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Prise en charge de la Prise en charge de la maladie de Waldenströmmaladie de Waldenström
V.LeblondV.Leblond
Hôpital Pitié-SalpêtrièreHôpital Pitié-Salpêtrière
Maladie de Waldenström
• Rare : 3 à 5 nouveaux cas/an/million d'habitants: 1,7/ femmes, 3,6/ hommes. Cette incidence augmente à 36,4 chez l’homme et à 16,4 chez la femme après 75 ans.
• Age moyen: 63 ans
• Représente 2% des hémopathies malignes
• Aux Etats-Unis: entre 4000 et 8000 patients
• Pas de registre épidémiologique. Formes familiales
CRITERES DIAGNOSTIQUES
Critères diagnostiques 2nd international workshop on WM, Owen 2003
Athens 2002
• IgM monoclonale quelque soit le taux.
• Infiltration médullaire par des lymphocytes, lymphoplasmocytes et plasmocytes
• Infiltration médullaire à la BOM diffuse, interstitielle ou nodulaire
une infiltration paratrabéculaire doit faire éliminer un LNH folliculaire
• Immunophenotype: sIg+ CD19+ CD20+ CD5- CD10- CD23-
• Parfois (15-20% des cas)– CD5+ CD10-CD23-– CD5+ CD10- CD23+– CD5- CD10+ CD23+/-
Manifestations cliniques de la maladie de Waldenström
Adenopathies, SM <18%
HCT, PLT, GB
Syndrome hyperviscositéInteraction proteine-proteineCryoglobuline type I
IgM Neuropathie (20%)Cryoglobuline II (5%) Agglutinines froides(<5%)Amylose (1%)Fatigue
Signes B Cytokines?
Entité BM+ GG /rate
extra-nodal IgM infiltration BM
WM 100% 20% rare 100% Diffuse
MALT 20% variable commun +/- X
LPL 100% variable rare 0%(IgA,IgG)
Diffuse
LZM ganglionnair
e
45% 100% rare 30% X
LZM splénique
80% LN:rare rare 40% X
Comparaison de la MW et des autres hémopathies avec infiltration lymphoplasmocytaire
X: perifolliculaire, interfolliculaire infiltration nodulaire
Critères cliniques et biologiques pour initier le Critères cliniques et biologiques pour initier le traitementtraitement
Critères cliniques et biologiques Critères cliniques et biologiques pour initier le traitementpour initier le traitement
Notion de Waldenström asymptomatique
pas de traitement curatif20% à 25% des cas sont
asymptomatiques au diagnostic et ne nécessitent pas de traitement ( médiane évolution vers un traitement: 8 ans)
Un traitement précoce dans les lymphoproliférations de bas grade ne prolonge pas la survie
Critères cliniques et biologiques Critères cliniques et biologiques pour initier le traitementpour initier le traitement
• IgM monoclonale doit être monitorée sur l’electrophorèse, le dosage pondéral étant peu reproductif
• recherche d ’agglutinines froides et de cryoglobuline à la première consultation
• NFS• Béta-2 microglobuline
Critères cliniques et biologiques Critères cliniques et biologiques pour initier le traitementpour initier le traitement
• Altération de l’état général, fièvre etc..• Masse tumorale• Hb < 10g, plaquettes < 100.000• IgM Symptomatique ( hyperviscosité,
neuropathie sévère, cryoglobulinémie etc…)
ANALYSES MULTIVARIEES: LE MODELE PRONOSTIQUE
Modèle pas à pas des “hazards” proportionnel comportant les 7 variables sélectionnées avec les résultats des rééchantillonnages par bootstrap
Variable avant “Hazard” % analyses Initiation du ratio pas à pas traitement incluant la
variable
Age 2.714 100Hemoglobine 1.594 84Plaquettes 1.714 85B2-microglobuline 1.587 95IgM monoclonale 1.695 72Polynucléaires Neutrophiles 1.533 63Albumine 1.000 43
Modèle de Cox final
Variable avant “Hazard” Initiation du Ratiotraitement
Age2.792
Hemoglobine 1.456Plaquettes 1.970B2-microglobuline 1.639IgM monoclonale 1.702
ISSWM ( Morel P : 600 patients, Blood, 2009 )
L’INDEX PRONOSTIQUE: ISSWM
Risque Score Total Nb évts Mediane 0.95lcl 0.95ucl
Faible 0 ou 1 (sauf âge)
155 (27%) 38 142.5 120.3 195.7
Intermediaire Age>65
ou 2
216 (38%) 87 98.6 81.7 137.2
