principes et intérêts de la méta-analyse
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Principes et intérêts de la méta-analyse des essais thérapeutiquesTRANSCRIPT
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Méta-analyses : les lire et les comprendre
Michel Cucherat
Lyon
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Un essai de grande taille (1000 patients) montre bien l’efficacité du traitement
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2 essais– le premier mené en Europe de l’Est est concluant– le second réalisé aux USA est non concluant
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3 essais ont été réalisés pour évaluer le même traitement ils sont tous négatifs conclusion : ce traitement n’a pas d’efficacité
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Définition
Synthèse des résultats d'essais cliniques répondant à une même question thérapeutique
Synthèse quantifiée– quantification de la taille de l'effet du traitement
Synthèse rigoureuse et non arbitraire– sélection des essais sur leur qualité méthodologique et non pas sur
leur résultat
Synthèses exhaustive– essais publiés et non publiés
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Justification des principes fondamentaux de la méta-analyse
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Synthèse quantifiée Synthèse non arbitraire Synthèse rigoureuse Synthèse exhaustive
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Nb depatients
Mortalitégrp trt
Mortalitégrp controle
P
Essai 1 56 6.9% 5.2% NS
Essai 2 100 6.0% 2.0% NS
Essai 3 395 2.5% 6.5% NS
Essai 4 52 4.3% 17.2% NS
Essai 5 103 4.2% 3.5% NS
Essai 6 301 1.9% 7.3% p<0.05
Analyse intuitive d'un tableau de résultats d'essais
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Conclusion en faveur de l'efficacité
S'appuie sur les résultats significatifs– un seul, mais essai parmi les deux plus grands
Les résultats non significatifs– sont expliqués par un manque de puissance
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Conclusion en défaveur de l'efficacité
La majorité des essais sont non significatifs Un seul essai est significatif
– rejeté en argumentant le risque alpha– probabilité de 5% que le résultat soit dû au hasard
Non prise en compte du manque de puissance des essais non significatifs
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T étudié Placebo p RR
Essai A 20%
20/100 30%
30/100 NS 0.67
Essai B 20%
200/1000 30%
300/1000 p<0.01 0.67
Solution ...
La taille de l'effet est plus informatif que la conclusion binaire significatif / non significatif
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Synthèse quantifiée Synthèse non arbitraire Synthèse rigoureuse Synthèse exhaustive
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Fréquence de citation en fonction des résultats
Hypocholestérolémiants, Ravnskov, BMJ 1992 Nombre de citations par an
– résultats favorable (n=14) 40– résultats non favorables (n=10) 7.4– résultats favorable dans une
grande revue (n=8) 61
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Fréquence de citation en fonction des résultats (2)
2 essais publié dans le JAMA Fréquence de citation dans les années suivant la
publication 1er 2ème 3éme 4éme– LRC, favorable 109 121 202 180– Miettinen, non favorable 6 5 3
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Synthèse quantifiée Synthèse non arbitraire Synthèse rigoureuse Synthèse exhaustive
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Qualité des essais
La méta-analyse n'est pas une méthode magique– elle n'améliore pas la qualité des études qu'elle regroupe
Études potentiellement
biaisées
MA potentiellement
biaisée
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Méta-analyse d'études d'observation
Les études d'observation ne contrôlent pas tous les biais Échelle de niveau de preuve
– étude d'observation < essai randomisé
La méta-analyse n'améliore pas la qualité des études Une méta-analyse d'études d'observations n'est pas
comparable à une MA d'essais randomisés
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Exemple : bêta-carotène et mortalité cardiovasculaire
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Synthèse quantifiée Synthèse non arbitraire Synthèse rigoureuse Synthèse exhaustive
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Publication sélective des essais en fonction du résultat
Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs
Différence significative
Différence significative
Différencenon-significative
Différencenon-significative
PublicationPublication
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Biais de publication - 2
Méta-analysenégative
Méta-analysepositive !
