d’anticorps qui

reconnaissent les protéines PD-1, PD-L1 ou CTLA-4 et permettent ainsi de bloquer des




mécanismes mis en place par les tumeurs pour réduire l’activité anti-tumorale des cellules

immunitaires activées dites aussi lymphocytes infiltrant la tumeur CD8+ (TIL) (59).

Les études étaient initialement menées pour des patients en deuxième ligne de traitement et au

delà via l’étude de phase 3 CheckMate 025 qui a comparée le nivolumab à l’éverolimus. Cette

étude a pu montrer un bénéficie en matière de SG et RO pour le bras nivolumab. Pas de bénéfice

en SSP n’a été rapporté ( 15).

En première ligne, l’étude CheckMate 214 qui est un essai de phase III, mené auprès de 1 070

patients a comparé l’efficacité du sunitinib, à celle d’une double immunothérapie nivolumab+

Ipilimumab (anti PD-1 + anti CTLA-4 respectivement). Après un suivi médian des patients de

plus de deux ans, on a pu observer une amélioration très nette de la survie globale des patients qui

avaient initialement un pronostic intermédiaire ou mauvais : estimée à 26 mois avec le sunitinib,

elle n’était pas encore atteinte avec la double immunothérapie. On pu constater une réduction du

risque de décès de 37 %. Alors que le taux de réponse au traitement était de 27 % pour les patients

recevant le sunitinib, il parvenait à 42 % avec la double immunothérapie. Cette réponse était aussi

nettement plus durable dans ce dernier cas. En revanche, pour les patients au pronostic plus

favorable le sunitinib semblait toujours être plus intéressant, assurant un meilleur taux de réponse

et une meilleure survie (17, 60).

Les meilleurs résultats de l’essai ont été obtenus auprès des patients chez qui plus de 1 % des

cellules cancéreuses exprimaient la protéine PD-L1.

Toujours en première ligne thérapeutique, plus récemment l’étude IMmotion 151 a comparé une

combinaison atézolizumab (anti PD-L1) plus bévacizumab avec le sunitinib chez 915 sujets naïfs

de traitement stratifiés selon leur statut PD-L1 (40 % des patients) (18), la présence de métastases

hépatiques et leur pronostic (critère MSKCC). L’étude a affichée des résultats positive ; avec un

taux de réponse de 43 % vs 35 %, la combinaison améliore significativement la survie sans

progression dans les tumeurs PD-L1(+) de 3 mois (11,2 mois vs 7,7 mois), et plus généralement




dans tous les sous-groupes et chez l’ensemble des patients (11,2 mois vs 8,4 mois). La survie

globale, non atteinte dans le bras atézolizumab/bévacizumab versus 23 mois dans le bras sunitinib,

pourrait être améliorée, sans effet péjoratif quant à la tolérance, sensiblement meilleure que sous

sunitinib (40 % vs 54 % de grades 3-4), mais bien différente. Néanmoins, plus d’arrêts de

traitement (12 % vs 8 %) et de décès (5 cas vs 1) ont été observés (18).

Dans notre étude, aucun patient n’a été traité par immunothérapie.

2.7- Biphosphonates (46, 64)

Utilisés dans le traitement des métastases osseuses des tumeurs solides et l’hypercalcémie

maligne avec des signes cliniques.

Nécessite un bilan pré-thérapeutique comportant Créatininémie + clairance rénale, calcémie,

dosage de la 25-hydroxy vitamine D3 (25(OH) D3) et des soins dentaires.

En cas de cancer du rein, il est recommandé d’administrer le zoledronate mensuel pendant 2 ans

avec une dose de 4 mg dans 100 ml de NaCL a 0,9% ou de glucose 5% pendant au moins 15

minutes.

Une adaptation posologique est nécessaire en cas d’insuffisance rénale :




Tableau n° 9: dose de l’acide zoledronique en fonction de la clairance de la créatinine

LES INDICATIONS :

Chez les patients de bon pronostic, deux médicaments sont recommandés avec le même niveau

de preuve (fort) :

Le sunitinib et le pazopanib. La seule étude comparative entre ces traitements a montré que le

sunitinib et le pazopanib étaient équivalents en termes d’efficacité [25], mais une majorité de

patients préfère le pazopanib [25].