Elevé >2 203 (35%) 134 43.5 36.6 55.1
ISSWM
Number at riskYears
Survival Time in Years
Pro
po
rtio
n s
urv
ivin
g
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
(p=
0 )
Number of patients at risk:
3692031487395136170203High
1423325079106126143174194216Inte
25334351648796110133152155Low
TRAITEMENT DE LA MALADIE DE WALDENSTRÖM
• Alkylant
• Analogues des purines
• Anticorps monoclonaux
• Agents biologiques
• Intensifications : autogreffe et allogreffe
TRAITEMENT: LES OPTIONS
Réponse globale
CR Mediane survie sans progression
Essais randomisés
CLB(Facon 1993, Kyle 2000
Dimopoulos 1994 Garcia- Sanz 2001)
40-80% <5% 26m/46mClb daily vsintermittent
Analogues Purine
(Foran 1999, Dhodapkar 2001)
38-79% <5% 24- 40 m F vs Clb
WM1
Purine +Cyclophosphamid
e(Tamburini 2006 Weber
2003)
70-90% <5%27-36m
CHOP( Buske 2008, Dimopoulos
2002 40-60% 5-10%22 -24 m R-CHOP/
CHOP
Alkylants combinés
(Case 1991, Annibali 2005)
80% 15 %? 40 -45 m
Première ligne : chimiothérapie
FCG CLL/WM, GELA, GOELAMS in collaboration with Roger Owen and Steve Johnson UK
Centers
414 patients: UK+Australia: 214 / France: 200 Number of patients
Véronique LeblondCoordinator
Groupe Coopératif Français sur la Leucémie Lymphoïde Chronique
Sponsor
Randomized phase III Study
WM and closely related disorders ( LPL, MZL) requiring treatmentPatients
Waldenström’s Macroglobulinemia – 1st line WM1 (UK, Australia, France)
Biological studySecondary end point Chlorambucil 8 mg/m2 D1-D10 /month x 12
max Fludarabine (oral) 40 mg/m2 D1-D5/month x 6 max
Treatment
To compare the efficacy of chlorambucil to that of fludarabine ► response rate
Primary end point
versus
201 patients (179: France / 22: UK): cytogenetic analyses
175 WM (87%), 14 MZL (7%), 12 LPL (6%)Sex ratio M/F: 1.96Median Age: 67 [58-73]% of tumour cells: 53% [8-97] 102 patients: Chlorambucil / 99 patients: Fludarabine
Conventional KaryotypesSuccessful: 161/199 (81%)Clonal Abnormalities: 79/161 (49%)Complexe Karyotypes (> 3 abnormalities): 25/79 (32%)Translocations: 32/79 (40%): balanced: 9 / unbalanced: 23
FISH analyses (8 probes)median: 1 abnormality / patient0-5 abnormalities
Cytogenetics: results in 201 patients (1) F. Nguyen Venise oct 2010
Chromosomal abnormalities in WM
(n=175)
6q deletion: 44/136 (32%)
Trisomy 18: 15/108 (14%)
13q14 deletion: 18/144 (12%)
Trisomy 4: 11/137 (8%)
TP53 deletion: 11/138 (8%)
ATM deletion: 10/135 (7%)
Trisomy 12: 5/139 (4%)
IGH rearrangement: 3/122 (2%)
Results (2)
6q-(n=44)
delATM(n=10)
+4(n=11)
delTP53(n=11)
Age>65* <0.05
Alb<40 0.003
Alb<35 <0.0001
Hb<11.5*
Hb<10 <0.05 <0.04
Plt<100
Gra<1.5*
B2M>3* <0.05 0.009
B2M>4 <0.02 <0.04
CRP>35
IgM>20 0.007IgM>70*
*:IPSS (Morel et al, Blood, 2009)
Biological correlations with chromosal abnormalities
in WM patients
Results (3)
Probe CEP4
CEP6g-6q21r (Q-Biogen)
13q14r,13q34a,CEP12g (Vysis)
Patient DK : 46,XY[20]FISH : +4, del6q21,-13
CEP4 (Vysis)
No delTP53 delTP53 p
Response rate
55/112 (49%)
6/10 (60%) ns
PFS 30 months 19 months 0.04 *0.07 **
TTF 26 months 8 months 0.001 *0.001 **
OS ns
Progression free survival and time to treatment failure in WM patients
according to del TP53
*: univariate / **: multivariate analysis
Results (4)
Cytogénétique et syndromes lymphoprolifératifs
CLL LPL MZL MMWM
Déletion 6q ++++ + ++
Trisomy 4 ++
Délétion 13q14
+/-
++ ++++ +++
IgH - +/- t(9;14) t(11;14)
t(4;14)
t(14;16)
+
t(11;18)
+3q,7q-,+18q,8p
Hyper/Hypo
Trisomie 12 + ++ ++
Anomalies diverses
Progression Free Survival
P=0.01
N Events Median (Months) 95%CI
Fludarabine 207 105 36.4 30.0; 44.8
Chlorambucil 207 124 27.1 21.6; 34.2
Time to treatment failure
P=0.001
N EventsMedian
(Months)95%CI
Fludarabine
97 45 38.3 31.0; 52.0
Chlorambucil
81 46 19.5 15.5; 29.3
Overall survival.