Un essai peut être positif à tort (risque alpha) Exemple d'un traitement sans efficacité Risque alpha = 5%
Essais réalisés Essais publiés
E. positifs 5 5
E. négatifs 95 0
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Types de méta-analyse
Analyse conjointe– non exhaustive
Méta-analyse sur données résumées– exhaustive– MA classique
Méta-analyse sur données individuelles Méta-analyse prospective
– projet commun entre plusieurs équipes
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Lecture critiques des méta-analyses
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Question précise
Permet de donner du sens au résultat de la MA Exemple : hypocholestérolémiant dans la prévention
cardiovasculaire– il existe plusieurs moyens hypocholestérolémiants : médicaments,
régime, chirurgie– deux types de question :
• effet de la baisse provoquée de la cholestérolémie
• effet des statines
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Absence d'essais biaisés
Sélection des essais de qualité méthodologique suffisante pour éviter les biais– Essai randomisé, randomisation imprévisible– Essai en double insu– Sans perdu de vue– Score Jadad
Liste des essais exclus et raisons de l'exclusion
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Combinaison des effets traitements correcte
T. étudié T. contrôle Effet du traitement
Essai 1 x1/n1 x0/n0
Essai 2 x1/n1 x0/n0
Essai 3 x1/n1 x0/n0
Essai 4 x1/n1 x0/n0
regroupement regroupementEffet global
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Paradoxe de Simpson
Essai T+ T- RR
1 18/60 36/120 1.00
30% 30%
2 84/120 42/60 1.00
70% 70%
Total 102/180 78/180 0.58
56% 43%
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Regroupement des risques relatifs
Le résultat de la méta-analyse doit être obtenu en combinant:
– les effets traitements (risques relatifs)– et non pas les événements et les effectifs
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Combinaison des effets traitements
T. étudié T. contrôle Effet du traitement
Essai 1 x1 x0 e
Essai 2 x1 x0 e
Essai 3 x1 x0 e
Essai 4 x1 x0 e
Effet global
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Hypothèse
Les résultats des essais varient d'un essai à l'autre du fait du hasard
Ces résultats fluctuent de manière aléatoire autours d'une valeur commune
Valeur commune
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Principe statistique
Le but de MA est de prendre en compte ces fluctuations dues au hasard (suppression du bruit de fond)
et de fournir une estimation moins sujette à ces variations que l'estimation données par un seul essai
![Page 35: Principes et intérêts de la méta-analyse](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062303/5571f39849795947648e4a30/html5/thumbnails/35.jpg)
Hétérogénéité statistique des résultats
Hétérogénéité– les différences entre essais sont trop importantes pour être
expliquées par le hasard– l'efficacité réelle du traitement a été différente d'un essai à l'autre– le regroupement n'a plus de sens
– expliquer l'hétérogénéité• facteurs modifiants l'efficacité
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Présentation des résultats de MA
![Page 37: Principes et intérêts de la méta-analyse](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062303/5571f39849795947648e4a30/html5/thumbnails/37.jpg)
Résultats statistiques
Effet traitement commun– moyenne pondérée par l'inverse de la variance– plus un essai est précis,
plus sa contribution est forte– si un essai est prépondérant il masque complément les autres
essais– intervalle de confiance
Test de l'existence de l'effet traitement– test d’association
Test de l'hypothèse d'homogénéité– test d’hétérogénéité
![Page 38: Principes et intérêts de la méta-analyse](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062303/5571f39849795947648e4a30/html5/thumbnails/38.jpg)
in-hospital mortality Risque relatif, modèle fixe (IC 95%)
Essai T. étudié n/N
T. controle n/N
Graphique RR [IC95%]
Ribichini 0 / 24 0 / 26 1.08 [0.00; 269.25]
Gibbons 2 / 47 2 / 56 1.19 [0.17; 8.14]
PAMI 5 / 195 13 / 200 0.39 [0.14; 1.09]
Grinfeld 5 / 54 6 / 58 0.90 [0.29; 2.76]
Ribeiro 3 / 50 1 / 50 3.00 [0.32; 27.87]
Zwolle 3 / 152 11 / 149 0.27 [0.08; 0.94]
Global p ass=0.07 0.58 [0.32; 1.05]
Het. entre les 6 essais p=0.38 , I2=5% 0.0 5.0 1
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A comparison of the analgesic efficacy and side-effects of paravertebral vs epidural blockade for thoracotomyBritish Journal of Anaesthesia 96 (4): 418–26 (2006)
![Page 40: Principes et intérêts de la méta-analyse](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062303/5571f39849795947648e4a30/html5/thumbnails/40.jpg)
A comparison of the analgesic efficacy and side-effects of paravertebral vs epidural blockade for thoracotomyBritish Journal of Anaesthesia 96 (4): 418–26 (2006)
![Page 41: Principes et intérêts de la méta-analyse](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062303/5571f39849795947648e4a30/html5/thumbnails/41.jpg)
Hétérogénéité - graphique
0 0.5 1 1.5 2
Essai 1Essai 2Essai 3Essai 4Global
![Page 42: Principes et intérêts de la méta-analyse](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062303/5571f39849795947648e4a30/html5/thumbnails/42.jpg)
Absence d'hétérogénéité
OR0 0.5 1 1.5 2
Essai 1
Essai 2
Essai 3
Essai 4
Essai 5
Global
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![Page 44: Principes et intérêts de la méta-analyse](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062303/5571f39849795947648e4a30/html5/thumbnails/44.jpg)
Avantages de l’interprétation globale - 3 exemples
1er exemple
Un essai de grande taille (1000 patients) montre bien l’efficacité du traitement
![Page 45: Principes et intérêts de la méta-analyse](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062303/5571f39849795947648e4a30/html5/thumbnails/45.jpg)
![Page 46: Principes et intérêts de la méta-analyse](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062303/5571f39849795947648e4a30/html5/thumbnails/46.jpg)
2ème exemple
Deux essais– le premier mené en Europe de l’Est est concluant– le second réalisé aux US est non concluant
Conclusion– l’effet du traitement n’est pas le même aux US et en Europe– car les contextes de soins sont différents
![Page 47: Principes et intérêts de la méta-analyse](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062303/5571f39849795947648e4a30/html5/thumbnails/47.jpg)
![Page 48: Principes et intérêts de la méta-analyse](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062303/5571f39849795947648e4a30/html5/thumbnails/48.jpg)
3ème exemple
3 essais ont été réalisés pour évaluer le même traitement ils sont tous négatifs conclusion : ce traitement n’a pas d’efficacité
![Page 49: Principes et intérêts de la méta-analyse](https://reader035.vdocuments.site/reader035/viewer/2022062303/5571f39849795947648e4a30/html5/thumbnails/49.jpg)