Chez les patients de pronostic intermédiaire ou de mauvais, l’association nivolumab +

ipilimumab ou cabozantinb ont montré leur supériorité par rapport au sunitinib et constitue le

nouveau standard chez les patients qui n’ont pas de contre-indication [22]. Un TKI (sunitinib ou

pazopanib) peut être prescrit en option.

Le temsirolimus représente une option pour le groupe de mauvais pronostic [7].

En cas d’échec d’un traitement anti-VEGFR, deux molécules sont recommandées : le nivolumab

et le cabozantinib [61]. Les options sont l’axitinib et le sorafenib. Apres échec d’une double

immunothérapie, il n’existe pas de donnée randomisée permettant de définir la meilleure séquence

thérapeutique. Les options reposent sur l’utilisation séquentielle de thérapie ciblée anti-VEGFR

(avis d’expert).

En troisième ligne :




Après une séquence par anti-angiogéniques suivi de nivolumab, le cabozantinib est la

molécule de choix. L’axitinib, le sorafenib et l’everolimus sont des options.

Après une séquence par anti-angiogéniques suivi du cabozantinib, le nivolumab est la

molécule de choix. L’axitinib, le sorafenib et l’éverolimus sont des options (22).

Tableau n°10 : synthèse des recommandations thérapeutiques




Les Complication des Thérapies Ciblées : (57,58)

1. La toxicité cardio-vasculaire et l’HTA :

S’il existe une HTA préexistante et mal contrôlée, le Bévacizumab est contre-indiqué.

Un traitement de l’HTA doit être envisagé en cas d’augmentation de la pression systolique de plus

de 2 points. Si la TA n’est pas contrôlée, il faut envisager un arrêt temporaire du traitement (62).

Sur le plan cardiaque le Sunitinb doit être arrêté si la fraction d’éjection ventriculaire

gauche est inférieure à 40% ou si elle diminue de plus de 20% par rapport à la valeur de base, s’il

existe des signes d’insuffisance cardiaque gauche ou s’il apparait une micro-angiopathie

thrombotique (56).

Dans notre série, HTA a été rapporté chez 10% des patients préalable à l’instauration du

traitement. Se taux est sous estimé vu la non adhérence des patients à une surveillance à domicile

de la TA lors des semaines on.

Aucune cardio-toxicité liée au traitement n’a été rapportée.

2. La toxicité neurologique :

Il existe de rares cas d’encéphalopathie postérieure réversible (céphalées, altération des

fonctions mentales, troubles visuels…), liée à une rupture de la barrière hémato-

encéphalique et à un œdème vasogénique de la substance blanche (61).

La responsabilité de l’HTA est mise en cause. Les symptômes disparaissent à l’arrêt du traitement.




3. La toxicité rénale :

La protéinurie est peu fréquente avec le Sunitinib ou la Sorafenib (plus fréquente avec

le Bévacizumab). Elle est souvent associée à une HTA. Il faut arrêter le Bévacizumab si la

protéinurie est supérieure à 2g/24h et /ou si l’HTA n’est pas contrôlée et/ou en cas de syndrome

néphrotique.

Le Sunitinib peut donner des micro-angiopathies nécessitant l’arrêt du traitement.

L’aggravation de la fonction rénale est probablement d’origine multifactorielle (toxicité liée

aux injections des scanners, rein unique, âge, déshydratation…) ;

Avec le Sorafenib, on a la possibilité de poursuivre le traitement en diminuant la dose, alors qu’il

s’agit de contre-indication formelle pour le Bévacizumab ou les inhibiteurs de mTOR.

Aucune néphrotoxicité liée au TKI n’a été noté (61, 62).

4. Retentissement sur l’état général :

L’asthénie est la principale cause de réduction de la dose par le patient ou son médecin.

L’asthénie (liée à une dysgueusie ou à une mucite) et l’amaigrissement (lié à l’asthénie,

l’anorexie, la dysgueusie, la mucite ou les diarrhées) peuvent justifier un arrêt temporaire ou

une réduction des doses jusqu’à récupération ou stabilisation.

L’asthénie a été notée chez la moitié des patients traités par TKI. On a eu recourt à une réduction

des doses chez 20% des patients traités (61).