0 20 40 60 80 100
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
OS
FAMPCHB
P=0.1
Réponse globale
RC Mediane de survie sans
progression
Alemtuzumab (Hunter 2006,
Owen 2005)
55-75 % 0 % 6-12 m
Rituximab (Dimopoulos 2002 Gertz 2004,Treon
2005) 30- 75 % 0 % 6-27 m
Immunothérapie
Overall response Overall response raterate CRCR Median PFSMedian PFS
Rituximab + fludarabineRituximab + fludarabineTreon Blood 2009 Treon Blood 2009
43 43 Treated (20pts)Treated (20pts)untreated 23 untreated 23
95%95% 5%5%
Response duration 52 mResponse duration 52 m
Median treated :38mMedian treated :38m
Median untreated: 77 mMedian untreated: 77 m
Rituximab + purine Rituximab + purine analogsanalogs
( Treon 2004)( Treon 2004) 82%82% 7%7% 80% at 17m80% at 17m
Rituxumab + purine Rituxumab + purine analogs+ cycloanalogs+ cyclo
( Thomas 2007, Vargaftig ( Thomas 2007, Vargaftig 2008, Tedeschi 20072008, Tedeschi 2007
Compain 2010)Compain 2010)
80-90%80-90%17% in 17% in
untreated untreated patientspatients
27 -58m27 -58m
R- 2CDAR- 2CDA (Lazlo 2008)(Lazlo 2008)
(29 pts)(29 pts)89.6%89.6% 28%28% NANA
RituximabRituximab+Cyclo+ dexa +Cyclo+ dexa
( Dimopoulos 2007)( Dimopoulos 2007)
83%83% 7%7% 67% PFS at 2years67% PFS at 2years
R-CHOP R-CHOP (Buske 2008) (23pts(Buske 2008) (23pts
Rummel: 19pts)Rummel: 19pts)91%91% 9%9%
response duration 63mresponse duration 63mMedian PFS 52 mMedian PFS 52 m
Rummel median PFS: 40mRummel median PFS: 40m
Immunochemotherapy Immunochemotherapy
Drug mg/m2 D 1 D 2 D 3
Rituximab IVL 375
Fludarabine PO 40
Cyclophosphamide PO 250
Courses repeated every 4 weeks
Infection prophylaxis: - trimethoprim-sulfamethoxazole or pentamidine aerosol - valaciclovirmedian number of courses : 4 (1-6)
Treatment schedule
RFC: Progression-Free Survival (55 patients)
Median PFS not yet reached, 60% at 60 months Median follow-up: 48 months
untreated
treated
CR+ VGPR
MR+PR
P=0.06
P=0.04
Time to treatment failure according to previous treatments and quality of the response
Overall Overall response response
raterateCRCR Median PFSMedian PFS
BortezomibBortezomib
WMCTG 03-248WMCTG 03-248 Treon 2007Treon 2007
85%85% 0%0% 8m8m
BRBR37pts relapse37pts relapse
(Ghobrial2010) (Ghobrial2010) 81%81% 5%5% 15.6 m de PFS15.6 m de PFSPFS à 18 mo 45%PFS à 18 mo 45%
BortezomibBortezomib(Dimopulos 2005)(Dimopulos 2005) 60%60% 0%0% 11m11m
BortezomibBortezomib(Chen 2007 )(Chen 2007 )
44%44% 0%0% 16M16M
R-Bortezomib R-Bortezomib (Rohatiner 2008)(Rohatiner 2008) 71%71% 0%0% NANA
Bortezomib+ R+ Bortezomib+ R+ dexadexa
( Treon 2009( Treon 2009Untreated )Untreated )
96%96% 22 %22 % 80% at 2 years80% at 2 years
BortezomibBortezomib
Traitement première ligne MW
Drogue réponse Vitesse
réponse
Durée
Du
traitement
coÛt Toxicité
Hématologique
IO Toxicité
Cellules
souches
Divers
Chlorambucil 50% > 6 m 12-24 m bas modérée non Oui MDS/ LA
secondaire
Analogues
Purine
40-80% 1.5-5 m 2-6 m moyen moyenne oui oui +++ MDS/ LA
secondaire
Rituximab 40% 3-5 m 1m élévé aucune non non Flare
IGM
Association
R+ chimiothérapie
80% rapide 6m élevé Moyenne/élevée oui oui MDS/ LA
secondaire
Cytopénies durables
Group 1• Completely
independent• No
comorbidity• Normal, age-
matched life expectancy
Group 3• Severely
handicapped• High
comorbidity• Reduced life
expectancy
Group 2 • Somewhat
impaired
Patient classification by comprehensive geriatric assessment
(CGA)
Balducci L & Extermann M, Oncologist 2000; 5:224–237.
Mild therapy:
control of symptoms
duration of the response
Low toxicity
Control of symptoms
Palliative care ?
Intensive therapy:
long lasting remissions!
Cure?
Stage Fitness Therapy
Standard Alternatives ( trials)
Smoldering WM
Irrelevant None ? High risk patients????
Active disease
Fit
• R+ chemo (RDC, R+purine analogs, RFC, R BENDA)
• R+ Bortezomib+Dexa
• F, C , Bortezomib, Mab monotherapy
• Autologous , allogeneic
SCT
unfit
• CLB• F
• Dose-reduced FC, R BENDA, FCR ?
• CLB+R or CLB+O or CLB+GA101
• MAb monotherapy (R, Ofatumumab, GA 101..)
First-line treatments in WM