5. La toxicité gastro-intestinale :

Les diarrhées (d’une fréquence de l’ordre de 38% avec le Sunitinib et le Sorafenib)

sont invalidantes car répétées et impérieuses (4à8 selles par jour).Il faut se méfier du risque de

déshydratation qui survient surtout après la troisième semaine et à n’importe quel moment du

traitement.

En cas de survenue de diarrhées de grade 3, on peut proposer une interruption du

traitement pendant 7 jours pour permettre la résolution des symptômes, suivie d’une

réintroduction avec réduction de la dose pendant 28jours, puis une reprise à dose pleine par la

suite en l’absence de perte de poids.

Rapporté chez 30% des patients de notre série, elle était de garde 3 dans 3% des cas (63).

6. Le syndrome main-pieds :

Il est extrêmement fréquent, avec 3 grades :

· Grade 1 : engourdissement, dysesthésie, paresthésie, fourmillement et érythème, avec un

inconfort n’empêchant pas les activités normales.la prise en charge repose sur des mesures de

prévention (61, 65).

· Grade 2 : érythème douloureux et œdème, avec inconfort limitant les activités normales.

La prise en charge repose sur des mesures de prévention et de conseils dermatologiques.

· Grade 3 : desquamation humide, ulcération, phlyctène, douleurs importantes, avec un

inconfort sévère qui empêche toutes activités normales.

Les rashs cutanés nécessitent une diminution de dose, plus rarement un arrêt temporaire du

traitement.




Etant ES le plus fréquent, il est rapporté dans 48% des patients de garde 2, et dans 8% des cas il

était de garde 3 nécessitant un arrêt du traitement dans 1 cas et des réduction des dose pour 8%

des patients traité par TKI (66).

7. La toxicité muqueuse :

Il s’agit le plus souvent de mucites, atteignant la muqueuse buccale. La toxicité est

différente de celle liée à la chimiothérapie. On les retrouve avec le Sunitinib et le Sorafenib,

généralement après 3 semaines de traitement.

Cette toxicité est dose dépendante et est responsable d’une anorexie parfois très invalidante.

les autres muqueuses peuvent êtres également atteintes.

Dans cette étude, nous avons pu rapporter 25% de patients avec mucite de garde 2 et 2 % avec

mucite de garde 3 (67).

8. Toxicité hématologique :

Il peut s’agir d’une thrombopénie, d’une neutropénie et/ou d’une lymphopénie. Ces

anomalies hématologiques disparaissent rapidement durant la période de pause du traitement.

Une numération-formule sanguine doit être réalisée avant chaque début de cycle.

Une lymphopénie et une anémie sévère (grade III ou IV) ne requièrent en principe pas

de diminution de dose ou d’arrêt du traitement. Les antiagrégants plaquettaires, les

anticoagulants et les anti-inflammatoires non stéroïdiens majorent le risque hémorragique lorsque

survient une thrombopénie (68, 69).




9. La toxicité endocrinienne :

Des anomalies hormonales sont présentes chez 85 % des patients : augmentation de la

TSH, diminution de la T3 et de la T4.

Ces anomalies biologiques peuvent apparaître très précocement. L’incidence de l’hypothyroïdie

semble augmenter de façon proportionnelle à la durée du traitement par sunitinib .

La thyréostimuline (TSH) doit être dosée avant le début du traitement puis tous les trois mois.

La majorité des patients présentant une anomalie du bilan hormonal présenteront des

symptômes d’hypothyroïdie : asthénie, anorexie, myxoedème, intolérance au froid.

Une hormonothérapie substitutive est parfois nécessaire, elle permet la disparition des

symptômes liés à l’hypothyroïdie dans 50 % des cas (70, 71).




6- La surveillance :

Le suivi du traitement chirurgical du cancer du rein a pour buts principaux de détecter les

événements carcinologiques (récidive locale et à distance) et de suivre l’évolution de la fonction

rénale (69).

6.1- Les moyens :

La surveillance est identique après néphrectomie élargie ou partielle(59).

Le sous-comité du CCAFU propose l'utilisation de protocole UISS.

Ainsi la surveillance est essentiellement basée sur : l’examen clinique, la créatinémie, le scanner

thoraco-abdominal (72).

Figure 11 : Risque de récidive tumorale selon l’algorithme UISS (22)




6.2- Le rythme

Recommandations de l’AFU (22)

Recommandations NCCN (27)

IL consiste en un suivi tous les 6 mois pendant 2 ans puis tous les ans.

Il a été constaté dans notre étude que le suivi des patients opérés suit une codification rigoureuse.

Pour les stades métastatiques, les sociétés savante recommande un suivi par bilan

biologique ( NFS, calcémie corrigée, LDH, PA…) et radiologique un scanner (TAP) ou IRM si

contre indication au scanner ; tous les 2-4 mois pour évaluer les réponses thérapeutiques en

fonction des critères RESIST.




CONCLUSION




Le cancer rénal est un cancer rare, il représente 2à 3% des cancers de l’adulte ,cependant son

incidence absolue est en perpétuelle augmentation du fait de l’amélioration des moyens

diagnostiques ; en effet l’utilisation répandue de l’imagerie notamment de l’échographie et la

tomodensitométrie ,a multiplié la découverte des petites tumeurs permettant ainsi une meilleur

prise en charge

La prise en charge thérapeutique a été révolutionnée grâce à l’avènement des thérapies

ciblées agissant sur les mécanismes de la croissance tumorale de l’angiogénèse et par

l’élaboration de l’immunothérapie par inhibiteur de checkpoint immunitaire. Ces thérapie ont

permis d’améliorer la survie globale et la survie sans progression au stade métastatique.

Cependant ces traitements n’offrent que dans certains rares cas une rémission complète de la

maladie.

La recherche doit encore progresser pour permettre une meilleure compréhension des

mécanismes complexes mis en jeu dans le développement des tumeurs et dans leur survie. La

caractérisation précise de la tumeur et de son environnement devrait permettre une

optimisation de la stratégie thérapeutique dans les années à venir, en améliorant la sélection des

patients pour un traitement.

Le développement de nouvelles thérapies ciblées, l’élaboration de l’immunothérapie par

inhibiteur de checkpoint immunitaire est venue agrandir l’arsenal thérapeutique.




RESUME




Le cancer du rein, représente 2% à 3% des tumeurs malignes de l’adulte, c’est le 3ème

cancer urologique après celui de la prostate et de la vessie. Au moment du diagnostic, jusqu'à 30%

des patients sont atteints d'une maladie métastatique. Les récidives sont développées chez environ

40% des patients traités pour une tumeur localisée. Au Maroc, selon le registre du cancer du grand

Casablanca, l'incidence du cancer du rein de 2008 à 2012 était d'environ 1% et 1,5%

respectivement chez les femmes et les hommes. Le carcinome à cellules claires est le sous-type le

plus courant, il représente 70 à 85% des cas.

Au stade métastatique, Etant radio-chimio résistant, il peut néanmoins induire une réponse

immunitaire. Avant 2007, de nombreuses stratégies d’immunothérapie étaient utilisées, telles que

l'administration à haute dose ou en bolus d'interleukine-2 (IL-2) ou d'interféron alpha. Ils ont

induit des rémissions durables chez environ 10 à 20% des patients, mais leur utilisation est limitée

par une grave incidence de toxicité. Grâce à une meilleure connaissance de la biologie moléculaire

incluant principalement l’angiogénése tumorale ; le cancer du rein métastatique a bénéficié de

progrès thérapeutique par l’introduction des antiangiogéniques, des inhibiteur de mTOR et puis

récemment de l’immunothérapie par les anti PD1/PDL1 et anti CTLA 4.

Nous rapportons une série rétrospective analytique de 86 cas de cancer rénale colligés au

service d’oncologie médicale du CHU Hassan II de Fès durant la période étalée de janvier

2008 à décembre 2018 afin d’illustrer les aspects cliniques, biologiques et radiologiques de

cette entité , de discuter les facteurs pronostiques et de rapporter les résultats thérapeutiques

ainsi que les perspectives d’avenir.




ANNEXES




ANNEXE 1




ANNEXE 2

CLASSIFICATION OMS 2004 DES TUMEURS DES REINS




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prise en charge du cancer du rein localement...

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